Стюарт Л. Шрайбер | |
---|---|
Родившийся | ( 1956-02-06)6 февраля 1956 г. (65 лет) |
Альма-матер | Университет Вирджинии Гарвардский университет |
Известен | Органический синтез Химическая биология Биология человека Открытие терапии |
Награды | Премия Артура Коупа (2015) Приз Вольфа (2016) |
Научная карьера | |
Поля | Химическая биология |
Учреждения | Йельский университет Гарвардский университет Broad Institute |
Докторант | Роберт Бернс Вудворд Ёсито Киши |
Стюарт Л. Шрайбер (родился 6 февраля 1956 г.) - ученый Гарвардского университета и соучредитель Института Броуда. Он был активен в химической биологии, особенно в использовании малых молекул в качестве исследований в биологии и медицине. Маленькие молекулы - это молекулы жизни, наиболее связанные с динамическим информационным потоком; они работают во взаимодействии с макромолекулами (ДНК, РНК, белки), которые составляют основу унаследованного информационного потока.
Шрайбер получил степень бакалавра химии в Университете Вирджинии в 1977 году, после чего поступил в Гарвардский университет в качестве аспиранта по химии. Он присоединился к исследовательской группе Роберта Б. Вудворда и после смерти Вудворда продолжил свои исследования под руководством Ёсито Киши. В 1980 году он поступил на факультет Йельского университета в качестве доцента химии, а в 1988 году перешел в Гарвардский университет в качестве профессора Морриса Леба.
Шрайбер начал свою исследовательскую работу в области органического синтеза, сосредоточив внимание на таких концепциях, как использование [2 + 2] фотоциклоприсоединений для установления стереохимии в сложных молекулах, фрагментация гидропероксидов для получения макролидов, вспомогательный стереоконтроль, групповая селективность и двунаправленный синтез. Среди заметных достижений - полный синтез сложных природных продуктов, таких как таларомицин B, астельтоксин, авенациолид, глеоспорон, хикизимицин, микотицин A, эпоксидиктимен и иммунодепрессант FK-506.
После своей работы над FK506-связывающим белком FKBP12 в 1988 году Шрайбер сообщил, что небольшие молекулы FK506 и циклоспорина ингибируют активность фосфатазы кальциневрина, образуя тройные комплексы FKBP12-FK506-кальцинейрин и циклофилин-циклоспорин-кальциневрин. Эта работа, наряду с работой по Gerald Crabtree в Стэнфордском университете относительно NFAT белков, привело к выяснению кальциево кальцийнейрина - NFAT сигнального пути. Путь Ras-Raf-MAPK не был выяснен еще год.
В 1993 году Шрайбер и Крэбтри разработали « димеризаторы малых молекул », которые обеспечивают активацию малых молекул по многочисленным сигнальным молекулам и путям (например, Fas, инсулину, TGFβ и рецепторам Т-клеток) посредством эффектов близости. Шрайбер и Крэбтри продемонстрировали, что небольшие молекулы могут активировать сигнальный путь у животных с временным и пространственным контролем. Наборы димеризеров распространялись бесплатно, в результате чего было опубликовано множество рецензируемых публикаций. Его перспективность в генной терапии была подчеркнута способностью небольшой молекулы активировать маломолекулярный регулируемый рецептор ЕРО и индуцировать эритропоэз ( Ariad Pharmaceuticals, Inc.), а совсем недавно в клинических испытаниях на людях для лечения трансплантата против - болезнь хозяина.
В 1994 году Шрайбер и его сотрудники исследовали (независимо с Дэвидом Сабитини ) главный регулятор чувствительности к питательным веществам, mTOR. Они обнаружили, что небольшая молекула рапамицина одновременно связывает FKBP12 и mTOR (первоначально названный FKBP12-рапамицин-связывающий белок, FRAP). Используя ориентированный на разнообразие синтез и скрининг малых молекул, Шрайбер освещает сигнальную сеть ответа на питательные вещества, включающую белки TOR в дрожжах и mTOR в клетках млекопитающих. Было показано, что небольшие молекулы, такие как уретупамин и рапамицин, особенно эффективны в выявлении способности белков, таких как mTOR, Tor1p, Tor2p и Ure2p, принимать несколько входных сигналов и обрабатывать их соответствующим образом для получения нескольких выходов (по аналогии с многоканальными процессорами). Несколько фармацевтических компаний сейчас нацелены на сеть передачи сигналов о питательных веществах для лечения нескольких форм рака, включая солидные опухоли.
В 1995 году Шрайбер и его сотрудники обнаружили, что небольшая молекула лактацистина связывает и ингибирует определенные каталитические субъединицы протеасомы, белкового комплекса, ответственного за основную часть протеолиза в клетке, а также за протеолитическую активацию определенных белковых субстратов. В качестве непептидного ингибитора протеасом лактацизин оказался полезным при изучении функции протеасом. Лактацистин модифицирует амино-концевой треонин определенных субъединиц протеасомы. Эта работа помогла установить протеасому как новый класс протеаз с механической точки зрения: амино-концевую треониновую протеазу. Работа привела к использованию бортезомиба для лечения множественной миеломы.
В 1996 году Шрайбер и его сотрудники использовали небольшие молекулы трапоксина и депудецина для исследования гистоновых деацетилаз (HDAC). До работы Шрайбера в этой области белки HDAC не были изолированы. В соответствии с работой HDAC Дэвид Аллис и его коллеги сообщили о работе по гистоновым ацетилтрансферазам (HAT). Эти два вклада послужили катализатором многих исследований в этой области, что в конечном итоге привело к характеристике многочисленных ферментов, модифицирующих гистоны, их результирующих гистоновых «меток» и многочисленных белков, которые связываются с этими метками. Применяя глобальный подход к пониманию функции хроматина, Шрайбер предложил «модель сигнальной сети» хроматина и сравнил ее с альтернативной точкой зрения, «гипотезой гистонового кода», представленной Штралом и Аллисом. Эти исследования пролили свет на хроматин как на ключевой регулятор экспрессии генов, а не просто как на структурный элемент, используемый для уплотнения ДНК.
Шрайбер применил малые молекулы в биологии посредством развития синтеза, ориентированного на разнообразие (DOS), химической генетики и ChemBank. Шрайбер показал, что DOS может производить небольшие молекулы, распределенные определенным образом в химическом пространстве в силу их различного скелета и стереохимии, и что он может обеспечивать химические манипуляции с продуктами, предвосхищая необходимость последующей химии, используя, например, комбинаторный синтез и так называемая стратегия модульного химического синтеза Build / Couple / Pair. Пути DOS и новые методы скрининга малых молекул предоставили много нового, потенциально разрушительного понимания биологии. Низкомолекулярные пробы деацетилаз гистона и тубулина, факторы транскрипции, цитоплазматические якорные белки, сигнальные белки развития (например, гистацин, тубацин, гаптамид, уретупамин, концентрамид и кальмодулофилин), среди многих других, были обнаружены в лаборатории Шрайбера с использованием разнообразия -ориентированный синтез и химическая генетика. Многомерный скрининг был введен в 2002 году и позволил, среди прочего, получить представление о онкогенезе, полярности клеток и химическом пространстве.
Шрайбер также участвовал в более традиционных проектах по открытию малых молекул. Он сотрудничал с Тимом Митчисоном, чтобы открыть монастрол - первый низкомолекулярный ингибитор митоза, который не нацелен на тубулин. Monastrol была показана, ингибируют кинезины-5, белка двигателя и была использована, чтобы получить новое понимание функций кинезина-5. Эта работа побудила фармацевтическую компанию Merck, среди прочего, разработать противораковые препараты, нацеленные на человеческий кинезин-5.
Шрайбер использовал малые молекулы для изучения трех конкретных областей биологии, а затем и для более общего применения малых молекул в биомедицинских исследованиях. Были созданы академические скрининговые центры, которые подражают Гарвардскому институту химии и клеточной биологии и Институту Броуда; в США были предприняты общенациональные усилия по расширению этой возможности с помощью спонсируемой правительством дорожной карты NIH. Химические факультеты изменили свои названия, чтобы включить термин «химическая биология», и были введены новые журналы (Cell Chemical Biology, ChemBioChem, Nature Chemical Biology, ACS Chemical Biology]), чтобы охватить эту область. Шрайбер участвовал в создании множества биофармацевтических компаний, чьи исследования основаны на химической биологии: Vertex Pharmaceuticals, Inc. (VRTX), Ariad Pharmaceuticals, Inc. (ARIA), Infinity Pharmaceuticals, Inc (INFI), Forma Therapeutics, H3 Biomedicine и Jnana Therapeutics. Эти компании разработали новые терапевтические препараты для лечения нескольких заболеваний, включая муковисцидоз и рак.
Шрайбер сотрудничал с фармацевтической компанией Eisai. Другая работа была сосредоточена на нацеливании на состояния, устойчивые к терапии рака.