Войти
В онкологии эффект Варбурга ( ) представляет собой форму модифицированного клеточного метаболизма, обнаруженного в раковых клетках, которые, как правило, предпочитают специализированную ферментацию, чем аэробное дыхание путь, который предпочитает большинство других клеток тела. Это наблюдение было впервые опубликовано Отто Генрихом Варбургом, который был удостоен Нобелевской премии 1931 года по физиологии за «открытие природы и механизма действия респираторного фермента».
В ферментации последний продукт гликолиза, пируват, превращается в лактат (молочно-кислотное брожение ) или этанол (спиртовое брожение ). Хотя ферментация не производит аденозинтрифосфат (АТФ) с высоким выходом по сравнению с циклом лимонной кислоты и окислительным фосфорилированием аэробного дыхания, она позволяет пролиферирующим клеткам превращаться питательные вещества, такие как глюкоза и глутамин, более эффективно поступают в биомассу за счет предотвращения ненужного катаболического окисления таких питательных веществ в диоксид углерода, сохраняя углерод-углеродные связи и продвижение анаболизма.
Примерно в 1920-е годы Отто Генрих Варбург и его группа пришли к выводу, что недостаток глюкозы и кислорода в опухолевых клетках приводит к нехватке энергии, что приводит к гибели клеток. Биохимик Герберт Грейс Крэбтри расширил исследования Варбурга, обнаружив экологические или генетические факторы. Крэбтри заметил, что дрожжи Saccharomyces cerevisiae предпочитают ферментацию, приводящую к выработке этанола, а не аэробное дыхание, в аэробных условиях и в присутствии высокой концентрации глюкозы - эффект Крэбтри. Варбург наблюдал подобное явление в опухолях - раковые клетки, как правило, используют ферментацию для получения энергии даже в аэробных условиях - придумав термин «аэробный гликолиз ». Позже это явление было названо эффектом Варбурга по имени его первооткрывателя. Варбург предположил, что дисфункциональные митохондрии могут быть причиной более высокой скорости гликолиза, наблюдаемой в опухолевых клетках, а также основной причиной развития рака.
Нормальные клетки в первую очередь производят энергию посредством гликолиза, за которым следует митохондриальный цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование. Однако большинство раковых клеток преимущественно вырабатывают свою энергию за счет высокой скорости гликолиза с последующей ферментацией молочной кислоты даже в присутствии большого количества кислорода. «Аэробный гликолиз» менее эффективен, чем окислительное фосфорилирование, с точки зрения продукции аденозинтрифосфата, но приводит к увеличению образования дополнительных метаболитов, которые могут быть особенно полезны для пролиферирующих клеток.
Эффект Варбурга был выявлен. много изучено, но его точная природа остается неясной, что затрудняет начало любой работы, направленной на изучение его терапевтического потенциала.
Диагностически эффект Варбурга является основой для ПЭТ-сканирования, в котором введенный радиоактивный аналог глюкозы обнаруживается в более высоких концентрациях при злокачественных новообразованиях, чем в других тканях.
Отто Варбург постулировал, что это изменение метаболизма является основной причиной рака, утверждение, теперь известное как гипотеза Варбурга. Сегодня считается, что мутации в онкогенах и генах-супрессорах опухолей ответственны за злокачественную трансформацию, а эффект Варбурга считается результат этих мутаций, а не причина.
Старые гипотезы, такие как гипотеза Варбурга, предполагают, что эффект Варбурга может быть просто следствием повреждения митохондрии при раке. Это также может быть адаптация к среде с низким содержанием кислорода в опухолях или результат того, что гены рака отключают митохондрии, которые участвуют в программе апоптоза клетки, которая убивает раковые клетки.
Поскольку гликолиз обеспечивает большинство строительных блоков, необходимых для пролиферации клеток, было высказано предположение, что как раковые клетки, так и нормальные пролиферирующие клетки должны активировать гликолиз, несмотря на присутствие кислорода, чтобы размножаться. Неэффективное производство АТФ представляет собой проблему только при недостатке питательных веществ, но аэробный гликолиз благоприятен, когда питательных веществ много. Аэробный гликолиз способствует анаболизму и предотвращает окисление ценных углерод-углеродных связей до диоксида углерода. Напротив, окислительное фосфорилирование связано с метаболизмом при голодании и предпочтительнее, когда питательных веществ не хватает, и клетки должны максимизировать извлечение свободной энергии, чтобы выжить.
Согласно имеющимся данным, некоторые из высоких анаэробных показателей гликолиза связаны со сверхэкспрессированной формой митохондриально связанной гексокиназы, ответственной за высокую гликолитическую активность. При раке почки этот эффект может быть связан с наличием мутаций в гене опухолевого супрессора фон Хиппеля-Линдау, повышающего регуляцию гликолитических ферментов, включая изоформу сплайсинга M2 пируваткиназы. Мутация TP53 влияет на энергетический обмен и увеличивает гликолиз при раке груди.
Эффект Варбурга связан с поглощением и использованием глюкозы, поскольку это связано с тем, как регулируется митохондриальная активность. Проблема заключается не столько в повреждении митохондрий, сколько в изменении активности. С другой стороны, опухолевые клетки демонстрируют повышенную скорость гликолиза, что может быть объяснено повреждением митохондрий.
По состоянию на 2013 год ученые изучали возможность терапевтического значения, представленного Эффект Варбурга. Увеличение поглощения питательных веществ раковыми клетками рассматривалось как возможная цель лечения за счет использования важного инструмента распространения при раке, но остается неясным, может ли это привести к разработке лекарств, обладающих терапевтическим эффектом. Было разработано множество веществ, которые ингибируют гликолиз и, следовательно, обладают потенциалом противораковых средств, включая SB-204990, 2-дезокси-D-глюкозу (2DG), 3-бромпируват (3- BrPA, бромпировиноградная кислота или бромпируват), 3-бром-2-оксопропионат-1-пропиловый эфир (3-BrOP), 5-тиоглюкоза и дихлоруксусная кислота (DCA).
Клиническое исследование 2-DG [2008] показало медленное накопление и было прекращено. Пока нет доказательств [2012], подтверждающих использование DCA для лечения рака.
Альфа-циано-4-гидроксикоричная кислота (ACCA; CHC), низкомолекулярный ингибитор переносчиков монокарбоксилатов (MCT); предотвращение накопления молочной кислоты в опухолях) успешно используется в качестве метаболической мишени в доклинических исследованиях опухолей головного мозга. Ингибиторы МСТ с более высоким сродством были разработаны и в настоящее время проходят клинические испытания компанией Astra-Zeneca.
Дихлоруксусная кислота (DCA), низкомолекулярный ингибитор митохондриальной киназы пируватдегидрогеназы, «подавляет» гликолиз in vitro и in vivo. В 2007 году исследователи из Университета Альберты предположили, что DCA может иметь терапевтические преимущества против многих типов рака.
Пируватдегидрогеназа катализирует лимитирующую стадию аэробного окисления глюкозы и пирувата и связывает гликолиз с циклом трикарбоновых кислот (TCA). DCA действует как структурный аналог пирувата и активирует пируватдегидрогеназный комплекс (PDC), чтобы ингибировать киназы пируватдегидрогеназы, чтобы сохранить комплекс в нефосфорилированной форме. DCA снижает экспрессию киназ, предотвращая инактивацию PDC, позволяя превращать пируват в ацетил-CoA, а не в лактат посредством анаэробного дыхания, тем самым позволяя клеточному дыханию продолжаться. Посредством этого механизма действия DCA работает, чтобы противодействовать повышенной выработке лактата, проявляемой опухолевыми клетками, позволяя циклу TCA метаболизировать его посредством окислительного фосфорилирования. DCA еще не оценивался как единственный метод лечения рака, поскольку исследования клинической активности препарата все еще продолжаются, но было показано, что он эффективен при использовании с другими видами лечения рака. нейротоксичность и фармакокинетика препарата все еще необходимо контролировать, но если его оценки удовлетворительны, он может быть очень полезен, так как это недорогая малая молекула.
Lewis C. Cantley и его коллеги обнаружили, что опухоль M2-PK, форма фермента пируваткиназы фермента, способствует эффекту Варбурга. Опухоль M2-PK продуцируется во всех быстро делящихся клетках и отвечает за обеспечение возможности раковых клеток потреблять глюкозу с повышенной скоростью; при принуждении клеток к переключению на альтернативную форму пируваткиназы путем ингибирования продукции опухолевого M2-PK их рост сдерживался. Исследователи признали тот факт, что точный химический состав метаболизма глюкозы, вероятно, будет варьироваться в зависимости от различных форм рака; однако PKM2 был идентифицирован во всех протестированных раковых клетках. Эта форма фермента обычно не обнаруживается в покоящейся ткани, хотя она, очевидно, необходима, когда клеткам необходимо быстро размножаться, например, в заживающих ранах или кроветворении.
Модель, называемая «обратным эффектом Варбурга», описывает клетки, производящие энергию путем гликолиза, но которые являются не опухолевыми клетками, а стромальными фибробластами. В этом случае строма разрушается раковыми клетками и превращается в фабрики по синтезу богатых энергией питательных веществ. Затем клетки берут эти богатые энергией питательные вещества и используют их для цикла TCA, который используется для окислительного фосфорилирования. Это приводит к богатой энергией среде, которая позволяет репликации раковых клеток. Это по-прежнему подтверждает первоначальное наблюдение Варбурга о том, что опухоли демонстрируют тенденцию к выработке энергии посредством анаэробного гликолиза.
Другая модель была описана в опухолевых клетках в модели ожирения под названием Варбург. эффект инверсии. В то время как в обратной модели строма микросреды производит богатые энергией питательные вещества, в контексте ожирения эти питательные вещества уже присутствуют в кровотоке и во внеклеточной жидкости (ECF). Таким образом, высокоэнергетические питательные вещества попадают непосредственно в TCA, а затем в процесс окислительного фосфорилирования, в то время как лактат и гликогенные аминокислоты идут по пути, противоположному предложенному Варбургом, а именно производству глюкозы за счет потребления лактата.
Использование питательных веществ резко меняется, когда клетки получают сигналы о пролиферации. Характерные метаболические изменения позволяют клеткам удовлетворять большие биосинтетические потребности, связанные с ростом и делением клеток. Изменения в ограничивающих скорость гликолитических ферментов перенаправляют метаболизм для поддержки роста и пролиферации. Метаболическое перепрограммирование при раке в значительной степени связано с онкогенной активацией путей передачи сигналов и факторов транскрипции. Хотя менее хорошо изучены, эпигенетические механизмы также вносят вклад в регуляцию экспрессии метаболических генов при раке. В свою очередь, накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что метаболические изменения могут влиять на эпигеном. Понимание связи между метаболизмом и эпигенетикой в раковых клетках может открыть новые возможности для противораковых стратегий.
Во время активации Т-лимфоцитов необходимо быстрое увеличение метаболизма, которые находятся в периферической крови, содержащей стабильные концентрации глюкозы. Поскольку глюкозы много, Т-клетки способны переключаться на быстрое использование глюкозы с помощью корецептора CD28. Эта передача сигнала CD3 / CD28 параллельна передаче сигнала инсулина, поскольку оба приводят к более высокой экспрессии. транспортера глюкозы 1 (Glut-1 ) на поверхности клетки посредством активации киназы Akt. Передача сигнала CD28 не только приводит к более высокому поглощению глюкозы, но и к увеличению скорости гликолиза. Большая часть глюкозы, потребляемой активированными Т-лимфоцитами, метаболизируется до лактата и выводится из клеток. Поскольку активированные Т-лимфоциты демонстрируют более высокий уровень поглощения глюкозы и предпочитают гликолиз окислительному фосфорилированию в аэробных условиях, это предполагает, что метаболизм Варбурга является физиологическим феноменом, который не является уникальным для раковых клеток.
