Войти
Мишени у млекопитающих рапамицина ( MTOR), также известный как механистической мишени рапамицина, а иногда называют FK506-связывающий белок 12-рапамицин-ассоциированный белок 1 (FRAP1), является киназа, что в организме человека кодируется MTOR гена. MTOR является членом фосфатидилинозитол 3-киназы-связанной киназы семейства протеинкиназ.
mTOR связывается с другими белками и служит основным компонентом двух различных белковых комплексов, комплекса mTOR 1 и комплекса mTOR 2, которые регулируют различные клеточные процессы. В частности, в качестве основного компонента обоих комплексов mTOR функционирует как серин / треониновая протеинкиназа, которая регулирует рост клеток, пролиферацию клеток, подвижность клеток, выживаемость клеток, синтез белка, аутофагию и транскрипцию. В качестве основного компонента mTORC2, MTOR также функционирует в качестве белка тирозин - киназы, который способствует активации рецепторов инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 рецепторов. mTORC2 также участвует в контроле и поддержании актинового цитоскелета.
Изучение TOR началось в 1960-х годах во время экспедиции на остров Пасхи (известный жители острова как Рапа-Нуи ) с целью выявления натуральных продуктов из растений и почвы с возможным терапевтическим потенциалом. В 1972 году Сурен Сегал идентифицировал небольшую молекулу почвенной бактерии Streptomyces hygroscopicus, которую он очистил и первоначально сообщил, что она обладает сильным противогрибковым действием. Он уместно назвал его рапамицином, отметив его первоначальный источник и активность (Sehgal et al., 1975). Однако ранние испытания показали, что рапамицин также обладает сильным иммунодепрессивным и цитостатическим противораковым действием. Рапамицин первоначально не вызывал значительного интереса со стороны фармацевтической промышленности до 1980-х годов, когда Wyeth-Ayerst поддержал усилия Сегала по дальнейшему исследованию влияния рапамицина на иммунную систему. В конечном итоге это привело к одобрению FDA в качестве иммунодепрессанта после трансплантации почки. Однако до утверждения FDA, как рапамицин работал, оставалось совершенно неизвестным. История открытия и ранних исследований рапамицина была рассказана в эпизоде «Грязный наркотик и ванна с мороженым» на подкасте Radiolab.
Открытие TOR и mTOR произошло в результате независимых исследований натурального продукта рапамицина, проведенных Джозефом Хейтманом, Рао Моввой и Майклом Н. Холлом, а также Стюартом Л. Шрайбером, Дэвидом М. Сабатини и Робертом Т. Абрахамом. В 1993 году Джордж Ливи и Майкл Н. Холл независимо клонировали гены, которые опосредуют токсичность рапамицина для грибов, известные как гены TOR / DRR. Однако молекулярная мишень комплекса FKBP12-рапамицин у млекопитающих не была известна. В 1994 году Стюарт Л. Шрайбер, Дэвид М. Сабатини и Роберт Т. Абрахам независимо друг от друга открыли белок, который напрямую взаимодействует с FKBP12-рапамицином, который стал известен как mTOR из-за его гомологии с генами TOR / DRR дрожжей.
Рапамицин останавливает активность грибов в фазе G1 клеточного цикла. У млекопитающих он подавляет иммунную систему, блокируя фазовый переход G1 в S в Т-лимфоцитах. Таким образом, он используется в качестве иммунодепрессанта после трансплантации органов. Интерес к рапамицину возобновился после открытия структурно родственного иммунодепрессивного природного продукта FK506 в 1987 году. В 1989–90 годах было определено, что FK506 и рапамицин ингибируют пути передачи сигналов рецептора Т-клеток (TCR) и рецептора IL-2, соответственно. Два природных продукта были использованы для обнаружения белков, связывающих FK506 и рапамицин, включая FKBP12, и для получения доказательств того, что FKBP12-FK506 и FKBP12-рапамицин могут действовать посредством механизмов усиления функций, которые нацелены на различные клеточные функции. Эти исследования включали ключевые исследования Фрэнсиса Дюмона и Нолана Сигала из Merck, которые продемонстрировали, что FK506 и рапамицин действуют как взаимные антагонисты. Эти исследования предполагают, что FKBP12 является возможной мишенью рапамицина, но предполагают, что комплекс может взаимодействовать с другим элементом механистического каскада.
В 1991 г. кальциневрин был идентифицирован как мишень для FKBP12-FK506. Что касается FKBP12-рапамицина, то оставалось загадкой до тех пор, пока генетические и молекулярные исследования на дрожжах не установили FKBP12 в качестве мишени для рапамицина и вовлекли TOR1 и TOR2 в качестве мишеней для FKBP12-рапамицина в 1991 и 1993 годах, за которыми последовали исследования в 1994 году, когда несколько групп, работавших независимо друг от друга., открыли киназу mTOR как ее прямую мишень в тканях млекопитающих. Анализ последовательности mTOR показал, что он является прямым ортологом белков, кодируемых дрожжевой мишенью генов рапамицина 1 и 2 (TOR1 и TOR2), которые Джозеф Хейтман, Рао Мовва и Майкл Н. Холл идентифицировали в августе 1991 и мае 1993 года. Независимо от этого Джордж Ливи и его коллеги позже сообщили об одних и тех же генах, которые они назвали доминантной устойчивостью к рапамицину 1 и 2 (DRR1 и DRR2), в исследованиях, опубликованных в октябре 1993 года.
Белок, теперь называемый mTOR, был первоначально назван FRAP Стюартом Л. Шрайбером и RAFT1 Дэвидом М. Сабатини; FRAP1 использовался в качестве официального генного символа у людей. Из-за этих разных названий mTOR, который впервые был использован Робертом Т. Абрахамом, все чаще стал использоваться сообществом ученых, работающих над путем mTOR, для обозначения белка и в знак уважения к первоначальному открытию белка TOR в дрожжах. Джо Хейтман, Рао Мовва и Майк Холл назвали это TOR, цель рапамицина. Первоначально TOR был обнаружен в Biozentrum и Sandoz Pharmaceuticals в 1991 году в Базеле, Швейцария, и название TOR отдает дань уважения этому открытию, поскольку TOR означает дверной проем или ворота на немецком языке, а город Базель когда-то был окружен стеной, перемежающейся ворота в город, в том числе знаменитый Спалентор. «mTOR» первоначально означал «мишень рапамицина у млекопитающих», но значение «m» позже было изменено на «механистический». Точно так же с последующими открытиями TOR рыб-зебр был назван zTOR, TOR Arabidopsis thaliana - AtTOR, а TOR дрозофилы - dTOR. В 2009 году Комитет по номенклатуре генов HUGO (HGNC) официально изменил название гена FRAP1 на mTOR, что означает механистическую мишень рапамицина.
Открытие TOR и последующая идентификация mTOR открыли дверь к молекулярным и физиологическим исследованиям того, что сейчас называется путем mTOR, и оказали каталитическое влияние на развитие области химической биологии, где малые молекулы используются в качестве зондов биология.
mTOR интегрирует входные данные от вышестоящих путей, включая инсулин, факторы роста (такие как IGF-1 и IGF-2 ) и аминокислоты. mTOR также определяет клеточные уровни питательных веществ, кислорода и энергии. Путь mTOR является центральным регулятором метаболизма и физиологии млекопитающих, играет важную роль в функционировании тканей, включая печень, мышцы, белую и коричневую жировую ткань и мозг, и не регулируется при заболеваниях человека, таких как диабет, ожирение, депрессия., и некоторые виды рака. Рапамицин ингибирует mTOR, связываясь со своим внутриклеточным рецептором FKBP12. FKBP12 - рапамицин комплекс связывается непосредственно к FKBP12-рапамицину Binding (FRB) домену МРМА, препятствуя его активность.
Схематические компоненты комплексов mTOR, mTORC1 (слева) и mTORC2 (справа). FKBP12, биологическая мишень, с которой связывается рапамицин, представляет собой необязательный компонентный белок mTORC1. mTOR является каталитической субъединицей двух структурно различных комплексов: mTORC1 и mTORC2. Два комплекса локализуются в разных субклеточных компартментах, что влияет на их активацию и функцию. После активации Rheb mTORC1 локализуется в комплексе Ragulator-Rag на поверхности лизосом, где он затем становится активным в присутствии достаточного количества аминокислот.
mTOR Комплекс 1 (mTORC1) состоит из mTOR, регуляторно-ассоциированного белка mTOR ( Raptor ), летального для млекопитающих с белком 8 SEC13 ( mLST8 ) и неосновных компонентов PRAS40 и DEPTOR. Этот комплекс функционирует как датчик питательных веществ / энергии / окислительно-восстановительного потенциала и контролирует синтез белка. Активность mTORC1 регулируется рапамицином, инсулином, факторами роста, фосфатидной кислотой, некоторыми аминокислотами и их производными (например, L- лейцином и β-гидрокси-β-метилмасляной кислотой ), механическими стимулами и окислительным стрессом.
Комплекс mTOR 2 (mTORC2) состоит из MTOR, нечувствительного к рапамицину компаньона MTOR ( RICTOR ), MLST8 и белка 1, взаимодействующего с активируемой стрессом протеинкиназы млекопитающих ( mSIN1 ). Было показано, что mTORC2 действует как важный регулятор актинового цитоскелета посредством стимуляции F- актиновых стрессовых волокон, паксиллина, RhoA, Rac1, Cdc42 и протеинкиназы Cα ( PKCα ). mTORC2 также фосфорилирует серин / треониновую протеинкиназу Akt / PKB по остатку серина Ser473, тем самым влияя на метаболизм и выживаемость. Фосфорилирование серинового остатка Ser473 Akt с помощью mTORC2 стимулирует фосфорилирование Akt по остатку треонина Thr308 с помощью PDK1 и приводит к полной активации Akt. Кроме того, mTORC2 проявляет активность тирозиновой протеинкиназы и фосфорилирует рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R) и рецептор инсулина (InsR) по тирозиновым остаткам Tyr1131 / 1136 и Tyr1146 / 1151, соответственно, что приводит к полной активации IGF. -IR и InsR.
Рапамицин ингибирует mTORC1, и это, по-видимому, обеспечивает большинство положительных эффектов препарата (включая увеличение продолжительности жизни в исследованиях на животных). Рапамицин оказывает более сложное действие на mTORC2, подавляя его только в определенных типах клеток при длительном воздействии. Нарушение mTORC2 вызывает симптомы, похожие на диабетические, в виде снижения толерантности к глюкозе и нечувствительности к инсулину.
Сигнальный путь mTORC2 менее определен, чем сигнальный путь mTORC1. Функции компонентов комплексов mTORC были изучены с использованием нокдаунов и нокаутов, и было обнаружено, что они вызывают следующие фенотипы:
Сигнальный путь mTOR. [1] Снижение активности TOR было обнаружено увеличение продолжительности жизни в S.cerevisiae,, С. Элеганс, и дрозофилы. Было подтверждено, что ингибитор mTOR рапамицин увеличивает продолжительность жизни мышей.
Предполагается, что некоторые диетические режимы, такие как ограничение калорийности и метионин ограничения, вызывают расширение продолжительности жизни за счет снижения активности MTOR. Некоторые исследования показали, что передача сигналов mTOR может усиливаться во время старения, по крайней мере, в определенных тканях, таких как жировая ткань, и рапамицин может частично действовать, блокируя это увеличение. Альтернативная теория заключается в том, что передача сигналов mTOR является примером антагонистической плейотропии, и хотя высокая передача сигналов mTOR хороша в раннем возрасте, она поддерживается на недопустимо высоком уровне в пожилом возрасте. Ограничение калорий и метионина может частично действовать за счет ограничения уровней незаменимых аминокислот, включая лейцин и метионин, которые являются мощными активаторами mTOR. Было показано, что введение лейцина в мозг крысы снижает потребление пищи и массу тела за счет активации пути mTOR в гипоталамусе.
Согласно теории старения со свободными радикалами, активные формы кислорода вызывают повреждение митохондриальных белков и снижают выработку АТФ. Впоследствии через АТФ-чувствительную AMPK путь mTOR ингибируется, а синтез потребляющего АТФ белка подавляется, поскольку mTORC1 инициирует каскад фосфорилирования, активирующий рибосому. Следовательно, увеличивается доля поврежденных белков. Более того, нарушение mTORC1 напрямую подавляет митохондриальное дыхание. Этим положительным реакциям на процесс старения противодействуют защитные механизмы: снижение активности mTOR (среди других факторов) стимулирует удаление дисфункциональных клеточных компонентов посредством аутофагии.
mTOR является ключевым инициатором секреторного фенотипа, связанного со старением (SASP). Интерлейкин 1 альфа (IL1A) обнаруживается на поверхности стареющих клеток, где он способствует выработке факторов SASP из-за петли положительной обратной связи с NF-κB. Трансляция мРНК для IL1A сильно зависит от активности mTOR. Активность mTOR увеличивает уровни IL1A, опосредованного MAPKAPK2. Ингибирование mTOR ZFP36L1 предотвращает разрушение этим белком транскриптов многих компонентов факторов SASP.
Чрезмерная активация передачи сигналов mTOR значительно способствует инициированию и развитию опухолей, и было обнаружено, что активность mTOR не регулируется при многих типах рака, включая рак груди, простаты, легких, меланомы, мочевого пузыря, мозга и почек. Причин конститутивной активации несколько. Среди наиболее распространенных - мутации в гене супрессора опухолей PTEN. Фосфатаза PTEN отрицательно влияет на передачу сигналов mTOR, препятствуя действию PI3K, вышестоящего эффектора mTOR. Кроме того, активность mTOR не регулируется при многих раковых заболеваниях в результате повышенной активности PI3K или Akt. Сходным образом сверхэкспрессия нижестоящих эффекторов mTOR 4E-BP1, S6K и eIF4E приводит к плохому прогнозу рака. Кроме того, мутации в белках TSC, которые ингибируют активность mTOR, могут привести к состоянию, называемому комплексом туберозного склероза, которое проявляется в виде доброкачественных поражений и увеличивает риск почечно-клеточного рака.
Было показано, что увеличение активности mTOR стимулирует прогрессирование клеточного цикла и увеличивает пролиферацию клеток, главным образом благодаря его влиянию на синтез белка. Более того, активный mTOR поддерживает рост опухоли также косвенно, подавляя аутофагию. Постоянно активированный mTOR обеспечивает клетки карциномы кислородом и питательными веществами, увеличивая трансляцию HIF1A и поддерживая ангиогенез. mTOR также помогает в другой метаболической адаптации раковых клеток для поддержания их повышенной скорости роста - активации гликолитического метаболизма. Akt2, субстрат mTOR, в частности mTORC2, усиливает экспрессию гликолитического фермента PKM2, тем самым способствуя эффекту Варбурга.
mTOR участвует в сбое механизма «обрезки» возбуждающих синапсов при расстройствах аутистического спектра.
Передача сигналов mTOR пересекается с патологией болезни Альцгеймера (БА) в нескольких аспектах, предполагая ее потенциальную роль в качестве фактора прогрессирования заболевания. В целом, результаты демонстрируют гиперактивность передачи сигналов mTOR в мозге с БА. Например, посмертные исследования головного мозга человека с БА выявили нарушение регуляции PTEN, Akt, S6K и mTOR. Передача сигналов mTOR, по-видимому, тесно связана с присутствием растворимых амилоидных бета (Aβ) и тау-белков, которые агрегируют и образуют два отличительных признака заболевания, бляшки Aβ и нейрофибриллярные клубки, соответственно. Исследования in vitro показали, что Aβ является активатором пути PI3K / AKT, который, в свою очередь, активирует mTOR. Кроме того, применение Aβ к клеткам N2K увеличивает экспрессию p70S6K, нижестоящей мишени mTOR, которая, как известно, имеет более высокую экспрессию в нейронах, которые в конечном итоге развивают нейрофибриллярные клубки. Клетки яичника китайского хомячка, трансфицированные семейной мутацией AD 7PA2, также демонстрируют повышенную активность mTOR по сравнению с контролем, и гиперактивность блокируется с помощью ингибитора гамма-секретазы. Эти исследования in vitro предполагают, что увеличение концентрации Aβ увеличивает передачу сигналов mTOR; однако считается, что значительно большие цитотоксические концентрации Aβ снижают передачу сигналов mTOR.
В соответствии с данными, наблюдаемыми in vitro, было показано, что активность mTOR и активированный p70S6K значительно увеличиваются в коре и гиппокампе на животных моделях БА по сравнению с контролем. Фармакологическое или генетическое удаление Aβ в моделях AD на животных устраняет нарушение нормальной активности mTOR, указывая на прямое участие Aβ в передаче сигналов mTOR. Кроме того, при инъекции олигомеров Aβ в гиппокамп нормальных мышей наблюдается гиперактивность mTOR. Когнитивные нарушения, характерные для AD, по-видимому, опосредованы фосфорилированием PRAS-40, которое отделяется от гиперактивности mTOR и способствует ее фосфорилированию; ингибирование фосфорилирования PRAS-40 предотвращает индуцированную Aβ гиперактивность mTOR. Принимая во внимание эти данные, сигнальный путь mTOR, по-видимому, является одним из механизмов Aβ-индуцированной токсичности при БА.
Гиперфосфорилирование тау-белков в нейрофибриллярные клубки является одним из отличительных признаков БА. Было показано, что активация p70S6K способствует образованию клубков, а также гиперактивности mTOR за счет увеличения фосфорилирования и снижения дефосфорилирования. Также было высказано предположение, что mTOR вносит вклад в патологию тау-белка, увеличивая трансляцию тау-белка и других белков.
Синаптическая пластичность является ключевым фактором обучения и памяти - двух процессов, которые серьезно нарушены у пациентов с БА. Было показано, что трансляционный контроль или поддержание гомеостаза белков важен для нейральной пластичности и регулируется mTOR. Как избыточная, так и недостаточная продукция белка посредством активности mTOR, по-видимому, способствует ухудшению обучения и памяти. Кроме того, учитывая, что дефицит, возникающий в результате сверхактивности mTOR, может быть уменьшен с помощью лечения рапамицином, возможно, что mTOR играет важную роль в влиянии на когнитивное функционирование через синаптическую пластичность. Дальнейшие доказательства активности mTOR в нейродегенерации получены из недавних открытий, демонстрирующих, что eIF2α-P, вышестоящая мишень пути mTOR, опосредует гибель клеток при прионных заболеваниях посредством устойчивого ингибирования трансляции.
Некоторые данные указывают на роль mTOR в снижении клиренса Aβ. mTOR - негативный регулятор аутофагии; следовательно, гиперактивность передачи сигналов mTOR должна снижать клиренс Aβ в головном мозге с БА. Нарушения аутофагии могут быть потенциальным источником патогенеза заболеваний неправильной упаковки белка, включая БА. Исследования с использованием мышиных моделей болезни Хантингтона демонстрируют, что лечение рапамицином способствует выведению агрегатов хантингтина. Возможно, такое же лечение может быть полезно и для удаления отложений Aβ.
Активация mTORC1 необходима для синтеза миофибриллярного мышечного белка и гипертрофии скелетных мышц у людей в ответ как на физические упражнения, так и на прием определенных аминокислот или производных аминокислот. Устойчивая инактивация передачи сигналов mTORC1 в скелетных мышцах способствует потере мышечной массы и силы во время мышечного истощения в пожилом возрасте, раковой кахексии и атрофии мышц из-за отсутствия физической активности. Активация mTORC2, по-видимому, опосредует разрастание нейритов в дифференцированных клетках нейро2а мыши. Прерывистая активация mTOR в префронтальных нейронах β-гидрокси β-метилбутиратом ингибирует возрастное когнитивное снижение, связанное с обрезкой дендритов у животных, что также наблюдается у людей.
Схема молекулярных сигнальных каскадов, которые участвуют в синтезе миофибриллярных мышечных белков и митохондриальном биогенезе в ответ на физические упражнения и определенные аминокислоты или их производные (в первую очередь лейцин и HMB ). Многие аминокислоты, полученные из пищевого белка, способствуют активации mTORC1 и увеличивают синтез белка за счет передачи сигналов через Rag GTPases. Сокращения и обозначения: • PLD: фосфолипаза D • PA: фосфатидная кислота • mTOR: механистическая мишень рапамицина • AMP: аденозинмонофосфат • ATP: аденозинтрифосфат • AMPK: AMP-активированная протеинкиназа • PGC-1α: рецептор-1α-рецептор, активируемый пероксисомами • Коактиватор гамма-рецептора S6K1: киназа p70S6 • 4EBP1: эукариотический фактор инициации трансляции 4E-связывающий белок 1 • eIF4E: эукариотический фактор инициации трансляции 4E • RPS6: рибосомный белок S6 • eEF2: эукариотический фактор элонгации 2 • RE: упражнения с отягощениями ; EE: упражнения на выносливость • Myo: миофибриллярные ; Мито: митохондрии • AA: аминокислоты • HMB: β-гидрокси β-метилмасляная кислота • ↑ означает активацию • Τ означает ингибирование 
Тренировки с отягощениями стимулируют синтез мышечного протеина (MPS) на период до 48 часов после тренировки (показано пунктирной линией). Прием богатой белком пищи в любой момент в течение этого периода увеличит вызванное физическими упражнениями увеличение синтеза мышечного белка (показано сплошными линиями). Активный mTOR C1 расположен на лизосомах. mTOR ингибируется, когда лизосомная мембрана повреждена различными экзогенными или эндогенными агентами, такими как вторгающиеся бактерии, проникающие через мембрану химические вещества, дающие осмотически активные продукты (этот тип повреждения можно смоделировать, используя проницаемые через мембрану предшественники дипептидов, которые полимеризуются в лизосомах), амилоидный белок агрегаты (см. выше раздел о болезни Альцгеймера ) и цитоплазматические органические или неорганические включения, включая кристаллы уратов и кристаллический кремнезем. Процесс инактивации mTOR после лизосомы / эндомембраны опосредуется белковым комплексом, называемым GALTOR. В основе GALTOR лежит галектин-8, член суперсемейства связывания β-галактозидов цитозольных лектинов, называемых галектинами, который распознает повреждение лизосомной мембраны путем связывания с экспонированными гликанами на люменальной стороне ограничивающей эндомембраны. После повреждения мембраны, Galectin-8, который обычно ассоциируется с МРМОМ под гомеостатическими условиями, уже не взаимодействует с МРМ, но теперь вместо связывается с SLC38A9, RRAGA / RRAGB и LAMTOR1, ингибируя Ragulator «ы (LAMTOR1-5 комплексы) гуаниннуклеотид обмен функция -
TOR - это отрицательный регулятор аутофагии в целом, который лучше всего изучен во время реакции на голодание, то есть метаболической реакции. Однако во время повреждения лизосом ингибирование mTOR активирует реакцию аутофагии в своей функции контроля качества, что приводит к процессу, называемому лизофагией, который удаляет поврежденные лизосомы. На этой стадии другой галектин, galectin-3, взаимодействует с TRIM16, чтобы направлять селективную аутофагию поврежденных лизосом. TRIM16 собирает ULK1 и основные компоненты (Beclin 1 и ATG16L1 ) других комплексов ( Beclin 1 - VPS34 - ATG14 и ATG16L1 - ATG5 - ATG12 ), инициирующих аутофагию, многие из которых находятся под отрицательным контролем mTOR напрямую, например, комплекс ULK1-ATG13, или косвенно, такие как компоненты PI3K класса III (Beclin 1, ATG14 и VPS34), поскольку они зависят от активации фосфорилирования ULK1, когда это не ингибируется mTOR. Эта аутофагия -Умеют компоненты физически и функционально связать друг с другом интеграции всех процессов, необходимой для формирования autophagosomal: (I) ULK1 - ATG13 - FIP200 / RB1CC1 сложных ассоциат с LC3B / GABARAP конъюгацией техникой путем прямых взаимодействий между FIP200 / RB1CC1 и ATG16L1, (II) ULK1 - ATG13 - FIP200 / RB1CC1 комплекс ассоциируется с Beclin 1 - VPS34 - ATG14 через прямые взаимодействия между ATG13 «с доменом HORMA и ATG14, (III) ATG16L1 взаимодействует с WIPI2, который связывается с PI3P, ферментативный продукт класс III PI3K Beclin 1 - VPS34 - ATG14. Таким образом, инактивация mTOR, инициируемая через GALTOR при повреждении лизосом, плюс одновременная активация через галектин-9 (который также распознает нарушение лизосомной мембраны) AMPK, который непосредственно фосфорилирует и активирует ключевые компоненты ( ULK1, Beclin 1 ) перечисленных выше систем аутофагии и дополнительно инактивирует mTORC1, способствует сильной индукции аутофагии и аутофагическому удалению поврежденных лизосом.
Кроме того, несколько типов событий убиквитинирования параллельны и дополняют процессы, управляемые галектином: убиквитинирование TRIM16-ULK1-Beclin-1 стабилизирует эти комплексы, способствуя активации аутофагии, как описано выше. ATG16L1 обладает внутренней аффинностью связывания с убиквитином ); в то время как убиквитинирования с помощью гликопротеина-специфического FBXO27-наделенный убиквитин лигазы нескольких повреждений, подвергшихся воздействию гликозилированного лизосомных мембранных белков, таких как LAMP1, LAMP2, GNS / N-ацетилглюкозамина-6-сульфатазы, TSPAN6 / тетраспанины-6, PSAP / просапозина, и TMEM192 / трансмембранный белок 192 может вносить вклад в выполнение лизофагии через аутофагические рецепторы, такие как p62 / SQSTM1, который задействуется во время лизофагии, или другие функции, которые предстоит определить.
Склеродермия, также известная как системный склероз, представляет собой хроническое системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся склерозированием кожи ( дермы), которое в более тяжелых формах поражает внутренние органы. mTOR играет роль в фиброзных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях, а блокада пути mTORC изучается в качестве лечения склеродермии.
Ингибиторы mTOR, например рапамицин, уже используются для предотвращения отторжения трансплантата.
В некоторых статьях сообщалось, что рапамицин может ингибировать mTORC1, так что фосфорилирование GS (гликогенсинтазы) может увеличиваться в скелетных мышцах. Это открытие представляет собой потенциальный новый терапевтический подход к болезни накопления гликогена, которая включает накопление гликогена в мышцах.
Для лечения рака человека используются два основных ингибитора mTOR: темсиролимус и эверолимус. Ингибиторы mTOR нашли применение при лечении различных злокачественных новообразований, включая почечно-клеточную карциному (темсиролимус) и рак поджелудочной железы, рак груди и почечно-клеточную карциному (эверолимус). Полный механизм этих агентов не ясен, но считается, что они функцией, ослабляя опухоль ангиогенез и вызывая ухудшение в / переходе G1 S.
Ингибиторы mTOR могут быть полезны для лечения / профилактики некоторых возрастных состояний, включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. После кратковременного лечения ингибиторами mTOR дактолизибом и эверолимусом у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) в течение года наблюдалось снижение числа инфекций.
Сообщалось, что различные природные соединения, включая галлат эпигаллокатехина (EGCG), кофеин, куркумин, берберин, кверцетин, ресвератрол и птеростильбен, ингибируют mTOR при нанесении на изолированные клетки в культуре. Пока нет высококачественных доказательств того, что эти вещества подавляют передачу сигналов mTOR или увеличивают продолжительность жизни при приеме людьми в качестве пищевых добавок, несмотря на обнадеживающие результаты у таких животных, как дрозофилы и мыши. Различные испытания продолжаются.
Было показано, что механистическая мишень рапамицина взаимодействует с:
Биологический портал 
