Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | Эверолимус |
| Торговые наименования | Афинитор, Зортресс |
| Другие наименования | 42-O- (2-гидроксиэтил) рапамицин, RAD001 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a609032 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Способы введения. | Внутрь |
| Код АТС | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | ~ 30 часов |
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL |
|
CompTox Dashboard (EP>DTXSID0040599  | |
| ECHA InfoCard | 100.149.896 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C53H83NO14 |
| Молярная масса | 958,240 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
| (что это?) | |
Эверолимус - это препарат, используемый в качестве иммунодепрессанта для предотвращения отторжения из трансплантатов органов и при лечении почечно-клеточного рака и других опухолей. Также было проведено множество исследований эверолимуса и других ингибиторов mTOR в качестве таргетной терапии для использования при ряде раковых заболеваний.
Это 40-O- (2-гидроксиэтил) производное сиролимус и действует аналогично сиролимусу в качестве ингибитора мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих.
Он продается Novartis под торговыми названиями Zortress (США) и Certican (Европейский Союз и другие страны) в медицине трансплантации, а также Afinitor (общие опухоли) и Votubia (опухоли в результате TSC ) в онкологии. Эверолимус также доступен в Биокон под торговой маркой Evertor.
Эверолимус одобрен при различных состояниях:
NHS England подверглась критике за задержку в принятии решения о правилах назначения эверолимуса при лечении туберозного склероза. 20 врачей направили правлению письмо в поддержку благотворительной ассоциации туберозного склероза, в котором говорилось, что «около 32 пациентов с острой потребностью, чьи врачи считают лечение эверолимусом лучшим или единственным вариантом, не имеют никакой надежды на доступ к финансированию. Большинство из них ждали многих. месяцев. Примерно половина этих пациентов находится в непосредственной опасности катастрофического события (почечного кровотечения или почечной недостаточности) с высоким риском предотвратимой смерти ». В мае 2015 года сообщалось, что Люк Генри и Стефани Рудвик, родители ребенка, страдающего туберозным склерозом, пытались продать свой дом в Брайтоне, чтобы собрать 30 000 фунтов стерлингов на оплату лечения своей дочери Бетани, у которой опухоли мозга и почек. и печень, и страдает до 50 эпилептических припадков в день.
По состоянию на октябрь 2010 г. проводятся испытания фазы III рака желудка, гепатоцеллюлярная карцинома и лимфома. Об экспериментальном применении эверолимуса при рефрактерной хронической болезни трансплантат против хозяина сообщалось в 2012 году.
Результаты промежуточных испытаний III фазы в 2011 году показали, что добавление афинитора (эверолимуса) к экземестану терапия распространенного рака груди может значительно улучшить выживаемость без прогрессирования по сравнению с терапией только экземестаном.
Исследование, опубликованное в 2012 году, показывает, что чувствительность к эверолимусу варьируется между пациентами в зависимости от их опухоли геномы. Группа пациентов с запущенной метастазической карциномой мочевого пузыря (NCT00805129), получавших эверолимус, выявила одного пациента, у которого был полный ответ на лечение эверолимусом в течение 26 месяцев. Исследователи секвенировали геном этого пациента и сравнили его с другими эталонными геномами и с геномами других пациентов. Они обнаружили, что мутации в TSC1 приводят к увеличению продолжительности ответа на эверолимус и увеличению времени рецидива рака. Мутировавший TSC1, по-видимому, сделал эти опухоли уязвимыми для лечения эверолимусом.
По сравнению с исходным соединением рапамицином эверолимус более селективен в отношении mTORC1 белковый комплекс с незначительным влиянием на комплекс mTORC2. Это может привести к гиперактивации киназы AKT через ингибирование петли отрицательной обратной связи mTORC1, не подавляя при этом положительную обратную связь mTORC2 с AKT. Это повышение AKT может привести к более длительному выживанию некоторых типов клеток. Таким образом, эверолимус оказывает важное влияние на рост клеток, пролиферацию клеток и выживаемость клеток.
Кроме того, считается, что mTORC2 играет важную роль в метаболизме глюкозы и иммунной системе, что позволяет предположить, что избирательное ингибирование mTORC1 лекарствами, такими как эверолимус, может обеспечить многие из преимуществ рапамицина без связанной глюкозы. непереносимость и иммуносупрессия.
TSC1 и TSC2, гены, участвующие в туберозном склерозе, действуют как гены-супрессоры опухолей, регулируя активность mTORC1. Таким образом, потеря или инактивация одного из этих генов приводит к активации mTORC1.
Эверолимус связывается со своим белковым рецептором FKBP12, который напрямую взаимодействует с mTORC1, ингибируя его передачу сигналов ниже по течению. Как следствие, мРНК, которые кодируют белки, участвующие в клеточном цикле и в процессе гликолиза, нарушаются или изменяются, и рост опухоли подавляется.
Испытание с использованием 10 мг / кг в день у пациентов с НЭО желудочно-кишечного или легочного происхождения сообщалось: «Эверолимус был отменен из-за побочных реакций у 29% пациентов, а снижение или отсрочка дозы потребовалось у 70% пациентов, получавших эверолимус. Серьезные побочные реакции возникли у 42% пациентов, получавших эверолимус. пациентов и включали 3 смертельных события (сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность и септический шок). Наиболее частыми побочными реакциями (частота более или равной 30%) были стоматит, инфекции, диарея, периферические отеки, утомляемость и сыпь. Обнаруженные аномалии крови (частота более или равная 50%) включали анемию, гиперхолестеринемию, лимфопению, повышенный уровень аспартаттрансаминазы (AST) и гипергликемию натощак ».
Эверолимус может есть ар оле при трансплантации сердца, поскольку было показано, что он снижает хроническую васкулопатию аллотрансплантата в таких трансплантатах. Он также может играть роль, аналогичную сиролимусу при трансплантации почек и других органов.
Хотя сиролимус вызывал опасения по поводу использования ингибиторов m-TOR у реципиентов трансплантации печени из-за В связи с возможным ранним тромбозом печеночной артерии и потерей трансплантата использование эверолимуса при трансплантации печени является многообещающим. Jeng et al. В своем исследовании 43 пациентов пришли к выводу о безопасности эверолимуса на ранней стадии после трансплантации печени от живого донора. В их исследовании не было отмечено тромбоза печеночной артерии или раневой инфекции. Также была выявлена возможная роль эверолимуса в уменьшении рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени. Целевой минимальный уровень 3 нг / мл через 3 месяца оказался полезным у реципиентов с нарушением функции почек до трансплантации. В их исследовании у 6 из 9 пациентов с почечной недостаточностью было отмечено значительное восстановление функции почек, тогда как у 3 наблюдалось дальнейшее ухудшение, одному из которых потребовался гемодиализ. Недавно опубликованный отчет Тората и др. показали положительное влияние на гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), когда эверолимус использовался в качестве первичной иммуносупрессии, начиная уже в первую неделю после операции по трансплантации печени от живого донора (LDLT). В ходе ретроспективного и проспективного анализа, проведенного в больнице Китайского медицинского университета на Тайване, когорта участников исследования (n = 66) была разделена на две группы в зависимости от послеоперационной иммуносупрессии. Группа А: пациенты с ГЦК, получавшие иммуносупрессивный режим на основе эверолимуса + такролимуса (n = 37). Группа B: пациенты с ГЦК, которые получали стандартный режим иммуносупрессии на основе такролимуса без эверолимуса (n = 29). Целевой минимальный уровень для РВО составлял от 3 до 5 нг / мл, в то время как для TAC он составлял 8-10 нг / мл. 1-летняя, 3-летняя и 4-летняя общая выживаемость, достигнутая для пациентов группы А (Группа эверолимуса) составила 94,95%, 86,48% и 86,48% соответственно, а для пациентов группы B 82,75%, 68,96% и 62,06% соответственно (p = 0,0217). В первом 12-месячном отчете о продолжающемся многоцентровом проспективном исследовании Эверолимуса по ЛПНП (исследование H2307), Jeng LB et al. показали 0% рецидивов ГЦК в группе эверолимуса через 12 месяцев. Jeng LB пришел к выводу, что раннее введение эверолимуса + такролимуса с пониженным содержанием такролимуса не уступает стандартному такролимусу с точки зрения эффективности и функции почек через 12 месяцев, с рецидивом ГЦК только у контрольных пациентов с такролимусом.
Эверолимус используется в коронарных стентах с лекарственным покрытием в качестве иммунодепрессанта для предотвращения рестеноза. Abbott Vascular производит стент с эверолимусным покрытием (EES) под названием Xience Alpine. Он использует платформу стентов из хрома-кобальта Multi-Link Vision и эверолимус Novartis. Продукт широко доступен во всем мире, включая США, Европейский Союз и страны Азиатско-Тихоокеанского региона (APAC). Boston Scientific также продает EES, недавними предложениями являются Promus Elite и Synergy.
Ингибирование mTOR, молекулярной мишени эверолимуса, продлевает срок службы модели. микроорганизмов, включая мышей, и ингибирование mTOR было предложено в качестве терапии против старения. Эверолимус использовался в недавнем клиническом исследовании Novartis, и было показано, что краткосрочное лечение усиливает ответ на вакцину против гриппа у пожилых людей, что возможно за счет обращения вспять иммунного старения. Лечение мышей эверолимусом приводит к снижению метаболических побочных эффектов по сравнению с сиролимусом.
