Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | |
| Торговля имена | Coumadin, другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682277 |
| Данные лицензии | |
| Беременность. категория |
|
| Способы введения. | Внутрь или внутривенное |
| код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 79–100% (внутрь) |
| Связывание с белками | 99% |
| Метаболизм | Печень : CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 и 3A4 |
| период полувыведения | 1 неделя (активный период полувыведения составляющ их т 20-60 часов) |
| Выведение | Почки (92%) |
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| Панель управления>7C>EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100,001,253  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C19H16O4 |
| Молярная масса | 308,333 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
| (что это?) | |
Варфарин, продается под маркой Кумадин среди п рочих - это лека рст во, которое используется как антикоагулянт (разжижитель крови). Он обычно используется для лечения сгустков крови, таких как тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии, а также для предотвращения инсульта у людей с фибрилляция предсердий, порок клапанов сердца или искусственные клапаны сердца. Реже он используется после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) и ортопедической хирургии. Обычно его принимают внутрь, но также можно использовать инъекцию в вену.
Обычным побочным эффектом является кровотечение. Менее распространенные побочные эффекты в области повреждения тканей и синдром пурпурных пальцев ног. Не рекомендуется использовать во время беременность. Обычно контролирует эффекты варфарина, проверяя протромбиновое время (INR) каждые одну-четыре недели. Многие другие лекарства и факторы питания могут использовать с варфарином, увеличивая или уменьшая его эффективность. Эффекты варфарина можно обратить вспять с помощью фитоменадиона (витамин K 1), свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса.
Варфарин снижает свертывание крови путем блокирования фермента, называемого эпоксидредуктазой витамина K, который реактивирует витамин K 1. Без достаточного количества активного витамина K 1, факторы свертывания II, VII, IX и X пониженную способность к свертыванию. Противосвертывающий протеин C и протеин S также ингибируются, но в меньшей степени. Для достижения полного эффекта требуется несколько дней, и эти эффекты длиться до пяти дней.
Варфарин впервые начал коммерческое использование в 1948 году в крысиного яда. В 1954 году он был одобрен для медицинского применения в США. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Варфарин доступ как непатентованный препарат. В 2017 году это был 51-й по величине препарат в США, выписанных более 15 миллионов рецептов.
Варфарин используется для уменьшения склонности к тромбозу или в качестве вторичной профилактики (пр. Даже при п.... оследующих эпизодах) у тех людей, у которых уже образовался тромб (тромб ). Лечение варфарином может помочь предотвратить образование тромбов в будущем и снизить риск эмболии (миграция тромба в место, где он блокирует кровоснабжение в жизненно важный ).
Варфарин лучше всего подходит для антикоагуляция (ингибирование образования тромбов) в областях с медленным течением крови (например, крови в венах и объединенной за искусственными и естественными клапанами), а также в крови, объединенной в дисфункциональных сердечных предсердия., общими клиническими показаниями к применению варфарина являются фибрилляция предсердий, наличие искусственных клапанов сердца, тромбозих глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии (Варфарин также используется при антифосфолипидном синдроме. Иногда его применяют после сердечных приступов (инфарктов миокарда ), но эффективноен в предотвращении новых тромбозов в коронарных артериях.крови в артериях обычно осуществлен ляется с С помощью муравьев. Iiplate препараты, которые являются по другому механизму, нежели варфарин (который обычно не влияет на функцию тромбоцитов). Его можно использовать для лечения людей, перенесших ишемический инсульт из-за фибрилляции предсердий, хотя прямые пероральные антикоагулянты (DOAC) могут принести большую пользу.
Дозирование варфарина сложно, как известно, поскольку он использует со многими обычно используемыми лекарствами и некоторыми продуктами питания. Эти взаимодействия могут усиливать или уменьшать антикоагулянтный эффект варфарина. Для оптимизации терапевтического эффекта без риска возникновения побочных эффектов, таких как кровотечение, необходимого тщательного мониторинга степени антикоагуляции с помощью анализа крови, измеряющего МНО. На начальном этапе лечения МНО проверяется ежедневно; Интервалы между тестами могут быть увеличены, если удается поддерживать стабильные терапевтические уровни МНО при неизменной дозе варфарина. Доступна более новая версия тестирования в месте оказания медицинской помощи, которая упростила определение МНО в амбулаторных условиях. Вместо забор крови тест на месте оказания медицинской помощи включает простой укол пальца.
При начале терапии варфарином («варфаринизация») врач решает, насколько сильная антикоагулянтная терапия необходима для быть. Целевой уровень МНО отличается от случая к случаю в зависимости от клинических показателей, но в большинстве случаев обычно составляет 2–3. В частности, целевое МНО может составлять 2,5–3,5 (или даже 3,0–4,5) у пациентов с одним или использованием механическими сердечными клапанами.
. Уровни протеин C и протеин S (факторы антикоагуляции) снижаются быстрее, чем протеины прокоагуляции, такие как факторы II, VII, IX и X, в течение трех дней «варфаринизации». Следовательно, промежуточные антикоагулянтные терапии (обычно гепарин ) часто используются для изменений этого временного состояния гиперкоагуляции.
Взаимодействие витамина K1 с варфарином. Когда уровень варфарина высок, у людей повышается риск кровотечения. И наоборот, более низкие уровни варфарина приводят к повышенному риску образования тромбов. Существует узкий диапазон, в котором польза от варфарина выше рисков, его терапевтическое окно. Некоторые лекарственные препараты, лекарственные травы и продукты питания могут взаимодействовать с повышенным или пониженным уровнем ранее стабильного уровня варфарина. Рекомендации национальных многих органов, включая Американские колледж грудных врачей, были переработаны, чтобы помочь регулировать дозу.
поддерживающая доза варфарина может значительно колебаться в зависимости от количества витамина K 1в рационе. Поддержание стабильного уровня потребления витамина K 1 может предотвратить эти колебания. Листовые зеленые овощи, как правило, содержат большее количество витамина K 1. Зеленые части семейства Apiaceae, такие как петрушка, кинза и укроп, являются чрезвычайно богатыми источниками витамина K; овощи семейства крестоцветных, такие как капуста и брокколи, а также более темные сорта салата и прочей листовой зелени, а также относительно богаты витамином K 1. Зеленые овощи, такие как горох и стручковая фасоль, не содержат такого большого количества витамина K 1, как листовая зелень. Некоторые растительные масла содержат большое количество витамина K 1. Продукты с низким содержанием витамина K 1 включают корни, луковицы, клубни, а также основные и фруктовые соков. Зерновые, зерновые и другие продукты измельчения содержат также мало витамина К 1.
Пациенты все чаще используют самотестирование и домашний мониторинг пероральных антикоагулянтов. Международные рекомендации по домашнему тестированию были опубликованы в 2005 году. В рекомендациях говорилось:
«Консенсус согласен с тем, что самотестирование пациентов и самоконтроль являются эффективными методами мониторинга пероральной антикоагулянтной терапии, обеспечивающими результаты, по крайней мере, такие же результаты, как и, возможно, лучше, чем те, которые» достигаются в клинике антикоагуляции. Все пациенты должны быть надлежащим образом отобраны и обучены. Доступные в настоящее время устройство самотестирования / самоконтроля дают результаты МНО, сравнимые с результатами, полученными при лабораторных исследованиях ».
A 2006 систематический обзор и метаанализ 14 рандомизированных исследований показал, что домашнее тестирование привело к снижению частоты осложнений (тромбоз и сильное кровотечение ) и улучшили время в терапевтическом диапазоне.
В некоторых странах кумарины используются вместо варфарина, например аценокумарол и фенпрокумон. У них более короткий (аценокумарол) или более длительный (фенпрокумон) период полувыведения, и они не полностью взаимозаменяемы с варфарином. Несколько типов антикоагулянтных препаратов, демонстрирующих эффективность варфарина без необходимости мониторинга, например дабигатран, апиксабан, эдоксабан и ривароксабан, были одобрены в ряде стран для классического использования варфарина. Эти препараты дополняют агенты, вызывающие обратное действие, доступные для дабигатрана (идаруцизумаб ), апиксабана и ривароксабана (андексанет альфа ). Andexanet alfa ограничивает лечение эдоксабаном, но его использование считается некорректным из-за доказательств. В настоящее время применяются средства, отменяющие действие дабигатрана, апиксабана, эдоксабана и ревароксабана (Цирапарантаг ).
Все антикоагулянты обычно вызывают в организме, когда вызывают опасные Сюда входят люди с активным кровотечением (например, язвы желудочно-кишечного тракта ) или болезненными состояниями с повышенным риском кровотечения (например, низкий уровень тромбоцитов, тяжелое заболевание печени, неконтролируемая гипертензия). Точно так же спинальная или поясничная инъекции (например, спинномозговые инъекции, эпидуральная анестезия и т. д.) несут повышенный риск, поэтому лечение приостанавливает до этого <, операция, лечение антикоагулянтами обычно приостанавливается.278>
Варфарин не следует назначать людям с гепарин- Людям индуцированной тромбоцитопенией до тех пор, пока колич ество тромбоцитов не улучшается или не нормализуется, поскольку эти тромбофильные состояния увлекаются еличинами риск кожного некроза, который является редким, но серьезным побочным эффектом, большим с варфарином.
Варфарин противопоказан при беременности, так как он проходит плацентарный барьер и может вызвать кровотечение у плода; Использование варфарина во время беременности обычно ассоциируется с самопроизвольным абортом, мертворождением, неонатальной смертью и преждевременными родами. Кумарины (такие как варфарин) также являются тератогенами, они вызывают врожденные дефекты ; Частота врожденных дефектов у младенцев, подвергшихся воздействию варфарина в утробе матери, составляет около 5%, хотя в некоторых исследованиях сообщалось о более высоких цифрах (до 30%). В зависимости от того, когда происходит воздействие во время беременности, возникают две комбинации комбинации врожденных аномалий.
Обычно в первую очередь избегают варфарина. триместр, и низкомолекулярный гепарин, такой как эноксапарин. При лечении гепарина риск материнского кровотока и других осложнений все еще увеличивается, но гепарины не проникают через плацентарный барьер, поэтому не вызывают врожденных дефектов. На время доставки существуют различные решения.
Когда варфарин (или другое производное 4-гидроксикумарина) назначается в течение первого триместра, особенно между шестой и девятой неделями, возникает совокупность врожденных дефектов, как известные синдром варфарина плода (FWS), варфариновая эмбриопатия или кумариновая эмбриопатия. FWS в основном состоит из аномалиями скелета, которые включают носовую гипоплазию, вдавленный или суженный носовой мост, сколиоз и кальцификаты в позвоночнике, бедренной кости и пяточной кости, которые имеют своеобразный вид пунктирной на X -лучей. аномалии конечностей, такие как брахидактилия (необычно короткие пальцы рук и ног) или недоразвитые конечности. Общие нескелетные признаки FWS включают низкий вес при рождении и нарушение развития.
Введение варфарина во втором и третьем триместрах гораздо реже связаны с врожденными дефектами, и когда они действительно имеют, отличаются от синдрома варфарина плода. Наиболее частыми врожденными аномалиями, связанными с применением варфарина на поздних сроках беременности, являются расстройства центральной нервной системы, включая спастичность и судороги, а также дефекты глаз. Из-за таких поздних врожденных дефектов беременности антикоагулянтная терапия варфарином представляет проблему у беременных женщин, которым варфарин необходим по жизненно важным показаниям, например, для профилактики инсульта у женщин с искусственными сердечными клапанами.
Согласно Американскому колледжу грудных врачей (ACCP), варфарин может сообщить кормящим женщинами, которые кормят грудью своих младенцев. Имеются данные не предположить, что варфарин проникает в грудное молоко. Точно так же следует проверять уровни INR, чтобы избежать побочных эффектов.
Единственным распространенным побочным эффектом варфарина является кровотечение. Риск сильного кровотечения невелик, но определен (сообщается о типичном годовом уровне 1-3%), и любые преимущества должны перевешивать этот риск при рассмотрении варфарина. Чаще встречаются все типы кровотечений, но наиболее частыми из них являются потоки, контролирующие головной мозг (внутримозговое кровоизлияние / геморрагический инсульт ) и спинной мозг. Риск кровотечения увеличивается, если МНО выходит за пределы допустимого диапазона (из-за случайной или преднамеренной передозировки или из-за взаимодействий). Этот риск увеличивается, когда МНО больше 4,5.
Существует ряд оценок для прогнозирования кровотечения риска у людей, принимающих варфарин и аналогичные антикоагулянты. Обычно используется показатель (HAS-HAS- ), включающие известные предикторы кровотечений связанных с варфарином: неконтролируемое аральное давление (H), аномальная функция почек (A), предыдущий инсульт (S), предварительное предварительное кровотечение (B), предыдущее лабильное INR приеме антикоагулянтов (L), пожилые люди, определяемые возрастом старше 65 лет (E), и препараты, связанные с кровотечением (например, аспирин))) или использование алкоголем (D). Хотя использование их рекомендовано в руководствех умеренно эффективны при прогнозировании кровотечения из кровотока и не очень эффективны при прогнозировании геморрагического инсульта. У людей, находящихся на гемодиализе, может быть повышен риск кровотечения. Другой показатель использования для оценки риска кровотечений при антикоагулянтной терапии, в частности, фарином или кумадином, - это показатель ATRIA, который использует взвешенную аддитивную шкалу клинических данных для стратификации риска кровотечений. Риск кровотечения возрастает еще больше, когда варфарин сочетается с антитромбоцитарными препаратами, такими как клопидогрель, аспирин или нестероидными противовоспалительными препаратами.
Редким, но серьезным осложнением, возникающим в результате лечения варфарином, является некроз варфарина, который чаще всего возникает после начала лечения у пациентов с дефицитом протеина C. Белок C - это врожденный антикоагулянт, который, как и прокоагулянтные факторы, ингибирует варфарин, требует витамин K-зависимого карбоксилирования для своей активности. Когда пациенты, начинающие лечение варфарином, получают гепарин параллель для борьбы с этим, получают гепарин, приводящие к массивному тромбозу с кожным некрозом и гангреной конечностей. Его естественный аналог, молниеносная пурпура, встречается у детей, которые гомозиготны по определенным мутациям протеина C.
После первоначальных сообщений о том, что варфарин может снизить минеральная плотность кости, несколько исследований связь между употреблением варфарина и остеопорозом, с переломом. В исследовании 1999 г. с участием 572 женщин, принимавших варфарин по поводу тромбоза глубоких вен, был повышен риск перелома позвонка и перелома ребра ; другие типы переломов встречались нечасто. Исследование 2002 года, в котором изучалась случайная выборка из 1523 пациентов с остеопоротическим переломом, не обнаружило повышенного воздействия антикоагулянтов по сравнению с контрольной группой, и стратификация продолжительности антикоагулянтной терапии не выявила тенденции к переломам.
Ретроспективное исследование, проведенное в 2006 г. с участием 14 564 реципиентов Medicare, показало, что использование варфарина в течение более одного года было связано с 60% повышением риска остеопороза переломов у мужчин; у женщин не было ассоциации. Считается, что этот механизм представляет собой комбинацию пониженного потребления витамина К (витамина, необходимого для здоровья костей) и подавления варфарином опосредованного витамина К карбоксилирования определенных костных белков, что делает нефункциональные.
Еще одно редкое осложнение, которое может наступить на ранней стадии лечения варфарином (обычно в течение 3-8 недель после начала), - это синдром пурпурного пальца стопы. Считается, что это состояние возникает в результате того, что небольшие отложения холестерина высвобождаются и вызывают эмболию кровеносных сосудов на коже стоп, что вызывает сине-пурпурный цвет и может быть болезненным.
Обычно считается, что он влияет на большой палец, но он также влияет на другие части стопы, включая нижнюю часть стопы (подошвенная поверхность). Возникновение синдрома пурпурного пальца стопы может потребовать отмены варфарина.
Несколько исследований также указали на использование варфарина при клапанной и сосудистой кальцификации. Специфического лечения не существует, но некоторые методы изучаются.
Основным побочным эффектом применения варфарина является кровотечение. Риск кровотока увеличивается, если INR выходит за допустимые пределы (из-за случайной или преднамеренной передозировки или из-за взаимодействий). Многие лекарственные взаимодействия могут усилить действие варфарина, что также может вызвать передозировку.
Для людей, которым требуется быстрое отмена варфарина - например, из-за серьезного кровотечения - или которому требуется экстренная операция, эффекты варфарина могут быть обращены обращять. с витамином К, концентратом протромбинового комплекса (PCC) или свежезамороженной плазмой (FFP). Как правило, 4-факторный ОКК может вводить быстрее, чем СЗП, необходимое количество представляет собой меньший объем жидкости, чем СЗП, и не требует определения группы крови по шкале АВО . Введение PCC приводит к быстрому гемостазу, аналогичному таковому у FFP; именно, с сопоставимой величиной тромбоэмболических событий, но со сниженной величиной перегрузки. Продукты крови не следует регулярно использовать для предотвращения передозировки варфарина, когда витамин К может действовать самостоятельно. Хотя лабораторные тесты показывают, что PCC лучше, чем FFP, когда требуется быстрое восстановление, по состоянию на 2018 г. было неясно, есть ли разница в таких исходах, как смерть или инвалидность.
Подробная информация об отмене варфарина. приведены в правилах по клинической практике от Американского колледжа грудных врачей. Для людей с международным нормальным отношением (INR) от 4,5 до 10,0 достаточно небольшие дозы (около 1000 мкг = один миллиграмм ) перорального витамина К. Когда назначается режим приема лекарства обычно достаточно, чтобы вызвать эффект и вызвать эффект МНО 1,5.
Варфарин взаимодействует часто используемыми лекарствами, и метаболизм варфарина сильно различается между пациентом. Сообщается также, что некоторые продукты взаимодействуют с варфарином. Помимо метаболических взаимодействий, препараты с высокой степенью связывания белков могут вытеснять варфарин из сывороточного альбумина и вызывать увеличение INR. Это подчеркивает поиск правильной дозировки и подчеркивает необходимость контроля; при назначении лекарства, которое, как известно, взаимодействует с варфарином (например, симвастатин ), проверяются МНО или корректируются дозы до тех пор, пока не будет найдена новая идеальная дозировка.
При одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) увеличивает риск варфарина желудочно-кишечного кровотока. Этот повышенный риск связан с антитромбоцитарным эффектом НПВП, а также с повреждением желудочно-кишечного тракта слизистой оболочки.
часто используется антибиотиков, таких как метронидазол или макролиды значительно усиливают действие варфарина за счет снижения метаболизма варфарина в организме. Другие антибиотики широкого действия могут снижать нормальную бактериальную флоры в кишечнике, которые содержат количество витамина K 1, тем самым усиливая действие варфарин. Кроме того, пища, содержащая большое количество витамина K 1, снизит эффект варфарина. Активность щитовидной железы, по-видимому, также влияет на требования к дозировке варфарина; гипотиреоз (снижение активности щитовидной железы) делает людей менее восприимчивыми к лечению варфарином, как гипертиреоз (сверхактивная щитовидная железа) усиливает антикоагулянтный эффект. Было предложено несколько механизмов для этого эффекта, включая изменения скорости распада факторов свертывания и метаболизма варфарина.
Известно также, что чрезмерное употребление алкоголя влияет на метаболизм варфарина и может повысить МНО и, таким образом, увеличивают риск кровотечения. Рекомендации по применению варфарина Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) заявило, что избегать употребления алкоголя. Клиника Кливленда рекомендует, чтобы при приеме варфарина нельзя было выпивать более «одного пива, 6 унций вина или одной порции алкоголя в день».
Варфарин также взаимодействует с травми. и специи, некоторые из которых используются в пище (например, имбирь и чеснок ), а другие используются исключительно в лечебных целях (например, женьшень и Гинкго билоба ). Все они могут усилить кровотечение и синяки у людей, принимающих варфарин; аналогичные эффекты были зарегистрированы с маслом бурачника (звездоцвета ). Св. Зверобой, который иногда рекомендуется при депрессии легкой и средней степени тяжести, снижают давление варфарина; он индуцирует ферменты, расщепляющие варфарин в организме, вызывая снижение антикоагулянтного эффекта.
В период с 2003 по 2004 гг. Комитет по безопасности лекарственных средств Великобритания получил несколько сообщений об увеличении МНО и риск кровотока у людей, принимающих варфарин и клюквенный сок. Данные, устанавливающие причинно-следственную связь, обнаружены случаи этого сообщения, которое сообщалось в FDA ; тем не менее, некоторые авторы рекомендовали, чтобы и врачи, и пациенты знали о его возможности. Механизм взаимодействия до сих пор неясен.
Ациклический таутомер (слева) и циклический гемикетальный таутомер (справа) Рентгеновские кристаллографические исследования варфарина показывают, что он существует в таутомерной форме, как циклический гемикеталь, который образован из 4-гидроксикумарина и кетона в заместителе в 3-положении. Однако наличие многих 4-гидроксикумадиновых антикоагулянтов (например, фенпрокумон ), которые не имеют кетоновой группы в 3-заместителе для образования такой структуры, предполагает, что гемикеталь должен таутомеризоваться до 4-гидрокси формы для активации варфарина.
Варфарин содержит стереоцентр и из двух энантиомеров. Это рацемат, т.е. смесь 1: 1 (R) - и (S) - формы:
| Энантиомеры варфарина | |
|---|---|
 . Номер CAS: 5543-58-8 |  . Номер CAS: 5543-57-7 |
3 мг (синий), 5 мг (розовый) и 1 мг (коричневый) таблетки варфарина (цвета Великобритании) Варфарин состоит из рацемической смеси двух активных энантиомеров - R- и S-форм, каждый из которых выводится разными путями. S-варфарин в 2–5 более эффективен, чем R-изомер в отношении выработки антикоагулянтного ответа. Оба энантиомера варфарина подвергаются CYP-опосредованному метаболизму множеству различных метаболитов CYP 3 ', 4', 6,7,8 и 10-гидроксиварфарина, главным из которых является 7-OH варфарин, образованный из S-варфаринов CYP2C9 и 10- ОН варфарин из Р-варфарина с помощью CYP3A4.
Варфарин действует медленнее, чем обычный антикоагулянт гепарин, хотя он имеет ряд преимуществ. Гепарин применять в виде инъекций, тогда как варфарин доступ перорально. Варфарин имеет длительный период полувыведения, и его нужно вводить только один раз в день. Гепарин также может вызывать протромботическое состояние, гепарин-индуцированную тромбоцитопению (опосредованное антитело снижение уровней тромбоцитов ), что увеличивает риск тромбоза.. Для достижения терапевтического эффекта варфарину требуется несколько дней, так как препарат не влияет на циркулирующие факторы свертывания крови (время полужизни тромбина составляет несколько дней). Длительный период полувыведения варфарина означает, что он остается в течение нескольких дней после приема приема. Кроме того, при первоначальном назначении без дополнительного покрытия антикоагулянтами он может повысить риск тромбоза (см. Ниже). По этим основным причинам госпитализированного пациента обычно сначала назначают гепарин с варфарином, причем гепарин покрывает 3–5-дневный лаг-период и отменяется через несколько дней.
Хотя варфарин является одним из нескольких препаратов, обычно называемых «разжижителями крови», это неправильное название, поскольку он не влияет на вязкость
Варфарин ингибирует витамин K -зависимый синтез биологически активных форм факторов свертывания факторов II, VII, IX и X, а также регуляторные факторы протеин C, протеин S и протеин Z. Другие белки, не участвующие в свертывании крови, такие как остеокальцин или матричный белок Gla, также могут быть затронуты. Предшественникам этих факторов требуется гамма карбоксилирование их остатков глутаминовой кислоты, чтобы вызвать факторы свертывания крови связываться с поверхностями фосфолипидов внутри кровеносных сосудов, на сосудистом эндотелии. Фермент , который осуществляет карбоксилирование глутаминовой кислоты, представляет собой гамма-глутамилкарбоксилазу. Реакция карбоксилирования будет протекать только в том случае, если фермент карбоксилаза способен одновременно преобразовывать восстановленную форму витамина К (витамин К гидрохинон) в витамин К эпоксид. Эпоксид витамина K, в свою очередь, возвращается обратно в витамин K и витамин K гидрохинон другим ферментом, эпоксидредуктазой витамина K (ВКОР). Варфарин ингибирует эпоксидредуктазу (в частности, субъединицу VKORC1), тем самым уменьшая доступный витамин К и витамин К гидрохинон в тканях, что ингибирует активность карбоксилирования глутамилкарбоксилазы. Когда это происходит, факторы свертывания крови больше не карбоксилируются по определенным остаткам глутаминовой кислоты и неспособны связываться с эндотелиальной поверхностью кровеносных сосудов и, таким образом, становятся биологически неактивными. Когда запасы продуцированных факторов в том числе проявляются (в течение нескольких дней), и заменяются неактивными факторами, становится очевидным антикоагулянтный эффект. Факторы свертывания образуются, но их функциональность снижена из-за недостаточного карбоксилирования; все вместе они называются PIVKA (белки, индуцированные [] отсутствием / антагонизмом витамина K), а индивидуальные факторы свертывания - число PIVKA (например, PIVKA-II ). Таким образом, конечным результатом использования варфарина снижение свертываемости крови у пациента.
Когда варфарин назначается заново, он может временное образование сгустка. Это связано с тем, что уровень протеина C и протеина S также зависит от активности витамина K. Варфарин вызывает снижение уровня протеина C в первые 36 часов. Кроме того, пониженные уровни протеина S вызывают снижение активности протеина C (для которого он является кофактором) и, следовательно, снижение деградации фактора Va и фактора VIIIa. Хотя ударные дозы варфарина более 5 мг также вызывают резкое снижение фактора VII, что приводит к начальному удлинению МНО, полный антитромботический эффект не наступает до тех пор, пока через несколько дней не происходит значительное снижение фактора II. Система гемостаза временно смещается в сторону образования тромба, что приводит к протромботическому состоянию. Таким образом, когда варфарин загружается быстро в дозе более 5 мг в день, полезно совместно вводить гепарин, антикоагулянт, который действует на антитромбин и помогает снизить риск тромбоза, с терапией варфарином в течение четырех-пяти дней, чтобы получить антикоагулянтную терапию гепарином до тех пор, пока не будет достигнут полный эффект варфарина.
Активность варфарина частично определяется генетическими факторами. Полиморфизмы двух генов (VKORC1 и CYP2C9) играют особенно большую роль в ответ на варфарин.
Полиморфизмы VKORC1 объясняют 30% различий в дозах между пациентами: определенные мутации делают VKORC1 менее восприимчивым к подавлению варфарином. Есть два основных гаплотипа, которые объясняют 25% вариации: группа гаплотипов с низкой дозой (A) и группа гаплотипов с высокой дозой (B). Полиморфизм VKORC1 объясняет, почему афроамериканцы в среднем относительно устойчивы к варфарину (более высокая доля группы B гаплотипы ), тогда как американцы азиатского происхождения, как правило, более чувствительны (более высокая доля гаплотипов группы А). Полиморфизмы VKORC1 группы A приводят к более быстрому достижению терапевтического МНО, но также к более короткому времени для достижения МНО более 4, что связано с кровотечением.
Полиморфизмы CYP2C9 дозируют 10% вариаций между пациентами, в основном среди пациентов европеоидной расы, поскольку эти варианты редки в афроамериканском и большинстве азиатском населении. Эти полиморфизмы CYP2C9 не влияют на время достижения эффективного INR, в отличие от VKORC1, но сокращают до INR >4.
Несмотря на обещание фармакогеномного тестирования варфарина дозирования, его использование в клинической практике споры. В августе 2009 г. Центры услуг Medicare и Medicaid пришли к выводу, что демонстрируют данные не демонстрируют, что фармакогеномное тестирование аллелей CYP2C9 или VKORC1 для прогнозирования результатов улучшения здоровья в Бенеары Medicare ". Метаанализ 2014 показал, что использование дозирования на основе генотипа не принесло пользы с точки зрения времени в терапевтическом диапазоне, чрезмерной антикоагуляции (по определению INR более 4) или снижения сильное кровотечение или тромбоэмболические события.
В начале 1920-х годов в северных штатах США произошла вспышка ранее нераспознанного заболевания крупного рогатого скота. Штаты и Канада. У крупного рогатого скота кровоизлияние после незначительных процедур, а в некоторых случаях и спонтанно. Например, 21 корова из 22 погибли после удаления рогов, а 12 из 25 быков погибли после кастрации. Все эти животные истекли кровью.
В 1921 году Франк Шофилд, канадский ветеринар патолог, определил, что скот глотает заплесневелый силос, сделанный из донника, и что он действует как мощный антикоагулянт. Только испорченное сено из донника (выращенного в северных штатах США и Канаде с начала века) вызывало болезнь. Шофилд отделил хорошие стебли клевера и поврежденные стебли клевера от одной и той же сенокосилки и скармливал их разным кроликам. Кролик, проглотивший здоровые стебли, остался здоровым, но кролик, проглотивший поврежденные стебли, умер от геморрагической болезни. Повторный эксперимент с другим образцом клеверного сена дал тот же результат. В 1929 году ветеринар из Северной Дакоты Ли М. Родерик продемонстрировал, что это заболевание было вызвано отсутствием функционирования протромбина.
. Идентификация антикоагулянта в испорченном доннике донника оставалась загадкой до 1940 года. В 1933 г. Карл Пол Линк и его лаборатория химиков, работавших в Университете Висконсина, решили выделить и охарактеризовать геморрагический агент из испорченного сена. Прошло пять лет, прежде чем ученик Линка Гарольд А. Кэмпбелл извлек 6 мг кристаллического антикоагулянта. Затем ученик Линка Марк А. Штаманн взял на себя этот проект и начал крупномасштабную экстракцию, выделив 1,8 г перекристаллизованного антикоагулянта примерно за 4 месяца. Этого материала было достаточно для Стахмана и Чарльза Ф. Хюбнера, чтобы сверить свои результаты с результатами Кэмпбелла и тщательно охарактеризовать соединение. Через эксперименты по деградации Они установили, что антикоагулянтом был 3,3'-метиленбис- (4-гидроксикумарин), который они позже назвали дикумаролом. Они подтвердили свои результаты, синтезировав дикумарол и доказав в 1940 году, что он идентичен природному агенту.
Дикумарол был продуктом растительной молекулы кумарина (не путать с Couma d in, позднее торговое название варфарина). Теперь известно, что кумарин присутствует во многих растениях и производит особенно сладкий запах свежескошенной травы или сена и таких растений, как сладкая трава ; Фактически, высокое содержание кумарина в растении является причиной причинального названия общего «донника», названо из-за его сладкого запаха, а не горького вкуса. В частности, они присутствуют в деревянистом (Galium odoratum, Rubiaceae ) и в более низких количествах у солодки, лаванды и других различных видов.. Однако кумарины не влияют на свертывание крови или действие сами по себе, и сначала метаболизируются грибами в таких соединениях, как 4-гидроксикумарин, а еще дальше (в условиях встречающихся в природе формальдегида ) в дикумарол, чтобы иметь какие-либо антикоагулянтные свойства.
В течение следующих нескольких лет было обнаружено многие аналогичные химические вещества (в частности, 4-гидроксикумарины с ароматическим заместителем в положении 3 ) обладают одинаковыми антикоагулянтными свойствами.. Первым препаратом этого класса, получившим широкое коммерческое распространение, был сам дикумарол, запатентованный в 1941 году и позже использованный в качестве фармацевтического препарата. Карл Линк продолжал работать над разработкой более сильнодействующих антикоагулянтов на основе кумарина для использования в качестве ядов для грызунов, в результате чего в 1948 году появился варфарин. Название «варфарин» происходит от аббревиатуры WARF для Wisconsin Alumni Research Foundation 7>+ окончание -arin, указывающее на его связь с кумарином. Варфарин был впервые зарегистрирован для использования в качестве родентицида в США в 1948 году и сразу же стал популярным. Хотя варфарин был разработан Link, Исследовательский фонд выпускников Висконсина оказал финансовую поддержку исследований и получил патент.
После инцидента в 1951 году, когда призывник в армии попытался покончить жизнь самоубийством с помощью нескольких доз варфарина для лечения родентицида, но выздоровел. полностью после поступления в военно-морской госпиталь и лечение витамином К (к тому времени известный как специфический антидот ), начались исследования по использованию варфарина в качестве терапевтического антикоагулянта. Было обнаружено, что в целом он превосходит дикумарол, и в 1954 году он был одобрен для медицинского применения у людей. Первым получателем варфарина был президент США Дуайт Эйзенхауэр, которому прописали препарат после сердечного приступа в 1955 году.
Точный механизм действия оставался неизвестным до тех пор, пока в 1978 г. было опасно, что варфарин ингибирует фермент эпоксидредуктазу и, следовательно, препятствует метаболизму витамина К.
Было установлено, что Лавренти Берия, Никита Хрущев и другие сговорились использовать варфарин, чтобы отравить советского лидера Иосифа Сталина. Варфарин безвкусен и бесцветный вызывает симптомы, аналогичные симптомы, которые вызывают Сталин.
Предупреждаетреждающая этикетка на тюбике с крысиным ядом, установленном на дамбе Шельда река в. Пробирка содержит бромадиолон, антикоагулянт второго поколения («суперварфарин»). Кумарины (производные 4-гидроксикумарина) используются в качестве родентицидов для борьбы с крысами и мыши в жилых, промышленных и сельскохозяйственных районах. Варфарин не имеет ни запаха, ни вкуса и эффективен при смешивании с пищей приманкой, потому что грызуны вернутся к приманке и будут продолжать кормиться в течение нескольких дней, пока не будет достигнута смертельная доза. накапливается (считается, что составляет 1 мг / кг / день в течение примерно шести дней). Его также можно смешивать с тальком и использовать в качестве отслеживающего порошка, который накапливается на коже и шерсти вызывает и расходуется во время ухода. LD50 составляет 50–500 мг / кг. Значение IDLH составляет 100 мг / м3 (варфарин; различные виды).
Использование варфарина в качестве яда для крыс в настоящее время сокращается, как многие из используемых крыс для его устойчивости, и теперь доступны яды значительно большей силы. Другие 4-гидроксикумарины, используемые в качестве родентицидов, включают куматетралил и бродифакум, который иногда называют «суперварфарином», поскольку он более мощный, более продолжительный и эффективный даже при популяции крыс и мышей, устойчивые к варфарину. В отличие от варфарина, который легко выводится из организма, новые яды-антикоагулянты также накапливаются в печени и почках после приема внутрь. Однако такие родентициды могут также накапливаться в хищных птицах и других животных, которые поедают отравленных грызунов или наживки.
Варфарин используется для выбраковки популяции летучих мышей-вампиров в районах, где конфликт человека и дикой природы вызывает озабоченность. Летучих мышей-вампиров ловят сетками для тумана и покрывают смесью вазелина и варфарина. Летучая мышь возвращается на свой насест, и другие члены насеста становятся отравленными, проглатывая варфарин после взаимного ухода. Предполагаемые места обитания летучих мышей-вампиров также могут быть покрыты растворами варфарина, хотя это убивает другие виды летучих мышей и остается в окружающей среде в течение многих лет. Однако эффективность убийства летучих мышей-вампиров для снижения передачи бешенства сомнительна; исследование, проведенное в Перу, показало, что программы выбраковки не привели к снижению показателей передачи бешенства домашнего скоту и людям.
Люди могут подвергаться воздействию варфарина на рабочем месте при вдыхании, проглатывании, попадании на кожу и попад в глаза. Управление по охране труда (OSHA) установило юридический предел (допустимый предел воздействия ) для варфарина на рабочем месте в размере 0,1 мг / м3 в течение 8-часового рабочего дня. Национальный институт охраны труда (NIOSH) установил рекомендуемый предел воздействия (REL) 0,1 мг / м3 за 8-часовой рабочий день. При уровнях 100 мг / м3 варфарин опасен для жизни и здоровья.
Он классифицируется как опасное вещество в США, как определено в разделе 302 США <533.>Закон о чрезвычайном планировании и праве на информацию сообщества (42 USC 11002), и в отношении предприятий, которые производят, хранятся или используют его в значительных количествах, строгие требования к отчетности.
Варфарин является производным дикумарола, антикоагулянта, использованного в испорченном доннике. Дикумарол, в свою очередь, происходит от кумарина, сладко пахнущего, но неактивного в отношении коагуляции химического вещества, обнаруженного в «сладком» клевере и бобах тонка (также как известного кумару, от которого и произошло название кумарина). Название варфарин происходит от его открытия в Универсальный Висконсина, включая аббревиатуру организации, которая занимается ключевыми исследованиями, WARF для Исследовательский фонд выпускников Висконсина и окончание -arin, на его связь с кумарином.
Препарат продается под множеством торговых марок и генерических наименований, включая Альдокумар, Анасмол, Антикоаг, Бефарин, Кавамед, Цикоксил, Циркувит, Кофарин, Кумадин, Кумадин, Кумар, Фарин, Фоли, Гемофарин, Лянтоваварин, Ковар,., Мафоран, Мареван, Марфарин, Мариванил, Мартефарин, Морфарин, Орфарин, Панварфин, Схема, Симарк, Варфарин, Варфарин, Варфин, Варан, Варкок, Варф, Варфарин, Варфарин, Варфарина, Варфарин, Варфарин, Варфарин, Варфарин, Варфарин, Варфарин, Варфарин, Варфарин и Зифарин.
.
Долгосрочное использование антагонистов витамина в качестве антикоагулянтной терапии было связано с более низкой заболеваемостью раком.
Калькуляторы риска кровотечения
