Войти
| Porphyria cutanea tarda | |
|---|---|
| Другие названия | PCT |
 | |
| Волдырь на руке человека с поздняя кожная порфирия | |
| Специальность | Эндокринология  |
Поздняя кожная порфирия является наиболее распространенным подтипом порфирии. Заболевание названо потому, что это порфирия, которая часто проявляется кожными проявлениями в более позднем возрасте. Нарушение является результатом низких уровней фермента, ответственного за пятую стадию производства гема. Гем - жизненно важная молекула для всех органов тела. Это компонент гемоглобина, молекулы, переносящей кислород в крови.
Гепатоэритропоэтическая порфирия была описана как гомозиготная форма поздней кожной порфирии, хотя она также может быть вызвана, если две разные мутации происходят в одном и том же локусе.
Поздняя кожная порфирия (обычно упоминается как как PCT) признан наиболее распространенным подтипом порфиритических заболеваний.
Заболевание характеризуется онихолизисом и образованием пузырей на коже в областях, которые подвергаются более высокому воздействию солнечного света. Основной причиной этого расстройства является дефицит уропорфириногендекарбоксилазы (UROD), цитозольного фермента, который является этапом ферментативного пути, ведущего к синтезу гема. Хотя дефицит этого фермента является прямой причиной этого расстройства, существует ряд как генетических, так и экологических факторов риска, которые связаны с ПКТ.
Обычно пациенты, у которых в конечном итоге диагностирован ПКТ, сначала обращаются за лечением. после развития светочувствительности в виде волдырей и эрозий на часто открытых участках кожи. Обычно это наблюдается на лице, руках, предплечьях и голенях. Заживает медленно, рубцы. Хотя волдыри являются наиболее частыми кожными проявлениями ПКТ, встречаются и другие кожные проявления, такие как гиперпигментация (как будто они загорают) и гипертрихоз (в основном на верхней части щек). ПКТ - это хроническое заболевание, при котором внешние симптомы часто исчезают и повторяются в результате ряда факторов. Помимо симптоматического проявления заболевания на коже, хронические проблемы с печенью чрезвычайно распространены у пациентов со спорадической формой ПКТ. К ним относятся фиброз печени (рубцевание печени), цирроз и воспаление. Однако у пациентов с формой болезни проблемы с печенью встречаются реже. Кроме того, пациенты часто выделяют мочу винно-красного цвета с повышенной концентрацией уропорфирина I.
Определенный дефицит витаминов и минералов обычно встречается у людей с поздней кожной порфирией. Чаще всего упоминается дефицит бета-каротина, ретинола, витамина А и витамина С. Бета-каротин необходим для синтеза витамина А, а витамин А необходим для синтеза ретинола. Недостаток ретинол-связывающего белка происходит из-за нехватки ретинола, который необходим для его выработки.
Повреждающее действие порфиринов, взаимодействующих с железом, поглощающих фотоны с последующим выделением реактивного кислорода разновидности - это механизм действия, который приводит к появлению зудящих, болезненных волдырей, которые являются обычными при ПКТ. Образующиеся реактивные формы кислорода взаимодействуют с антиоксидантами кожи и истощают их, в первую очередь, бета-каротин, витамин E и витамин C. Было показано, что добавление этих трех витаминов снижает эти окислительные эффекты и потенциально снижает тяжесть образование пузырей. Ни один из этих трех витаминов не подавляет повреждающие эффекты окисленных порфиринов, в частности уропорфиринов и копропорфиринов, но все три, работая вместе синергетически, способны нейтрализовать их повреждающие эффекты.
Реакция, катализируемая UroD 
20% случаев поздней кожной порфирии наследуются по аутосомно-доминантному образцу. Унаследованные мутации в UROD ген вызывает около 20% случаев (остальные 80% случаев не имеют мутаций в UROD и классифицируются как спорадические). UROD производит фермент под названием декарбоксилаза уропорфириноген III, который имеет решающее значение для химического процесса, который приводит к образованию гема. Активность этого фермента обычно снижается на 50% во всех тканях у людей с наследственной формой заболевания.
Негенетические факторы, такие как злоупотребление алкоголем, избыток железа и другие, перечисленные выше, могут повышать потребность в геме и ферментах, необходимых для производства гема. Сочетание этой повышенной потребности и сниженной активности уропорфириногендекарбоксилазы нарушает выработку гема и позволяет побочным продуктам этого процесса накапливаться в организме, вызывая признаки и симптомы поздней кожной порфирии.
Ген HFE вырабатывает белок, который помогает клеткам регулировать всасывание железа из пищеварительного тракта в клетки организма. Определенные мутации в гене HFE вызывают гемохроматоз (нарушение перегрузки железом ). Люди с этими мутациями также подвергаются повышенному риску развития поздней кожной порфирии.
В 20% случаев, когда поздняя кожная порфирия передается по наследству, она передается по аутосомно-доминантному образцу, что означает, что одной копии измененного гена достаточно, чтобы снизить активность фермента и вызвать признаки и симптомы расстройства.
Хотя наследственная недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы часто приводит к развитию ПКТ, существует ряд факторов риска, которые могут как вызывать, так и усугублять симптомы этого заболевания. Одним из наиболее частых наблюдаемых факторов риска является инфицирование вирусом гепатита C. В одном обзоре коллекции исследований ПКТ инфекция гепатита С отмечена в 50% задокументированных случаев ПКТ. Дополнительные факторы риска включают злоупотребление алкоголем, избыток железа (от добавок железа, а также приготовления пищи на чугунных сковородах) и воздействие хлорированных циклических углеводородов и Agent Orange.
Это может быть паранеопластическое явление.
Поздняя кожная порфирия в первую очередь вызвана дефицитом декарбоксилазы уропорфириноген ( UROD). Уропорфириногендекарбоксилаза встречается в природе как гомодимер из двух субъединиц. Он участвует в пятой стадии синтеза гема и активен в цитозоле. Это ферментативное превращение приводит к копропорфириногену III в качестве основного продукта. Это достигается удалением по часовой стрелке четырех карбоксильных групп, присутствующих в молекуле циклического уропорфириногена III. Следовательно, дефицит этого фермента вызывает вышеупомянутое накопление уропорфириногена и гепта-карбоксильного порфириногена и в меньшей степени гекса-карбоксильного порфириногена и пента-карбоксильного порфириногена в моче, которые могут быть полезны при диагностика этого заболевания.
Дерматологические симптомы ПКТ, включающие образование волдырей и поражения на участках кожи, подвергшихся воздействию солнца, вызваны накоплением порфириновых соединений (в частности, уропорфириногена) вблизи поверхности кожи, которые имеют был окислен свободными радикалами или солнечным светом. Окисленные порфирины инициируют дегрануляцию дермальных тучных клеток, которые высвобождают протеазы, катаболизирующие окружающие белки. Это запускает клеточно-опосредованную петлю положительной обратной связи, которая соответствует описанию реакции гиперчувствительности замедленного типа типа 4. Таким образом, образующиеся волдыри появляются не сразу, а через 2–3 дня после пребывания на солнце. Из-за сильно сопряженной структуры порфиринов, включающей чередование одинарных и двойных углеродных связей, эти соединения имеют темно-фиолетовый цвет, что приводит к изменению цвета кожи. Избыточное потребление алкоголя снижает выработку гепсидина, что приводит к усилению всасывания железа из кишечника и увеличению окислительного стресса. Этот окислительный стресс затем приводит к ингибированию уропорфириногендекарбоксилазы, создавая избыток уропорфириногена III, который окисляется из относительно безвредных порфириногенов в их окисленную форму порфиринов. Концентрированные случаи окислительного стресса (алкоголь, физические травмы, психологический стресс и т. Д.) Заставляют печень выделять эти порфирины в кровоток, где они затем становятся восприимчивыми к окислению. Сильная связь ПКТ с инфекцией гепатита С не совсем понятна. Исследования показали, что цитопатическое действие вируса на гепатоциты может приводить к высвобождению свободного железа. Это железо может нарушать активность цитохрома p450, высвобождая активированные формы кислорода. Они могут окислять субстрат UROD уропорфириноген, что может привести к ингибированию UROD и привести к недостаточной активности этого ключевого фермента.
Чрезмерное злоупотребление алкоголем часто связано как с индукцией ПКТ, так и с отягощением ранее существовавшего диагноза расстройства. Считается, что это происходит за счет окислительного повреждения клеток печени, в результате чего образуются окисленные виды уропорфириногена, которые ингибируют активность UROD в печени. Также ощущается увеличение поглощения железа клетками печени, что приводит к дальнейшему окислению уропорфириногена путем высвобождения активированных форм кислорода. Кроме того, воздействие хлорированных циклических углеводородов может привести к дефициту активности уропорфириногендекарбоксилазы, вызывая накопление избытка уропорфириногена. Кроме того, было показано, что алкоголь увеличивает активность синтетазы дельта-аминолевулиновой кислоты (ALA-синтетазы), ферментативной стадии, ограничивающей скорость синтеза гема в митохондриях, у крыс. Следовательно, употребление алкоголя может увеличить выработку уропорфириногена, обостряя симптомы у лиц с поздней кожной порфирией.
Хотя наиболее частым симптомом ПКТ является появление кожных повреждений и пузырей, их Внешний вид не может в одиночку поставить окончательный диагноз. Лабораторные исследования обычно выявляют высокий уровень уропорфириногена в моче, что клинически называется уропорфириногенурией. Кроме того, настоятельно рекомендуется тестирование на общие факторы риска, такие как гепатит С и гемохроматоз, поскольку их высокая распространенность у пациентов с ПКТ может потребовать дополнительного лечения. Если клинические проявления ПКТ присутствуют, но результаты лабораторных исследований отрицательные, необходимо серьезно рассмотреть диагноз псевдопорфирии.
Некоторые источники делят ПКТ на два типа: спорадический и семейный. Другие источники включают третий тип, но он встречается реже.
| Тип | OMIM | Описание |
|---|---|---|
| Тип I («спорадический») | 176090 | Поздняя кожная порфирия типа I, спорадическая форма, определяется дефицитом UROD, который наблюдается только в печени. клетки и больше нигде в теле. Генетически у этих людей не будет дефицита гена UROD, хотя другие генетические факторы, такие как дефицит HFE (приводящий к гемохроматозу и накоплению железа в печени), как полагают, играют ключевую роль. Как правило, у этих людей различные факторы риска, такие как злоупотребление алкоголем и инфекция гепатита С, приводят к клиническому проявлению ПКТ. |
| Тип II («семейный») | 176100 | Пациенты с ПКТ типа II имеют специфический дефицит гена UROD, передаваемый по аутосомно-доминантному типу. Те, у кого есть этот дефицит, гетерозиготны по гену UROD. Они не демонстрируют полного отсутствия функциональной уропорфириногендекарбоксилазы, а только недостаточную форму фермента, которая характеризуется сниженным превращением уропорфириногена в копропорфириноген. Следовательно, экспрессия уропорфириногендекарбоксилазы будет снижена во всем теле этих людей, в то время как у пациентов с типом I она изолирована в печени. Хотя этот генетический дефицит является основным различием между ПКТ типа I и типа II, факторы риска, упомянутые ранее, часто наблюдаются у пациентов с ПКТ типа II. Фактически, многие люди, обладающие дефектным геном UROD, часто проводят всю свою жизнь, не имея клинических проявлений симптомов ПКТ. |
| Тип III | - | Наименее распространенным является тип III, который не отличается от типа I, поскольку пациенты обладают нормальными генами UROD. Несмотря на это, ПКТ типа III наблюдается более чем у одного члена семьи, что указывает на генетический компонент, не связанный с экспрессией уропорфириноген декарбоксилазы. |
Одно исследование использовало 74% в качестве порогового значения для активности UROD, при этом пациенты под этим номером были классифицированы как тип II, а те, что указаны выше, классифицировались как тип III, если был семейный анамнез, и тип I, если его не было. 124>
Генетические варианты, связанные с гемохроматозом, наблюдались у пациентов с ПКТ, что может помочь объяснить унаследованный ПКТ, не связанный с UROD.
Поскольку ПКТ является хроническим заболеванием, комплексное ведение заболевания является наиболее эффективным средством лечения. В первую очередь, важно, чтобы пациенты с диагнозом ПКТ избегали употребления алкоголя, добавок железа, чрезмерного воздействия солнечного света (особенно летом), а также эстрогена и хлорированных циклических углеводородов, которые потенциально могут усугубить заболевание. Кроме того, управление избытком железа (из-за того, что гемохроматоз часто встречается у пациентов с ПКТ) может быть достигнуто с помощью флеботомии, при которой у пациента систематически отводится кровь. Было обнаружено, что пограничный дефицит железа оказывает защитное действие, ограничивая синтез гема. В отсутствие железа, которое должно быть включено в порфирин, образующийся на последней стадии синтеза, мРНК эритроидной 5-аминолевулинатсинтазы (ALAS-2) блокируется присоединением связывающего железо-чувствительный элемент (IRE). цитозольный белок, и транскрипция этого ключевого фермента ингибируется.
Можно использовать низкие дозы противомалярийных препаратов. При пероральном приеме хлорохин полностью всасывается в кишечнике и преимущественно концентрируется в печени, селезенке и почках. Они работают, удаляя избыток порфиринов из печени за счет увеличения скорости выведения за счет образования координационного комплекса с железным центром порфирина, а также внутримолекулярной водородной связи между пропионатной боковой цепью порфирина и протонированным хинуклидиновым атомом азота любого алкалоида.. Из-за присутствия атома хлора весь комплекс более растворим в воде, что позволяет почкам предпочтительно удалять его из кровотока и выводить с мочеиспусканием. Лечение хлорохином может вызвать приступ порфирии в течение первых двух месяцев лечения из-за массовой мобилизации порфиринов из печени в кровоток. Полную ремиссию можно увидеть в течение 6–12 месяцев, поскольку каждая доза противомалярийного средства может удалить только конечное количество порфиринов, и, как правило, требуется несколько десятилетий накопления. Первоначально для лечения этого состояния использовались более высокие дозы, но они больше не рекомендуются из-за токсичности для печени. Наконец, из-за сильной связи между ПКТ и гепатитом С, лечение гепатита С (если он присутствует) жизненно важно для эффективного лечения ПКТ. Хлорохин, гидроксихлорохин и венесекция обычно используются в стратегии лечения.
Поздняя кожная порфирия имеет распространенность оценивается примерно в 1 из 10 000. По оценкам, 80% случаев поздней кожной порфирии носят спорадический характер. Точная частота неясна, потому что многие люди с этим заболеванием никогда не испытывают симптомов, а тем, у кого они есть, часто ошибочно диагностируется что-либо, начиная от идиопатического фотодерматита и сезонной аллергии до крапивницы.
Porphyria cutanea tarda причастна к происхождению мифов о вампирах. Это связано с тем, что люди с этим заболеванием склонны избегать солнца из-за светочувствительности и могут развить уродство, которое разъедает их носы, веки, губы и десны, делая их зубы похожими на клыки. Также было высказано предположение, что они, возможно, развили тягу к здоровой крови, чтобы заменить свою собственную при самолечении в предыдущие века. Подразумевается, что они вдохновили мифического вампира из-за этих атрибутов.
Некоторые исследователи фольклора утверждают, что это ошибка, впервые высказанная в 1990-х годах, поскольку мифические вампиры не обладали светочувствительностью и не были описаны как современные воплощения вампиров. Их описывали как неразумных бродячих существ, которые питались своими жертвами до такой степени, что они становились красными и сильно раздувшимися, ожиренными от крови. Клыки упоминались очень редко. Светочувствительность не добавлялась к мифологии вампиров до фильма 1922 года «Носферату». Граф Дракула из романа Брэма Строкера сам мог свободно гулять при дневном свете, невредимым, но не таким сильным в книге.
Porphyria Cutanea Tarda - это название песни рок-группы AFI из их четвертого альбома Black Sails in the Sunset, выпущенного 18 мая 1999 года. 124>
Поздняя кожная порфирия - это заболевание, которым страдают и Дабни Пратт, и брат Раш в Вирджинии Гамильтон в детском романе Sweet Whispers, Brother Rush.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
