Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Сурмонтил, прочие |
| Другие названия | Тримепропримин; IF-6120; ИЛ-6001; РП-7162; 2'-Метилимипрамин; β-Метилимипрамин |
| AHFS / Drugs.com | |
| MedlinePlus | a602010 |
| Данные лицензии |
|
| Категория беременности. |
|
| Пути. введения | Пероральный, внутримышечная инъекция, внутривенная |
| код АТС | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 41% |
| Связывание с белками | 94,9% |
| Метаболизм | Печень |
| Период полувыведения | 23–24 часа |
| Экскреция | Почечный |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| Панель управления CompTox (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.010.917  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C20H26N2 |
| Молярная масса | 294,442 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
Тримипрамин, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Сурмонтил, является трициклическим антидепрессантом. (TCA), который используется для лечения депрессии. Он также использовался из-за его седативного, анксиолитического и слабого антипсихотического действия при лечении бессонницы, тревожных расстройств. и психоз соответственно. Препарат описан как атипичный или ТЦА «второго поколения», потому что, в отличие от других ТЦА, он, по-видимому, является довольно слабым ингибитором обратного захвата моноамина. Однако, как и другие ТЦА, тримипрамин обладает антигистаминной, антисеротонинергической, антиадренергической, антидофаминергической и холинолитической активностью..
Тримипрамин в основном используется в медицине. при лечении большого депрессивного расстройства, особенно когда седативный эффект полезен из-за его выраженных седативных эффектов. Препарат также является эффективным анксиолитиком и может использоваться при лечении тревоги. Помимо депрессии и тревоги, тримипрамин эффективен при лечении бессонницы и, в отличие от большинства других снотворных, не изменяет нормальную архитектуру сна. В частности, он не подавляет быстрый сон, а сновидения, как говорят, «светлеют» во время лечения. Тримипрамин также обладает слабым антипсихотическим действием с профилем активности, описанным как сходный с профилем активности клозапина, и может быть полезен при лечении психотических симптомов, таких как бредовая депрессия. или шизофрения.
Эффективная дозировка тримипрамина при депрессии составляет от 150 до 300 мг / день.
Противопоказания включают:
Побочные эффекты тримипрамина были аналогичны побочным эффектам других ТЦА третичных аминов с преобладанием холинолитиков и седативных эффекты. Тем не менее, тримипрамин также был связан с другим профилем побочных эффектов по сравнению с другими ТЦА и в целом с меньшим количеством побочных эффектов, в основном из-за отсутствия ингибирования обратного захвата норэпинефрина и относительно более низких антихолинергических эффектов (хотя он по-прежнему является сильнодействующим холинолитиком). Сонливость - наиболее частый побочный эффект препарата. Сухость во рту - наиболее частый антихолинергический побочный эффект, но есть и другие, такие как запор, задержка мочи и нечеткость зрения также присутствуют.
Это описано как связанное с минимальной или отсутствующей ортостатической гипотензией, при меньше всего по сравнению с кломипрамином, несмотря на его сильную и сопоставимую активность с блокатором альфа-1. Тем не менее, у него также есть частота ортостатической гипотензии, аналогичная таковой у других ТЦА. Тримипрамин считается менее эпилептогенным, чем другие ТЦА, хотя до сих пор сообщалось о судорогах, связанных с ним. Он также менее кардиотоксичен, чем другие ТЦА, и кардиотоксичность считается минимальной с «очень благоприятным профилем».
Общие побочные эффекты включают :
Побочные эффекты с неизвестной частотой включают:
редко неблагоприятные эффекты включают:
По сравнению с другими ТЦА, тримипрамином относительно безопасен при передозировке, хотя он более опасен, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН), но менее опасен чем бупропион в случае передозировки.
Тримипрамин нельзя назначать с симпатомиметическими агентами, такими как эпинефрин ( адреналин), эфедрин, изопреналин, норэпинефрин (норадреналин), фенилэфрин и фенилпропаноламин.
Барбитураты могут увеличивать скорость метаболизма. Тримипрамин следует назначать с осторожностью пациентам, получающим терапию по поводу гипертиродизма.
Интенсивное воздействие любых трициклических антидепрессантов было связано с повышенным коэффициентом заболеваемости раком груди 11-15 лет спустя. Однако в тестах, проведенных с Drosophila melanogaster, негенотоксическими ТЦА (амитриптилин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин) и генотоксическими ТЦА (амоксапин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин и <имипрамин) 264>тримипрамин ).
| Сайт | Ki/IC50 (nM) | Виды | Ссылка |
|---|---|---|---|
| SERT | 149–2,110 | Человек | |
| NET | 2,450–4,990 | Человек | |
| DAT | ≥3,780 | Человек | |
| 5-HT 1A | 8000 | Человек | |
| 5-HT 1D | >10,000 | Свинья | |
| 5-HT 2A | 32 | Человек | |
| 5-HT 2C | 537 | Свинья | |
| 5-HT 3 | 9,120 | Крыса | |
| α1 | 24 | Человек | |
| α2 | 680 | Человек | |
| D1 | 347 | Свинья | |
| D2 | 143–210 | Человек /непродолжительный | |
| D3 | ND | ND | ND |
| D4 | 275 | Неопределенный | |
| H1 | 0,27–1,48 | Человек | |
| H2 | 41 | Человек | |
| H3 | >100,000 | Человек | |
| H4 | 43,700 | Человек | |
| mACh | 58 | Человек | |
| Значения K i (нМ). Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком. | |||
Механизм действия тримипрамина с точки зрения его антидепрессивного действия отличается от такового других ТЦА и не совсем ясен. Механизм действия его анксиолитических эффектов также неясен. Тримипрамин является очень слабым ингибитором обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина (см. ниже), и В отличие от большинства других ТЦА, было заявлено, что они лишены клинически значимого ингибирования обратного захвата моноамина. Предполагается, что действие препарата в основном связано с рецептором антагонизмом следующим образом:
Несмотря на его атипичный характер и другой профиль активности, тримипрамин был показан в прямом эфире. возглавить клинические исследования по эффективности, эквивалентной другим антидепрессантам, включая, помимо прочего, другие ТЦА (например, амитриптилин, имипрамин, доксепин, аминептин ), тетрациклические антидепрессанты (TeCAs) (например, мапротилин ), ингибиторы моноаминоксидазы (MAOIs) (например, фенелзин, изокарбоксазид ) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (например, флуоксетин ). Кроме того, было обнаружено, что тримипрамин обладает более сильным анксиолитическим действием, чем другие ТЦА, такие как амитриптилин и доксепин, при непосредственном сравнении. Действительно, его выраженные анксиолитические эффекты отличают его от большинства других ТЦА. Атипичность тримипрамина в связи с отсутствием у него ингибирования обратного захвата моноаминов описывается как вызов моноаминовой гипотезе депрессии.
Основной метаболит тримипрамина, десметилтримипрамин, как считается, обладает фармакологической активностью, аналогичной
| SERT | NET | DAT | Тип | Виды | Ткань | Год / Ссылка |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 8,200 | 1,000 | 6,800 | IC50(nM) | Крыса | Мозг | 1977 |
| 2,500 | 510 | 3,400 | Ki(nM) | Крыса | Мозг | 1984 |
| 149 | 2450 | 3780 | KD(нМ) | Человек | HEK 293 | 1997 |
| 2110 | 4,990 | 55,600 | IC50(нМ) | Человек | HEK 293 | 2011 |
Исследования показали обычно обнаруживается только очень слабое ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина тримипрамином, и препарат был описан различными авторами как лишенный ингибирования обратного захвата моноаминов. Richelson и Pfenning (1984) обнаружили относительно высокий K i для NET, равный 510 нМ в синаптосомах мозга крысы, а Tatsumi et al. (1997) обнаружили относительно высокий K D 149 нМ для SERT в человеческих клетках HEK293, но другие авторы и более недавнее исследование с улучшенным дизайном не дали таких результатов.. В самом последнем исследовании Haenisch et al. (2011), исследователи предположили, что противоречивые данные Tatsumi et al. исследование было связано с методологическими различиями, в частности с использованием связывания радиолиганда в изолированных мембранах (K D) для изучения взаимодействий, в отличие от фактического функционального ингибирования обратного захвата (IC 50).
| Соединение | SERT | NET | DAT |
|---|---|---|---|
| Тримипрамин | 5.675 | 5.302 | >30 мкМ |
| Десметилтримипрамин | 5,206 | 5,535 | 4,530 |
| 2-гидрокситримипрамин | >30 мкМ | 4,960 | 4,585 |
| Тримипрамин- N-оксид | 5,445 | 4,930 | 5,027 |
| Значения pIC 50. Чем выше значение, тем сильнее. лекарство связывается с | |||
Тримипрамин интенсивно метаболизируется, поэтому его метаболиты могут вносить вклад в его фармакологию, в том числе потенциально в ингибирование обратного захвата моноаминов. На сегодняшний день это единственное исследование, в котором оценивали профили активности метаболитов тримипрамин, Haenisch et al. (2011) проанализировали десметилтримипрамин, 2-гидрокситримипрамин e, и тримипрамин-N-оксид в дополнение к тримипрамин, и обнаружил, что эти метаболиты показали значения IC 50 для SERT, NET и DAT, аналогичные значениям тримипрамина (см. таблицу справа). Подобно другим вторичным аминным ТЦА, десметилтримипрамин был немного более эффективным, чем тримипрамин, в отношении ингибирования обратного захвата норадреналина, но менее эффективным в отношении ингибирования обратного захвата серотонина. Однако десметилтримипрамин по-прежнему демонстрировал лишь очень слабое ингибирование NET.
Терапевтические концентрации тримипрамина составляют от 0,5 до 1,2 мкМ (150–350 нг / мл), и, следовательно, с ним нельзя ожидать значительного ингибирования обратного захвата моноамина или его метаболиты. Однако эти концентрации почти в 2 раза выше, если учитывать также активные метаболиты тримипрамина, а исследования других ТЦА показали, что они пересекают гематоэнцефалический барьер и накапливаются в головном мозге до уровней выше в 10 раз больше периферийных. Таким образом, тримипрамин и его метаболиты могут, по крайней мере, частично ингибировать обратный захват серотонина и / или норэпинефрина, но не дофамина, в терапевтических концентрациях, и можно предположить, что это, по крайней мере, частично способствует его антидепрессивным эффектам. Это актуально, поскольку Haenisch et al. заявил, что это единственные известные в настоящее время действия, которые могут объяснить или, по крайней мере, способствовать антидепрессивным эффектам тримипрамина. При этом блокада 5-HT 2A, 5-HT 2C и α 2 -адренергических рецепторов, как и в случае миртазапина, также вовлечен в антидепрессивный эффект.
В любом случае есть также клинические и животные доказательства того, что тримипрамин не ингибирует обратный захват моноаминов. В отличие от других ТЦА, он не подавляет β3-адренорецепторы, что, вероятно, является причиной того, что он не вызывает ортостатической гипотензии. Его можно безопасно комбинировать с ИМАО, очевидно, без риска серотонинового синдрома или гипертонического криза. Действительно, у кроликов, в то время как гиперпирексия (симптом серотонинового синдрома) возникает при приеме имипрамина и ИМАО и, в меньшей степени, при приеме амитриптилина и ИМАО, этого не происходит при приеме тримипрамина и ИМАО, скорее всего, из-за отсутствия у тримипрамина ингибирования обратного захвата серотонина.
Тримипрамин является очень сильным антигистаминным ; он имеет третье место по сродству к H1рецептору (Ki= 0,27 нМ) после миртазапина (Ki= 0,14 нМ) и доксепина (Ki= 0,24 нМ) среди ТЦА и тетрациклические антидепрессанты (TeCAs). TeCA миансерин (Ki= 0,40) и TCA амитриптилин (Ki= 1,0) также являются очень сильными антагонистами рецептора H 1, тогда как другие TCA и TeCA менее эффективны. Эти TCA и TeCA, включая тримипрамин, намного более эффективны, чем стандартный антигистамин дифенгидрамин (примерно в 800 раз для доксепина и 250 раз для тримипрамина), и являются одними из самых мощных доступных антигистаминных препаратов.
Тримипрамин также является антагонистом H2рецептора с более низкой активностью и оказался эффективным при лечении язвы двенадцатиперстной кишки.
Блокада H 1 рецептор отвечает за седативный эффект тримипрамина и других ТЦА и их эффективность в лечении бессонницы.
Большинство антидепрессантов подавляют быстрый сон, параллельно с их облегчением. депрессивных симптомов (хотя подавление фазы быстрого сна не требуется для антидепрессивного действия). Сюда входят ТЦА (например, амитриптилин, нортриптилин ), TeCA (например, миансерин, мапротилин), MAOI (например, клоргилин, паргилин ) и СИОЗС (например, флуоксетин, зимелидин, индальпин ). Тримипрамин уникален тем, что является исключением и оказывает антидепрессивное действие, не нарушая и не влияя иным образом на быстрый сон. Не было обнаружено, что даже длительное лечение тримипрамином до 2 лет подавляет быстрый сон. Кроме того, было обнаружено, что тримипрамин снижает уровень ночного кортизола до нормального и нормализует ответ кортизола у пациентов с депрессией; следовательно, он нормализует ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, тогда как имипрамин и другие антидепрессанты имеют тенденцию увеличивать ночную секрецию кортизола.
В клинических исследованиях тримипрамин был обнаружен в дозах от 50 до 200 мг / день для значительного повышения эффективности сна и общего времени сна, а также для уменьшения времени бодрствования до 3 недель у пациентов с бессонницей. Это также улучшило субъективно воспринимаемое качество сна и самочувствие в дневное время. Мониторинг пациентов после прекращения приема тримипрамина показал, что он не вызывал возвратную бессонницу или ухудшение качества сна при субъективных оценках сна, хотя объективные измерения показали, что общее время сна ниже исходного уровня у подгруппы пациентов во время отмены тримипрамина.
| Сайт | Тримипрамин | Клозапин | |
|---|---|---|---|
| 5-HT 2A | 7,71 | 7,84 | |
| α1A / B | 7,62 | 8,54 | |
| D2 | 7,24 | 7,01 | |
| D1 | 6,46 | 6,58 | |
| α2B | 6,42 | 7,08 | |
| 5-HT 2C | 6,27 | 8.40 | |
| α2A | 5.86 | 7.10 | |
| 5-HT3 | 5.04 | 7.00 | |
| 5-HT 1A | <5.00 | 6,17 | |
| 5- HT 1D | <5.00 | 5.68 | |
| Значения: pK i (нМ). Чем выше значение., тем сильнее лекарство связывается с сайтом. | |||
Тримипрамин является слабым, но значимым антагонистом дофаминовых D1 и D2рецепторов, а также связывается с D4рецептором (Ki= 275 нМ). Его сродство к различным моноаминовым рецепторам, включая рецепторы D 2 и 5-HT 2A, очень похоже на сродство атипичного антипсихотика клозапин. Соответственно, было обнаружено, что высокие дозы тримипрамина обладают антипсихотическим действием у больных шизофренией, в частности, не вызывая экстрапирамидных симптомов, а недавно было обнаружено, что тримипрамин оказывает эффективен для уменьшения психотических симптомов у пациентов с бредовой депрессией. Отсутствие экстрапирамидных симптомов у тримипрамина может быть связано с его сродством к рецептору D 4, причем оба эти свойства он разделяет с клозапином. В отличие от других ТЦА, но напоминающих нейролептики, было обнаружено, что тримипрамин заметно повышает уровень пролактина в плазме (маркер антагонизма к рецепторам D 2) в дозе 75 мг / день и повышают ночную секрецию пролактина в дозах 75 и 200 мг / сут. Эти данные свидетельствуют о важном антидофаминергическом действии тримипрамина.
В отличие от других ТЦА, тримипрамин проявляет выраженный антагонизм пресинаптического дофамина ауторецепторы, потенциально приводящие к усилению допаминергической нейротрансмиссии. Этот эффект также наблюдался при использовании трициклических антипсихотиков с низкой эффективностью, таких как тиоридазин и хлорпротиксен. Примечательно, что эти два нейролептика неоднократно заявляли, что обладают также антидепрессивным действием. Таким образом, блокада ингибирующих ауторецепторов дофамина и, следовательно, облегчение дофаминергической передачи сигналов может быть вовлечена в антидепрессивный эффект тримипрамина. Однако другие авторы приписывают заявленные антидепрессивные эффекты антипсихотических средств, подобные двум ранее упомянутым, антагонизму α2-адренергических рецепторов, хотя тримипрамин специфически имеет лишь слабое сродство к этому рецептору. Помимо антидепрессивных эффектов, было обнаружено, что низкие дозы антипсихотиков увеличивают фазу быстрого сна, поэтому антагонизм к дофаминовым ауторецепторам может быть связан с уникальными эффектами тримипрамина с точки зрения быстрого сна и архитектуры сна.
время достижения пиковых концентраций после введения дозы составляет от 2 до 4 часов. Типичный терапевтический диапазон антидепрессивных концентраций тримипрамина составляет от 150 до 300 нг / мл. По разным данным, конечный период полувыведения тримипрамина составляет от 8 часов (в плазме) до 24 часов. В любом случае, конечный период полувыведения тримипрамина описывается как более короткий, чем у других ТЦА, что делает его идеальным для использования при лечении бессонницы.
Тримипрамин является рацемическим соединением. с двумя энантиомерами. CYP2C19 отвечает за деметилирование (D) - и (L) -тримипрамина до (D) - (L) -десметилтримипрамина, соответственно, и CYP2D6 отвечает за 2- гидроксилирование (D ) - и (L ) -десметилтримипрамина до (D) - и (L) -2-гидроксидесметилтримипрамин соответственно. CYP2D6 также метаболизирует (L) -тримипрамин в (L) -2-гидрокситримипрамин.
Тримипрамин - это трициклическое соединение, в частности дибензазепин и содержит три кольца, слитых вместе с боковой цепью, присоединенной в его химической структуре. Другие дибензазепиновые ТЦА включают имипрамин, дезипрамин и кломипрамин. Тримипрамин представляет собой производное имипрамина с метильной группой, добавленной к его боковой цепи, и также известен как 2'-метилимипрамин или β-метилимипрамин. Префикс три- в его названии может указывать на то, что его боковая цепь содержит три метильные группы. Тримипрамин представляет собой третичный амин TCA, с его боковой цепью - деметилированным метаболитом десметилтримипрамин, являющимся вторичным амином. Другие ТЦА на основе третичных аминов включают амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, дозулепин (дотиепин) и доксепин. химическое название тримипрамина - 3- (10,11-дигидро-5H-дибензо [b, f] азепин-5-ил) -N, N, 2-триметилпропан-1-амин и его форма свободного основания имеет химическую формулу C 20H26N2с молекулярной массой 294,434 г / моль. Препарат коммерчески используется в виде малеатной соли. Регистрационный номер CAS свободного основания - 739-71-9, а малеата - 521-78-8.
Тримипрамин был разработан Рона-Пуленк. Он был запатентован в 1959 г. и впервые появился в литературе в 1961 г. Препарат был впервые представлен для медицинского применения в 1966 г. в Европе. Он не был представлен в Соединенных Штатах до конца 1979 или 1980 года.
Тримипрамин - это родовое название препарата и его INN, USAN, BAN и DCF, а тримипрамин малеат это его США, USP, БАНМ и JAN. Его родовое название на латинском - тримипрамин, на немецком - тримипрамин, а на испанском - тримипрамин.
Тримипрамин продается во всем мире в основном под торговой маркой Сурмонтил . Другие известные торговые марки тримипрамина включают Герфонал, Ротримин, Сапилент, Стангил и Тидамин.
Тримипрамин больше не продается в Австралии, хотя раньше он продавался..
