ULK1

ULK1 - это фермент, который у человека кодируется геном ULK1 .

Unc-51, подобная киназе, активирующей аутофагию (ULK1 / 2), представляет собой две похожие изоформы фермента, которые i У людей кодируются генами ULK1 / 2 . . Это, в частности, киназа, которая участвует в аутофагии, особенно в ответ на отмену аминокислот. Было проведено не так много исследований по сравнению двух изоформ, но были зарегистрированы некоторые различия.

• 1 Функция
• 2 Взаимодействия
• 3 Структура
• 4 Связанные заболевания
• 5 Ссылки
• 6 Дополнительная литература

Ulk1 / 2 является важным белком в аутофагии для клеток млекопитающих и гомологичен ATG1 в дрожжах. Он является частью ULK1-комплекса, который необходим на ранних этапах биогенеза аутофагосом. Комплекс ULK1 также состоит из белка, взаимодействующего с киназой семейства FAK, с массой 200 кДа (FIP200 или RB1CC1) и белков ATG13 и ATG101, содержащих домен HORMA (Hop / Rev7 / Mad2). ULK1, в частности, оказывается наиболее важным для аутофагии и активируется в условиях дефицита питательных веществ несколькими вышестоящими сигналами, за которыми следует инициация аутофагии. Однако ULK1 и ULK2 демонстрируют высокую функциональную избыточность; исследования показали, что ULK2 может компенсировать потерю ULK1. Аутофагия, зависящая от питательных веществ, полностью подавляется только в том случае, если нокаутированы и ULK1, и ULK2.

ULK1 имеет множество нижестоящих мишеней фосфорилирования, чтобы способствовать этой индукции изолирующей мембраны / аутофагосомы. Недавно был выяснен механизм аутофагии. Модели предположили, что активный ULK1 непосредственно фосфорилирует Beclin-1 по Ser 14 и активирует проаутофагическую фосфоинозитид-3-киназу класса III (PI (3) K), комплекс VPS34, чтобы способствовать индукции аутофагии и созреванию..

Ulk1 / 2 негативно регулируется активностью mTORC1, которая активна во время сигналов окружающей среды анаболического типа. Напротив, Ulk1 / 2 активируется активностью AMPK из сигналов голодания.

Ulk1 / 2 может иметь критические роли помимо того, что выполняет ATG1 в дрожжах, включая рост и развитие нейронов.

В активном состоянии mTORC1 ингибирует аутофагию, фосфорилируя как ULK1, так и ATG13, что снижает киназную активность ULK1. В условиях голодания mTORC1 ингибируется и диссоциирует от ULK1, позволяя ему стать активным. AMPK активируется, когда внутриклеточный AMP увеличивается, что происходит в условиях голодания, что инактивирует mTORC1 и, таким образом, напрямую активирует ULK1. AMPK также непосредственно фосфорилирует ULK1 по множеству сайтов в линкерной области между киназным и С-концевым доменами.

ULK1 может фосфорилировать себя, а также ATG13 и RB1CC1, которые являются регуляторными белками; однако прямой субстрат ULK1 не был идентифицирован, хотя недавние исследования показывают, что он фосфорилирует Beclin-1.

Было обнаружено, что при протеотоксическом стрессе ULK1 фосфорилирует адаптерный белок p62, что увеличивает сродство связывания p62 с убиквитином.

Было показано, что ULK1 взаимодействовать с Raptor, Beclin1, Class-III-PI3K, GABARAPL2, GABARAP, SYNGAP1 и SDCBP.

ULK1 представляет собой белок массой 112 кДа. Он содержит N-концевой домен киназы, богатую серином и пролином область и C-концевой взаимодействующий домен. Экспериментально показано, что область, богатая серин-пролином, является местом фосфорилирования mTORC1 и AMPK - отрицательного и положительного регуляторов активности ULK1 соответственно. С-концевой домен содержит два домена, взаимодействующие с микротрубочками и транспортный (MIT), и действует как каркас, который связывает ULK1, ATG13 и FIFP200 вместе с образованием комплекса, необходимого для инициации аутофагии. Домены нацеливания / привязки ранней аутофагии (EAT) на С-конце расположены как домены MIT, состоящие из двух трехспиральных пучков. Домены MIT также опосредуют взаимодействия с мембранами. N-конец содержит домен серин-треонинкиназы. ULK1 также содержит большую активационную петлю между N и C-концом, которая заряжена положительно. Эта область может регулировать активность киназы и играть роль в распознавании различных субстратов. ULK1 и ULK2 имеют значительную гомологию как в C-концевом, так и в N-концевом доменах.

Учитывая роль ULK1 в аутофагии, многие заболевания, такие как рак, нейродегенеративные расстройства, нарушения нервного развития, болезнь Крона может быть связана с любыми нарушениями регуляции аутофагии.

В частности, при раке ULK1 стал привлекательной терапевтической мишенью. Поскольку аутофагия является признаком выживания клеток, она позволяет опухолям (когда они уже сформированы) пережить энергетическую депривацию и другие стрессы, такие как химиотерапевтические препараты. По этой причине может оказаться полезным подавление аутофагии. Таким образом, ингибиторы были нацелены на ULK1.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте