Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Нолвадекс, Генокс, Тамифен и другие |
| Другие названия | TMX; ICI-46474 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682414 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Пути. введения | перорально |
| Класс препарата | Селективный модулятор рецепторов эстрогена |
| код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетика данные | |
| Биодоступность | ~ 100% |
| Связывание с белками | >99% (альбумин ) |
| Метаболизм | Печень (CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 ) |
| Метаболиты | • Афимоксифен. • Эндоксифен. • Норендоксифен |
| Период полувыведения | 5–7 дней |
| Выведение | Кал : 65%. Моча : 9% |
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| CompTox Dashboard >EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.031.004  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C26H29NO |
| Молярная масса | 371,515 г / моль. 563,638 г / моль (цитрат соль) г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
SMILES
| |
InChI
| |
Тамоксифен, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Nolvadex, является селективным модулятором рецепторов эстрогена, используемым для предотвращения рака груди у женщин и лечения груди рак у женщин и мужчин. Он также изучается для других типов рака. Он использовался для синдрома Олбрайта. Тамоксифен обычно принимают ежедневно внутрь в течение пяти лет при раке груди.
Серьезные побочные эффекты включают небольшое повышение риска рака матки, инсульта, проблемы со зрением и тромбоэмболия легочной артерии. Общие побочные эффекты включают нерегулярные менструации, потерю веса и приливы. Он может нанести вред ребенку, если принять его во время беременности или грудного вскармливания. Это селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM), который снижает рост клеток рака груди. Он входит в группу трифенилэтилена из соединений..
Тамоксифен был первоначально получен в 1962 году химиком Дорой Ричардсон. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Тамоксифен доступен в виде дженерика. В 2017 году это было 251-е место в списке наиболее часто назначаемых лекарств в США, было выписано более одного миллиона рецептов.
Тамоксифен эффективно используется для улучшения кровотока, снижения сократимости матки и боли у пациентов с дисменореей.
Тамоксифен используется для лечения как раннего, так и запущенного рецептора эстрогена -положительного (ER-положительного или ER +) рака молочной железы до и после менопаузальный женщин. Кроме того, это наиболее распространенное гормональное лечение рака груди у мужчин. Он также одобрен FDA для профилактики рака груди у женщин с высоким риском развития этого заболевания. Он был дополнительно одобрен для уменьшения рака контралатеральной (противоположной молочной железы) рака. Использование тамоксифена рекомендуется в течение 10 лет.
В 2006 году большое клиническое исследование STAR пришло к выводу, что ралоксифен также эффективен в снижении заболеваемости раком груди. Обновленные результаты после в среднем 6,75 лет наблюдения показали, что ралоксифен сохраняет 76% эффективности тамоксифена в предотвращении инвазивного рака груди, на 45% меньше рака матки и на 25% меньше тромбов у женщин, принимающих ралоксифен, чем у женщин, принимающих ралоксифен. женщины, принимающие тамоксифен.
Тамоксифен используется для индукции овуляции для лечения бесплодия у женщин с ановуляторными расстройствами. Его назначают на третий-седьмой день женского цикла.
Тамоксифен улучшает фертильность у мужчин с бесплодием, подавляя ось гипоталамус-гипофиз-гонад (ось HPG) посредством антагонизма ER и тем самым увеличение секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и увеличение выработки тестикулярного тестостерона.
Тамоксифен используется для профилактики и лечения гинекомастии. Его принимают в малых дозах в качестве профилактической меры или при появлении каких-либо симптомов, таких как болезненность или чувствительность сосков. Для аналогичных целей используются и другие лекарства, такие как кломифен и антиароматазные препараты, которые используются, чтобы попытаться избежать побочных эффектов, связанных с гормонами.
| Наблюдение. момент | Дозировка тамоксифена | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Плацебо | 1 мг / день | 2,5 мг / день | 5 мг / день | 10 мг / день | 20 мг / день | |
| 0 месяцев | – | |||||
| 6 месяцев | 98% | 90% | 80% | 54% | 22% | 10% |
| 12 месяцев | 99% | 95% | 84% | 56% | 38% | 19% |
| Примечания: Профилактика симптомов молочной железы, в частности гинекомастии и боли в груди, вызванных монотерапией 150 мг / день бикалутамидом с тамоксифен у 282 мужчин с раком простаты. Бикалутамид и тамоксифен были начаты одновременно (0 месяцев). Источники: | ||||||
Тамоксифен полезен при лечении периферического преждевременного полового созревания, например, из-за синдрома МакКьюна – Олбрайта, в обоих девочки и мальчики. Было обнаружено, что он снижает скорость роста и скорость созревания костей у девочек с преждевременным половым созреванием и, следовательно, улучшает конечный рост у этих индивидуумов.
Нолвадекс (тамоксифен) в таблетках по 20 мг. Тамоксифен выпускается в виде таблеток или перорального раствора.
Тамоксифен имеет ряд противопоказания, включая известную гиперчувствительность к тамоксифену или другим ингредиентам, лицам, принимающим сопутствующую терапию кумарином типа антикоагулянтами, и женщинам с историей венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии ).
Отчет в сентябре 2009 г. от Агентства здравоохранения и социальных служб по исследованиям и качеству здравоохранения предполагает, что тамоксифен, ралоксифен и тиболон, используемые для лечения рака груди, значительно снижают инвазивный рак груди у женщин среднего и пожилого возраста, но также повышают риск неблагоприятных факторов. е побочные эффекты.
Тамоксифен является селективным модулятором рецепторов эстрогена (SERM). Несмотря на то, что он является антагонистом в тканях груди, он действует как частичный агонист на эндометрий и в некоторых случаях связан с раком эндометрия. женщины. Следовательно, изменения эндометрия, в том числе рак, относятся к числу побочных эффектов тамоксифена. Со временем риск рака эндометрия может увеличиться вдвое или в четыре раза, что является причиной того, что тамоксифен обычно используется только в течение пяти лет.
Американское онкологическое общество перечисляет тамоксифен как известный канцероген, в котором утверждается, что он увеличивает риск некоторых видов рака матки, одновременно снижая риск рецидива рака груди.
Лечение тамоксифеном у женщин в постменопаузе связано с благоприятными влияние на липидный профиль сыворотки. Однако долгосрочные данные клинических испытаний не продемонстрировали кардиозащитный эффект. У некоторых женщин тамоксифен может вызывать быстрое повышение концентрации триглицеридов в крови. Кроме того, существует повышенный риск тромбоэмболии, особенно во время и сразу после серьезной операции или периодов неподвижности. Было показано, что использование тамоксифена незначительно увеличивает риск тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и инсульта.
Тамоксифен был связан с рядом случаев гепатотоксичности. Сообщалось о нескольких различных вариантах гепатотоксичности.
Тамоксифен также может вызывать неалкогольную жировую болезнь печени у женщин с ожирением и избыточным весом (не у женщин с нормальным весом) в среднем в 40% случаев. после года использования 20 мг / день.
Благоприятным побочным эффектом тамоксифена является то, что он предотвращает потерю костной массы, действуя как ER агонист (т.е. имитирующий действие эстрогена) в этом типе клеток. Следовательно, ингибируя остеокласты, он предотвращает остеопороз. Когда тамоксифен был запущен как лекарство, считалось, что тамоксифен будет действовать как антагонист ER во всех тканях, включая кости, и поэтому опасались, что он будет способствовать остеопорозу. Поэтому было очень удивительно, что клинически наблюдался противоположный эффект. Следовательно, избирательное действие тамоксифена на ткани непосредственно привело к разработке концепции SERM.
Острая передозировка тамоксифена у людей не сообщалась. В исследованиях с диапазоном доз тамоксифен вводился женщинам в очень высоких дозах (например, 300 мг / м 2), и было обнаружено, что он вызывает острую нейротоксичность, включая тремор, гиперрефлексия, неустойчивая походка и головокружение. Эти симптомы возникли в течение трех-пяти дней терапии и исчезли в течение двух-пяти дней после прекращения терапии. Никаких признаков постоянной нейротоксичности не наблюдалось. Удлинение интервала QT также наблюдалось при очень высоких дозах тамоксифена. Специфического антидота при передозировке тамоксифена не существует. Вместо этого лечение должно быть основано на симптомах.
Пациенты с вариантными формами гена CYP2D6 (также называемые просто 2D6) могут не получить полную пользу от тамоксифена из-за слишком медленный метаболизм пролекарства тамоксифена в его активные метаболиты. 18 октября 2006 г. Подкомитет по клинической фармакологии рекомендовал перемаркировать тамоксифен, чтобы включить информацию об этом гене в листок-вкладыш.
Некоторые изменения CYP2D6 у больных раком груди приводят к худшему клиническому исходу для лечение тамоксифеном. Генотипирование, таким образом, имеет потенциал для выявления женщин с указанными фенотипами CYP2D6, для которых использование тамоксифена связано с плохими результатами.
Недавние исследования показывают, что прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), антидепрессантов пароксетина (паксил), флуоксетина (прозак) и сертралин (Золофт) может снизить эффективность тамоксифена, поскольку эти препараты конкурируют за фермент CYP2D6, который необходим для метаболизма тамоксифена в его активные формы. Исследование в США, представленное на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии в 2009 году, показало, что через два года у 7,5% женщин, принимавших только тамоксифен, был рецидив, по сравнению с 16%, которые принимали пароксетин, флуоксетин или сертралин, препараты, которые считаются неэффективными. самые сильные ингибиторы CYP2D6. Эта разница приводит к увеличению риска рецидива рака груди на 120%. Пациенты, принимающие СИОЗС; Целекса (циталопрам ), Лексапро (эсциталопрам ) и Лувокс (флувоксамин ) не имели повышенного риска рецидива из-за отсутствия конкурентного метаболизма для фермента CYP2D6. Новое исследование продемонстрировало более четкий и сильный эффект пароксетина в отношении наихудших результатов. У пациентов, получавших как пароксетин, так и тамоксифен, риск смерти от рака груди повышается на 67%, с 24% до 91%, в зависимости от продолжительности совместного приема.
Недавние исследования показали, что 7–10% женщин с раком груди не могут получить полную медицинскую пользу от приема тамоксифена из-за их генетической природы. Тестирование безопасности лекарств с помощью ДНК может исследовать вариации ДНК в CYP2D6 и других важных путях обработки лекарств. Более 20% всех клинически используемых лекарств метаболизируются CYP2D6, и знание статуса человека CYP2D6 может помочь врачу в выборе лекарств в будущем. Другие молекулярные биомаркеры также могут быть использованы для выбора подходящих пациентов, которым может быть полезен тамоксифен.
Тамоксифен взаимодействует с некоторыми другими антиэстрогенами. Ингибитор ароматазы аминоглутетимид индуцирует метаболизм тамоксифена. И наоборот, ингибитор ароматазы летрозол не влияет на метаболизм тамоксифена. Однако тамоксифен индуцирует метаболизм летрозола и значительно снижает его концентрацию.
Кристаллографическая структура афимоксифена ( углерод = белый, кислород = красный, азот = синий) в комплексе с лиганд-связывающим доменом рецептора эстрогена альфа (ERα) (голубая лента). Тамоксифен действует как селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM) или как частичный агонист рецепторов эстрогена (ER). Он обладает смешанной эстрогенной и антиэстрогенной активностью, причем его профиль эффектов различается в зависимости от ткани. Например, тамоксифен оказывает преимущественно антиэстрогенное действие на грудь, но преимущественно эстрогенное действие на матку и печень. В тканях груди тамоксифен действует как антагонист ER , поэтому транскрипция эстроген-чувствительных генов ингибируется.
Тамоксифен имеет относительно низкую аффинность для самих ER и вместо этого действует как пролекарство активных метаболитов, таких как афимоксифен (4-гидрокситамоксифен; 4-OHT) и эндоксифен (N-десметил-4-гидрокситамоксифен). Эти метаболиты имеют примерно в 30-100 раз большее сродство к ER, чем сам тамоксифен. Тамоксифен имеет 7% и 6% сродства эстрадиола к ERα и ERβ соответственно, тогда как афимоксифен имеет 178% и 338% сродства эстрадиол для ERα и ERβ соответственно. Следовательно, афимоксифин имеет в 25 раз более высокое сродство к ERα и в 56 раз более высокое сродство к ERβ, чем тамоксифен. Тамоксифен представляет собой SERM длительного действия с задержкой в ядре комплекса ER-тамоксифен более 48 часов.
Афимоксифен связывается с ER, комплекс ER / тамоксифен рекрутирует другие известные белки как корепрессоров, и затем комплекс связывается с ДНК, чтобы модулировать экспрессию гена. Некоторые из этих белков включают NCoR и SMRT. Функцию тамоксифена можно регулировать рядом различных переменных, включая факторы роста. Тамоксифену необходимо блокировать белки факторов роста, такие как ErbB2 / HER2, поскольку было показано, что высокие уровни ErbB2 возникают при устойчивых к тамоксифену раках. Тамоксифену, по-видимому, необходим белок PAX2 для его полного противоракового действия. В присутствии высокой экспрессии PAX2 комплекс тамоксифен / ER способен подавлять экспрессию пролиферативного белка ERBB2. Напротив, когда экспрессия AIB-1 выше, чем PAX2, комплекс тамоксифен / ER усиливает экспрессию ERBB2, что приводит к стимуляции роста рака молочной железы.
Афимоксифен связывается с ER конкурентно (в отношении к эндогенному агонисту эстрогену) в опухолевых клетках и других тканевых мишенях, образуя ядерный комплекс, который снижает синтез ДНК и подавляет эффекты эстрогена. Это нестероидный агент с сильными антиэстрогенными свойствами, который конкурирует с эстрогеном за сайты связывания в груди и других тканях. Тамоксифен заставляет клетки оставаться в фазах G 0 и G 1 клеточного цикла . Поскольку он предотвращает деление (пред) раковых клеток, но не вызывает гибели клеток, тамоксифен является скорее цитостатическим, чем цитоцидным.
Было обнаружено, что тамоксифен снижает уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) на 17–38% у женщин и мужчин. Подавление выработки IGF-1 в печени - хорошо известное действие эстрогенов и SERM. Дозировка тамоксифена 10 мг / день почти так же эффективна, как доза 20 мг / день для подавления уровней IGF-1.
Влияние тамоксифена на рак груди Ki- 67 экспрессия, уровни глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), и уровни IGF-1 дозозависимы в диапазоне доз от одного до 20 мг / день для женщин с раком груди.
Тамоксифен антигонадотропный у постменопаузальных женщин и частично подавляет уровни гонадотропинов, лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) у таких женщин. Однако он имеет прогонадотропный эффект у женщин в пременопаузе и увеличивает у них уровень эстрогена в 6 раз. Из-за природы тамоксифена как конкурентного лиганда ER, это повышение уровня эстрогена может препятствовать антиэстрогенной эффективности тамоксифена.
| Лекарства | Грудь | Кость | Печень | Матка | Влагалище | Мозг | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Липиды | Коагуляция | SHBG | IGF-1 | Приливы | Гонадотропины | |||||||||
| Эстрадиол | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||
| «Идеальный SERM» | – | + | + | ± | ± | ± | – | + | + | ± | ||||
| Базедоксифен | – | + | + | + | + | ? | – | ± | – | ? | ||||
| Кломифен | – | + | + | ? | + | + | – | ? | – | ± | ||||
| Ласофоксифен | – | + | + | + | ? | ? | ± | ± | – | ? | ||||
| Оспемифен | – | + | + | + | + | + | ± | ± | – | ± | ||||
| Ралоксифен | – | + | + | + | + | + | ± | – | – | ± | ||||
| Тамоксифен | – | + | + | + | + | + | + | – | – | ± | ||||
| Торемифен | – | + | + | + | + | + | + | – | – | ± | ||||
| Эффект: + = Эстрогенный / агонистический. ± = Смешанный или нейтральный. - = Антиэстрогенный / антагонистический. Примечание: SERM обычно повышают уровень гонадотропинов у мужчин с гипогонадизмом и эугонадизмом, а также у женщин в пременопаузе (антиэстрогенные), но снижают уровень гонадотропинов у женщин в постменопаузе (эстрогенны). Источники: См. Шаблон. | ||||||||||||||
Афимоксифен является агонистом G-белкового рецептора эстрогена (GPER) с относительно низким сродством (100–1000 нМ по сравнению с 3–6 нМ для эстрадиола).
Норендоксифен (N, N-дидесметил-4-гидрокситамоксифен), другой активный метаболит тамоксифена, действует как мощный конкурентный ингибитор ароматазы (IC50 = 90 нМ), а также может участвовать в антиэстрогенной активности тамоксифена.
В дополнение к своей активности в качестве SERM, тамоксифен является сильным и селективным ингибитором протеинкиназы C и активен в этом отношении в терапевтических значениях. Считается, что это действие основано на эффективности тамоксифен при лечении биполярного расстройства.
Тамоксифен является ингибитором P-гликопротеина.
Тамоксифен быстро и широко всасывается из введения кишечника при пероральном введении. оральная биодоступность тамоксифена высока и составляет примерно 100%, что свидетельствует о минимальном метаболизме первого прохождения в кишечнике и печени. После приема пиковые уровни тамоксифена достигаются через три-семь часов. Устойчивые уровни тамоксифена обычно достигаются через три-четыре недели, но, возможно, до 16 недель ежедневного приема. Стабильные уровни афимоксифена достигаются после 8 недель ежедневного приема тамоксифена.
объем распределения тамоксифена составляет от 50 до 60 л / кг, а его клиренс имеет оценивается от 1,2 до 5,1 л / час. Высокие концентрации тамоксифена были обнаружены в груди, матке, печени, почках, легком, поджелудочной железе, и ткань яичника животных и людей. Было обнаружено, что уровни тамоксифена в матке в 2–3 раза выше, чем в кровотоке. Связывание с белками плазмы тамоксифена и афимоксифена превышает 99%. Большая часть тамоксифена связана с альбумином.
Сам тамоксифен является пролекарством, метаболизируется в печени с помощью цитохрома P450 изоформ CYP3A4, CYP2C9 и CYP2D6 в активные метаболиты, такие как афимоксифен и эндоксифен. Тамоксифен и егоиты ожидаются конъюгации, включая глюкуронирование и сульфатирование. Тамоксифен может подавлять собственный метаболизм.
Тамоксифен имеет длительный период полувыведения, обычно от пяти до семи дней с диапазоном от четырех до одиннадцати дней. Аналогичным образом период полувыведения афимоксифена составляет 14 дней. Напротив, период полувыведения эндоксифена составляет от 50 до 70 часов. Длительные периоды полужизни тамоксифена и афимоксифена объясняются их высоким связыванием с белками плазмы, а также энтерогепатической рециркуляцией. После прекращения уровней тамоксифена и его метаболитов сохраняются в кровотоке не менее 6 недель. Тамоксифен выводится с желчью и выводится с калом, в то время как небольшие количества выводятся с мочой.
Тамоксифен является нестероидным СЭРМ из семейства трифенилэтилен и структурно получен из диэтилстильбэстрол -подобных эстрогенов и антиэстрогенов, таких как как хлортрианизен и этотмокситрифетол. Первоначально был синтезирован кломифен, а также был разработан тамоксифен. Тамоксифен структурно близок к другим трифенилэтиленам, таким как кломифен, наоксидин, оспемифен, торемифен и многие другие. Другие SERM, такие как ралоксифен, структурно отличаются от тамоксифена и других трифенилэтиленов.
В конце 1950-х фармацевтические компании активно исследовали недавно открытый класс антибиотиков. -эстрогенные соединения в надежде таблеток противозачаточные таблетки на следующее утро. Артур Л. Уолпол был репродуктивным эндокринологом, который руководил такой командой в Олдерли Парк исследовательских лабораториях ICI Pharmaceuticals. Именно там в 1962 году химик Дора Ричардсон впервые синтезировала тамоксифен, тогда известный как ICI-46,474, когда она собирала производные трифенилэтилена для проекта противозачаточных таблеток, который исследовала ее команда.
Это соединение было изначально. создан для работы в качестве ингибитора эстрогена, но вместо этого было обнаружено, что он стимулирует овуляцию у участников испытаний на наркотики. Уолпол и его коллеги подали патентную защиту Великобритании в 1962 году, но в патентной защите этого соединения неоднократно отказывали в патентной защите США до 1980-х годов. Тамоксифен в конечном итоге получил маркетинговое улучшение в качестве средства лечения бесплодия, но получил этот класс соединений, не оказался полезным в качестве контрацепции человека. Связь между эстрогеном и раком груди была известна в течение многих лет, но лечение рака не было корпоративным приоритетом в то время, и личные интересы Уолпола были важны для сохранения поддержки соединения в условиях этого и отсутствия патентной защиты.. И только когда Уолпол пригрозил покинуть свой пост, компания решила разрешить испытания и тестирование тамоксифена как лекарства, которое можно было бы использовать для лечения рака груди. Без усилий Уолпола по защите работы, проделанной командой по обнаружению, возможно, революционного лечения рака груди, тамоксифен мог бы стать отвергнутой или недостаточно исследованной идеей. Команда Уолпола состояла из Доры Ричардсон и Г.А. Сноу, который работал над химической частью проекта, вместе с Г. Пэджет и Дж. Уолли, который сосредоточился в первую очередь на биологической стороне дела.
Тамоксифен - один из трех препаратов в антиангиогенетическом протоколе, разработанном доктором. Джуда Фолкман, исследователь Детской больницы Гарвардской медицинской школы в Бостоне. В 1970-х Фолкман обнаружил, что ангиогенез - рост новых кровеносных сосудов - играет важную роль в развитии рака. С момента его открытия возникла совершенно новая область исследования рака. Клинические испытания ингибиторов ангиогенеза осуществляется с 1992 года с использованием различных лекарств. Исследователи из Гарварда разработали специальный протокол для золотистого ретривера по имени ВМС, у которого не было рака предписанного коктейля из целекоксиба, доксициклина и тамоксифена - известно лечение широко стало как Протокол ВМФ. Кроме того, было показано, что лечение тамоксифеном само по себе оказывает антиангиогенетические эффекты на животных моделях рака, которые, по-видимому, по крайней мере частично, зависят от свойств антагониста ER тамоксифена.
Другие антиэстрогены, такие как Этамокситрифетол (MER-25) и кломифен (MRL-41) были оценены для лечения рака груди и признаны эффективными до появления тамоксифена, но были связаны с проблемами токсичности. Первое клиническое исследование тамоксифена было проведено в больнице Кристи в 1971 году и показало убедительный эффект при запущенном раке груди, но, тем не менее, программа разработки ICI была близка к завершению, когда она была пересмотрена в 1972 году. В статье о первых днях испытаний Дора Ричардсон задокументировала волнения своей команды по поводу функций тамоксифена в борьбе с проблемами бесплодия и ранних положительных эффектов, обнаруженных у пациентов с раком груди. К сожалению, эта работа была воспринята не всеми, поскольку команда должна быть искать противозачаточные таблетки. Дальнейшее развитие тамоксифена международного клинического исследования, проведенное Гарольдом В.К. Палата в больнице королевы Елизаветы, Бирмингем. Исследование Уорда показало более высокую реакцию на препарат в более высокой четкости дозировке. Уолпол также, возможно, помоглить компанию продавать тамоксифен для лечения поздней стадии рака груди в 1973 году. Он также восстановил роль в финансировании В. Крейг Джордан работать над тамоксифеном. В 1972 году подразделение ICI Pharmaceuticals прекратило тамоксифена по финансовым причинам. Впервые это лекарство было изобретено заново из неудавшегося контрацептива и превратилось в тамоксифен, золотой стандарт адъювантного лечения рака груди и новаторское лекарство для химической профилактики для женщин из группы высокого риска. Об этом рассказывают две книги: «Действие эстрогена», «Селективные модуляторы рецепторов эстрогена и здоровья» (Imperial College Press, 2013) и «Тамоксифен, новаторская медицина при раке груди» (Springer, 2013).
| Антиэстроген | Дозировка | Год (ы) | Частота ответа | Токсичность |
|---|---|---|---|---|
| Этамокситрифетол | 500–4 500 мг / день | 1960 | 25% | Острые психотические эпизоды |
| Кломифен | 100–300 мг / день | 1964–1974 | 34% | Боязнь катаракты |
| наоксидин | 180–240 мг / день | 1976 | 31% | Катаракта, ихтиоз, светобоязнь |
| Тамоксифен | 20–40 мг / день | 1971–1973 | 31% | Преходящая тромбоцитопения |
| Примечания: = «Особое преимущество этого применения - низкая частота неприятных побочных эффектов (25)». «Побочные эффекты обычно были незначительными (26)». Источники: | ||||
В 1980 г. было опубликовано первое исследование, показавшее, что тамоксифен, вводимый в дополнение к химиотерапии, улучшал выживаемость пациентов с ранним раком груди. При запущенном заболевании тамоксифен признан эффективным только для пациентов с ER +, но в ранних испытаниях не отбирались пациенты с ER +, и к середине 1980-х гг. Картина клинических испытаний не показывала значительного преимущества тамоксифена. Тем не менее, тамоксифен имел относительно умеренный профиль побочных эффектов, и ряд испытаний был продолжен.
Фармакология SERM была открыта, определена и расшифрована в течение 1980-х. Была описана клиническая стратегия, которая привела к созданию SERM как группы многофункциональных лекарств, направленных на лечение или профилактику многих состояний у женщин в постменопаузе., например остеопороз и рак груди. Эта история рассказана в: В. Крейг Джордан, изд. 2013. «Действие эстрогена, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и женское здоровье» Imperial College Press, Сингапур.
Первые продажи тамоксифена как в Великобритании, так и в США намного превысили первоначальную оценку ICI, но, несмотря на это, при ежегодном обзоре членов правления ICI по-прежнему утверждали, что «рынок для рака не существует», в результате маркетингового успеха препарата зависит от его клинических результатов и интересов клиницистов и ученых. Вскоре после этого Дора Ричардсон опубликовала историю Тамоксифена, которая, что необычно для этого типа бумаги, включала личные рассказы и письма пациентов, которые приписывали свое исцеление препарату. Он дает возможность высказаться больным раком, принимающим тамоксифен, и тем самым помогать продвигать его вперед, оправдывая это как с моральной, так и с научной точки зрения перед корпорациями.
Только в 1998 г. был проведен метаанализ исследования в Оксфорде. Совместная группа специалистов по раннему исследованию рака груди окончательно показала, что тамоксифен спас жизни при раннем раке груди.
Тамоксифен продается в основном под торговой маркой Nolvadex, но также доступны под множеством других торговых марок по всему миру.
Мировые продажи тамоксифена в 2001 году составили 1 024 миллиона долларов. После истечения срока действия патента в 2002 году он доступен в качестве дженерика во всем мире. По состоянию на 2004 год тамоксифен был самым продаваемым гормональным препаратом для лечения рака груди в мире.
В синдроме МакКьюна-Олбрайта (MAS) использовался тамоксифен для лечения преждевременного полового созревания и последствий преждевременного полового созревания. Было замечено, что тамоксифен снижает быстрое созревание костей, которое является результатом избыточного эстрогена и изменяет прогнозируемый рост взрослого человека (ПАУ). Такие же эффекты наблюдались и у маленьких мальчиков пубертатного возраста. Однако одно исследование in vitro в 2007 году и позднее исследование in vivo в 2008 году показали, что тамоксифен вызывает апоптоз в хондроцитах ростовой пластинки, снижает уровни инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) в сыворотке крови и вызывает стойкие замедление роста продольной и кортикальной лучевой кости у молодых самцов крыс, что побудило исследователей выразить озабоченность по поводу назначения тамоксифена растущим особям.
Тамоксифен изучался при лечении редких состояний забрюшинного фиброза и идиопатический склерозирующий мезентериит. Он также был предложен как часть плана лечения тиреоидита Риделя.
. Тамоксифен используется в качестве инструмента исследования для запуска тканеспецифической экспрессии генов во многих конструкциях условной экспрессии у генетически модифицированных животных, включая вариант методики рекомбинации Cre-Lox.
Тамоксифен может быть эффективным при лечении мании у людей с биполярным расстройством. Считается, что это происходит из-за блокады протеинкиназы C (PKC), фермента, который регулирует активность нейрона в головном мозге. Исследователи полагают, что ПКС сверхактивна во время мании у пациентов с биполярным расстройством. По состоянию на сентябрь 2019 г. эндоксифен, основной активный метаболит тамоксифена с четырехкратным более сильным ингибированием PKC, проходил фазу III клинических испытаний по поводу биполярного расстройства.
