Войти
 Костная формула гидроксихлорохина | |
 Шаровидная модель молекулы свободного основания гидроксихлорохина | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Плаквенил, другие |
| Другие имена | HCQ |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a601240 |
| Данные лицензии | |
| Категория беременности | |
| Пути администрирования | Внутрь ( таблетки ) |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Переменная (в среднем 74%); T макс = 2–4,5 часа |
| Связывание с белками | 45% |
| Метаболизм | Печень |
| Ликвидация Период полураспада | 32–50 дней |
| Экскреция | Преимущественно почки (23-25% в неизмененном виде), также желчные пути (lt;10%) |
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100,003,864  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 18 H 26 Cl N 3 O |
| Молярная масса | 335,88 г моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
Улыбки
| |
ИнЧИ
| |
 N Y (что это?) (проверить) | |
Гидроксихлорохин, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Plaquenil, представляет собой лекарство, используемое для профилактики и лечения малярии в регионах, где малярия остается чувствительной к хлорохину. Другие применения включают лечение ревматоидного артрита, волчанки и поздней кожной порфирии. Его принимают внутрь, часто в форме сульфата гидроксихлорохина.
Общие побочные эффекты могут включать рвоту, головную боль, изменения зрения и мышечную слабость. Серьезные побочные эффекты могут включать аллергические реакции, проблемы со зрением и проблемы с сердцем. Хотя нельзя исключить любой риск, он остается средством лечения ревматических заболеваний во время беременности. Гидроксихлорохин входит в группу противомалярийных и 4-аминохинолиновых препаратов.
Гидроксихлорохин был одобрен для медицинского применения в США в 1955 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В 2018 году это было 129-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более 5 миллионов рецептов.
Изучена способность гидроксихлорохина предотвращать и лечить коронавирусное заболевание 2019 (COVID ‑ 19), но клинические испытания показали, что он неэффективен для этой цели и может вызвать опасные побочные эффекты. Спекулятивное использование гидроксихлорохина для лечения COVID ‑ 19 угрожает его доступности для людей с установленными показаниями.
Гидроксихлорохин лечит ревматические заболевания, такие как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и поздняя кожная порфирия, а также некоторые инфекции, такие как Ку-лихорадка и некоторые виды малярии. Он считается средством первой линии при системной красной волчанке. Некоторые виды малярии, резистентные штаммы и сложные случаи требуют других или дополнительных лекарств.
Он широко используется для лечения первичного синдрома Шегрена, но не является эффективным. Гидроксихлорохин широко используется при лечении постлаймского артрита. Он может обладать как антиспирохетической активностью, так и противовоспалительным действием, аналогичным лечению ревматоидного артрита.
На этикетке препарата указано, что гидроксихлорохин не следует назначать лицам с известной гиперчувствительностью к соединениям 4-аминохинолина. Есть несколько других противопоказаний, и следует соблюдать осторожность, если у человека, которого предполагается лечить, есть определенные сердечные заболевания, диабет или псориаз.
Гидроксихлорохин имеет узкий терапевтический индекс, что означает небольшую разницу между токсичными и терапевтическими дозами. Наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота, спазмы желудка и диарея. Другие частые побочные эффекты включают зуд и головную боль. Наиболее серьезные побочные эффекты влияют на глаза, при этом дозозависимая ретинопатия вызывает беспокойство даже после прекращения приема гидроксихлорохина. Серьезные психоневрологические побочные эффекты от приема гидроксихлорохина включают возбуждение, манию, трудности со сном, галлюцинации, психоз, кататонию, паранойю, депрессию и суицидальные мысли. В редких случаях гидроксихлорохин может вызывать серьезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами. Зарегистрированные нарушения крови при его использовании включают лимфопению, эозинофилию и атипичный лимфоцитоз.
При краткосрочном лечении острой малярии побочные эффекты могут включать спазмы в животе, диарею, проблемы с сердцем, снижение аппетита, головную боль, тошноту и рвоту. Другие побочные эффекты, отмеченные при кратковременном применении гидроксихлорохина, включают низкий уровень сахара в крови и удлинение интервала QT. Возникли идиосинкразические реакции гиперчувствительности.
При длительном лечении волчанки или ревматоидного артрита побочные эффекты включают острые симптомы, а также изменение пигментации глаз, акне, анемию, обесцвечивание волос, волдыри во рту и глазах, заболевания крови, кардиомиопатию, судороги, проблемы со зрением, снижение рефлексов, эмоциональные изменения., чрезмерное окрашивание кожи, потеря слуха, крапивница, зуд, проблемы с печенью или печеночная недостаточность, потеря волос, паралич мышц, слабость или атрофия, кошмары, псориаз, трудности с чтением, шум в ушах, воспаление и шелушение кожи, кожная сыпь, головокружение, потеря веса, а иногда и недержание мочи. Гидроксихлорохин может ухудшить существующие случаи как псориаза, так и порфирии.
Дети могут быть особенно уязвимы для развития побочных эффектов от передозировки гидроксихлорохина.
Один из самых серьезных побочных эффектов - ретинопатия (обычно при хроническом применении). Люди, принимающие 400 мг гидроксихлорохина или меньше в день, обычно имеют незначительный риск макулярной токсичности, тогда как риск начинает возрастать, когда человек принимает лекарство в течение пяти лет или имеет кумулятивную дозу более 1000 граммов. Дневную безопасную максимальную дозу при токсичности для глаз можно оценить по росту и весу человека. Макулярная токсичность связана с общей кумулятивной дозой, а не с суточной дозой. Регулярный осмотр глаз, даже при отсутствии визуальных симптомов, рекомендуется начинать при возникновении любого из этих факторов риска.
Токсичность гидроксихлорохина проявляется в двух различных областях глаза: роговице и макуле. Роговица может поражаться (относительно часто) безобидными вертициллезами роговицы или вихревой кератопатией и характеризуется завитковидными эпителиальными отложениями роговицы. Эти изменения не связаны с дозировкой и обычно обратимы после прекращения приема гидроксихлорохина.
Изменения желтого пятна потенциально серьезны. Продвинутая ретинопатия характеризуется снижением остроты зрения и поражением желтого пятна, которое отсутствует при раннем поражении.
Передозировки гидроксихлорохина крайне редки, но чрезвычайно токсичны. Известно, что с момента появления препарата в середине 1950-х годов у восьми человек произошла передозировка, трое из которых умерли. Хлорохин имеет риск смерти при передозировке у взрослых около 20%, в то время как гидроксихлорохин, по оценкам, в два или три раза менее токсичен.
Серьезные признаки и симптомы передозировки обычно возникают в течение часа после приема внутрь. Они могут включать сонливость, изменения зрения, судороги, кому, остановку дыхания и проблемы с сердцем, такие как фибрилляция желудочков и низкое кровяное давление. Потеря зрения может быть постоянной. Также может наблюдаться низкий уровень калия в крови до 1-2 ммоль / л. Также могут наблюдаться сердечно-сосудистые нарушения, такие как расширение комплекса QRS и удлинение интервала QT.
Рекомендации по лечению включают раннюю механическую вентиляцию легких, мониторинг сердца и использование активированного угля. Может потребоваться поддерживающая терапия внутривенными жидкостями и вазопрессорами, при этом адреналин является вазопрессором выбора. Также можно использовать откачку желудка. Бикарбонат натрия и гипертонический раствор можно использовать в случаях серьезного расширения комплекса QRS. Судороги можно лечить бензодиазепинами. Может потребоваться внутривенное введение хлорида калия, однако это может привести к повышению уровня калия в крови позже в ходе заболевания. Диализ бесполезен.
Гидроксихлорохин может быть определен количественно в плазме или сыворотке для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных жертв или в цельной крови, чтобы помочь в судебно-медицинском расследовании случая внезапной или неожиданной смерти. Концентрации в плазме или сыворотке обычно находятся в диапазоне 0,1–1,6 мг / л во время терапии и 6–20 мг / л в случаях клинической интоксикации, в то время как уровни в крови 20–100 мг / л наблюдались в случаях смерти из-за острой передозировки..
Препарат проникает в грудное молоко. Нет никаких доказательств того, что его использование во время беременности вредно для развивающегося плода, и его использование не противопоказано во время беременности.
Одновременное применение гидроксихлорохина и антибиотика азитромицина, по- видимому, увеличивает риск некоторых серьезных побочных эффектов при краткосрочном применении, таких как повышенный риск боли в груди, застойной сердечной недостаточности и смертности от сердечно-сосудистых причин. Следует соблюдать осторожность при сочетании с лекарствами, изменяющими функцию печени, а также с ауротиоглюкозой (солганал), циметидином (тагамет) или дигоксином (ланоксин). Гидроксихлорохин может повышать концентрацию пеницилламина в плазме, что может способствовать развитию тяжелых побочных эффектов. Усиливает гипогликемические эффекты инсулина и пероральных гипогликемических средств. Для предотвращения глубокой гипогликемии рекомендуется изменение дозы. Антациды могут снижать абсорбцию гидроксихлорохина. И неостигмин, и пиридостигмин противодействуют действию гидроксихлорохина.
Хотя может существовать связь между гидроксихлорохином и гемолитической анемией у людей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, этот риск может быть низким у лиц африканского происхождения.
В частности, на этикетке гидроксихлорохина Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) перечислены следующие лекарственные взаимодействия:
Гидроксихлорохин имеет аналогичные фармакокинетики к хлорохину, с быстрым желудочно - кишечным всасыванием, большим объемом распределения, а также устранением почками. Ферменты цитохрома P450 ( CYP2D6, 2C8, 3A4 и 3A5 ) метаболизируют гидроксихлорохин до N- дезэтилгидроксихлорохина. Оба агента также подавляют активность CYP2D6 и могут взаимодействовать с другими лекарствами, которые зависят от этого фермента.
Противомалярийные средства представляют собой липофильные слабые основания и легко проходят через плазматические мембраны. Форма свободного основания накапливается в лизосомах (кислых цитоплазматических пузырьках ), а затем протонируется, в результате чего концентрации в лизосомах до 1000 раз выше, чем в культуральных средах. Это увеличивает pH лизосомы с четырех до шести. Изменение pH вызывает ингибирование лизосомальных кислых протеаз, вызывая снижение протеолизного эффекта. Более высокий pH в лизосомах вызывает снижение внутриклеточной обработки, гликозилирования и секреции белков со многими иммунологическими и неиммунологическими последствиями. Считается, что эти эффекты являются причиной пониженного функционирования иммунных клеток, такого как хемотаксис, фагоцитоз и выработка супероксида нейтрофилами. Гидроксихлорохин представляет собой слабое дипротическое основание, которое может проходить через липидную клеточную мембрану и предпочтительно концентрироваться в кислых цитоплазматических везикулах. Более высокий pH этих везикул в макрофагах или других антигенпрезентирующих клетках ограничивает ассоциацию аутоантигенных (любых) пептидов с молекулами MHC класса II в компартменте для загрузки пептида и / или последующего процессинга и транспорта комплекса пептид-MHC в клеточная мембрана.
Гидроксихлорохин увеличивает лизосомный pH в антигенпрезентирующих клетках двумя механизмами: будучи слабым основанием, он является акцептором протонов, и благодаря этому химическому взаимодействию его накопление в лизоцимах повышает внутрилизосомальный pH, но этот механизм не полностью учитывает действие гидроксихлорохина. по pH. Кроме того, у паразитов, чувствительных к гидроксихлорохину, он препятствует эндоцитозу и протеолизу гемоглобина и ингибирует активность лизосомальных ферментов, тем самым повышая pH лизосом более чем на 2 порядка по сравнению с действием одного слабого основания. В 2003 году был описан новый механизм, в котором гидроксихлорохин ингибирует стимуляцию рецепторов семейства toll-подобных рецепторов (TLR) 9. TLR являются клеточными рецепторами микробных продуктов, которые вызывают воспалительные реакции через активацию врожденной иммунной системы.
Как и в случае с другими хинолиновыми противомалярийными препаратами, противомалярийный механизм действия хинина полностью не изучен. Наиболее распространенная модель основана на гидрохлорохинине и включает ингибирование биокристаллизации гемозоина, что способствует агрегации цитотоксического гема. Свободный цитотоксический гем накапливается в паразитах, вызывая смерть.
Гидроксихлорохин увеличивает риск низкого уровня сахара в крови за счет нескольких механизмов. К ним относятся снижение клиренса гормона инсулина из крови, повышенная чувствительность к инсулину и повышенное высвобождение инсулина из поджелудочной железы.
После Первой мировой войны правительство Германии искало альтернативы хинину в качестве противомалярийного средства. Хлорохин, синтетический аналог с таким же механизмом действия, был открыт в 1934 году Хансом Андерсагом и его сотрудниками в лабораториях Bayer. Он был введен в клиническую практику в 1947 году для профилактики малярии. Впоследствии исследователи попытались найти структурные аналоги с превосходными свойствами, и одним из них был гидроксихлорохин.
Первый синтез гидроксихлорохина был описан в патенте, поданном Sterling Drug в 1949 году. На последней стадии 4,7-дихлорхинолин реагировал с первичным амином, который, в свою очередь, был получен из показанного хлоркетона :
Он часто продается в виде сульфатной соли, известной как сульфат гидроксихлорохина. В форме сульфатной соли 200 мг равняются 155 мг чистой формы.
Торговые марки гидроксихлорохина включают Плаквенил, Гидрохин, Аксемаль (в Индии), Долкин, Квенсил и Хинорик.
В инфографике Всемирной организации здравоохранения говорится, что гидроксихлорохин не предотвращает болезнь или смерть от COVID-19. Хлорохин и гидроксихлорохин являются противомалярийными препаратами, которые также используются против некоторых аутоиммунных заболеваний. Хлорохин, наряду с гидроксихлорохином, был ранним неудачным экспериментальным средством лечения COVID-19. Они не эффективны для предотвращения заражения.
Некоторые страны первоначально использовали хлорохин или гидроксихлорохин для лечения пациентов, госпитализированных с COVID ‑ 19 (по состоянию на март 2020 года), хотя препарат не был официально одобрен в ходе клинических испытаний. С апреля по июнь 2020 года в США было разрешение на их использование в экстренных случаях, и они использовались не по назначению для потенциального лечения болезни. 24 апреля 2020 года, сославшись на риск «серьезных проблем с сердечным ритмом», FDA опубликовало предостережение против использования препарата для лечения COVID ‑ 19 «вне больниц или клинических испытаний».
Их использование было снято в качестве возможного лечения COVID-19 инфекции, когда оказалось, не имеет никакой пользы для госпитализированных пациентов с тяжелой COVID-19 болезнью в международном суде солидарности и Великобритания ВОССТАНОВЛЕНИЕ Trial. 15 июня FDA отозвало свое разрешение на экстренное использование, заявив, что «больше неразумно полагать», что препарат эффективен против COVID-19 или что его преимущества перевешивают «известные и потенциальные риски». Осенью 2020 года Национальные институты здравоохранения выпустили руководство по лечению, в котором не рекомендуется использовать гидроксихлорохин для лечения COVID-19, кроме как в рамках клинических испытаний.
В 2021 году гидроксихлорохин был частью рекомендованного лечения легких случаев в Индии.