Клинические данные | |
---|---|
Произношение | |
Торговые наименования | Aciphex, Pariet, Rafron и другие |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a699060 |
Данные лицензии |
|
Беременность. категория |
|
Способы. введения | Внутрь |
Лекарственное средство класс | ингибитор протонной помпы |
код ATC | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | 52% |
Связывание с белками | 96,3% |
Метаболизм | CYP2C19 и CYP3A4 в печени |
Метаболиты | метаболит тиоэфирной карбоновой кислоты, метаболит тиоэфирглюкуронида, метаболит сульфона |
Период полувыведения | ~ 1 час |
Выведение | 90% через почки в виде метаболитов |
Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
Номер CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL |
|
PDB лиганд | |
CompTox Dashboard (EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.123.408 |
Химические и физические данные | |
Формула | C18H21N3O3S |
Молярная масса | 359,44 г · моль |
3D-модель (JSmol ) | |
Хиральность | Рацемическая смесь |
SMILES
| |
InChI
| |
Рабепразол, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Aciphex, является лекарством, снижающим желудочную кислоту. Он используется для лечения язвенной болезни, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и избыточного образования кислоты в желудке, например, при синдроме Золлингера – Эллисона. Его также можно использовать в сочетании с другими лекарствами для лечения Helicobacter pylori. Эффективность аналогична другим ингибиторам протонной помпы (ИПП). Его принимают внутрь.
Общие побочные эффекты включают запор, чувство слабости и воспаление горла. Серьезные побочные эффекты могут включать остеопороз, низкий уровень магния в крови, инфекцию Clostridium difficile и пневмонию. Безопасность использования при беременности и грудном вскармливании неясна. Он работает путем блокирования H / K-АТФазы в париетальных клетках желудка.
Рабепразол был запатентован в 1986 году и одобрен для медицинского применения в 1997 году. доступен в виде дженерика. Месячная поставка в Соединенном Королевстве стоит NHS около 1 фунта стерлингов по состоянию на 2019 год. В Соединенных Штатах оптовая стоимость этой суммы составляет около 11 долларов США. В 2017 году это было 279-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США, было выписано более одного миллиона рецептов.
Рабепразол, как и другие ингибиторы протонной помпы, такие как омепразол, используется для подавления кислоты желудочного сока. Этот эффект полезен для лечения и профилактики состояний, при которых желудочная кислота напрямую ухудшает симптомы, таких как язва двенадцатиперстной кишки и желудка. В условиях гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), патофизиология которой характеризуется длительным воздействием желудочной кислоты в пищевод (часто из-за изменений в анатомии желудка и / или пищевода, например, вызванных абдоминальным ожирением), подавление кислоты может облегчить симптомы. Подавление кислоты также полезно при увеличении продукции кислоты в желудке, включая состояния с избыточной секрецией кислоты желудочного сока (гиперсекреторные состояния), такие как синдром Золлингера-Эллисона, множественные эндокринные аденомы и системные мастоцитоз.
Рабепразол также полезен наряду с терапией антибиотиками для лечения патогена Helicobacter pylori, который в противном случае процветает в кислой среде. Примечательно, что эрадикация H. pylori с помощью антибиотиков и рабепразола также предотвращает развитие второго рака желудка в рандомизированном исследовании у южнокорейских пациентов с высоким риском ранний рак желудка, излеченный с помощью эндоскопии.
Таким образом, рабепразол одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США для лечения симптоматической ГЭРБ у подростков и взрослых, лечения язв двенадцатиперстной кишки у взрослых, искоренения Helicobacter pylori и патологические гиперсекреторные состояния.
Единственный доступный состав рабепразола - это 20 мг таблетки с отсроченным высвобождением (на фото ниже). Продукты на основе рабепразола, как и другие продукты с ингибиторами протонной помпы, должны быть составлены в виде таблеток с замедленным высвобождением для защиты активного лекарства от разложения кислотой желудка до его абсорбции.
Рабепразол предназначен только для лечения симптоматической ГЭРБ у подростков (от 12 лет и старше).
Исследования на животных моделях для изучить вероятность причинения рабепразолом вреда плоду пока не получены доказательства вреда, хотя отказ от рабепразола во время беременности (особенно в период критического развития первого триместра) считается наиболее безопасным из возможных путей до тех пор, пока исследования на людях не прояснят точный риск.
Ожидается, что рабепразол будет секретироваться в грудное молоко человека, хотя клинические последствия этого все еще неизвестны. Отказ от рабепразола во время грудного вскармливания представляет собой минимально возможный риск.
Пожилой возраст, по-видимому, клинически не влияет на метаболизм рабепразола. Однако произошло повышение максимальной концентрации в плазме и общего воздействия лекарственного средства (площадь под кривой, AUC).
В исследовании рабепразола фармакокинетики, AUC была повышена примерно на 50–60% у мужчин японского происхождения по сравнению с мужчинами в Соединенных Штатах. См. Раздел фармакогенетики ниже для фармакогенетического объяснения этих результатов.
У людей, у которых есть проблемы с почками или печенью, эти проблемы не влияют на метаболизм рабепразола клинически значимым образом. Сюда входят лица, находящиеся на диализе по поводу проблем с почками. Серьезные проблемы с печенью, такие как цирроз печени, действительно влияют на период полувыведения рабепразола, но не до степени опасного накопления. В обзоре пациентов, принимающих рабепразол с терминальной стадией заболевания почек и хроническим компенсированным циррозом печени от легкой до средней степени тяжести, изменение метаболизма рабепразола не было клинически значимым.
Рабепразол противопоказан в следующих группах населения и ситуациях:
Аллергия на ИПП, например на рабепразол, может принимать форму гиперчувствительности типа I или реакций гиперчувствительности замедленного действия. Сообщалось о селективной (образец C - см. Ниже обсуждение моделей перекрестной реактивности) реакции гиперчувствительности типа I на рабепразол, приводящей к анафилаксии, а также о нескольких случаях гиперчувствительности целых групп.
Гиперчувствительность к ИПП может проявляться в виде гиперчувствительности всей группы, тип А, В или С. Гиперчувствительность всей группы возникает, когда человек перекрестно реагирует на все ИПП; то есть все ИПП вызывают аллергию. В схеме А у человека может быть аллергия на омепразол, эзомепразол и пантопразол, но не на лансопразол и рабепразол. Считается, что это связано со структурным сходством омепразола, эзомепразола и пантопразола в отличие от лансопразола и рабепразола. Схема B противоположна и отражает людей, страдающих аллергией на лансопразол и рабепразол, но не на омепразол, эзомепразол и пантопразол. Образец C в контексте рабепразола будет отражать человека, у которого аллергия только на рабепразол, но не на другие ИПП (омепразол, эзомепразол, пантопразол и лансопразол).
Рилпивирин, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, используемый для лечения ВИЧ, противопоказан для всех ИПП из-за их кислотоподавляющего действия. ИПП подавляют кислоту, тем самым повышая pH (ощелачивая) содержимое желудка. Рилпивирин лучше всего всасывается в кислой среде. Следовательно, можно ожидать, что рабепразол снизит абсорбцию рилпивирина, снизит концентрацию рилпивирина в крови и, возможно, приведет к терапевтической неудаче и устойчивости к лекарству / классу.
В целом рабепразол довольно хорошо переносится даже в течение пяти лет после наблюдения за клиническими испытаниями. Профиль побочного действия аналогичен профилю омепразола. Наиболее частые побочные эффекты включают головную боль, тошноту и диарею. Редкие побочные эффекты включают сыпь, гриппоподобные симптомы и инфекции (в том числе возбудителем желудочно-кишечного тракта Clostridium difficile ). Сообщалось о редких случаях повреждения печени, вызванного рабепразолом (также известного как гепатотоксичность). Характерная гепатоксичность ингибитора протонной помпы обычно проявляется в течение первых четырех недель после начала приема лекарства.
Рабепразол связан с повышенными уровнями гастрина в сыворотке крови, которые, как считается, зависят от степени CYP2C19 метаболизму, которому подвергается препарат. Для сравнения, рабепразол не так значительно метаболизируется этим ферментом по сравнению с другими лекарствами того же класса, такими как омепразол. Повышенный уровень гастрина в сыворотке может быть связан с раком желудка.
Подавление кислоты с помощью рабепразола может снизить абсорбцию витамина B12 и магния, что приведет к дефициту.
Сообщалось об очень серьезных побочных эффектах у людей, принимающих рабепразол, но эти эффекты не были «напрямую коррелированы» с использованием рабепразола. К ним относятся синдром Стивенса – Джонсона, серьезные гематологические отклонения, кому и смерть. Другие возможные побочные эффекты, общие для других препаратов ИПП того же класса, включают переломы костей из-за остеопороза и серьезных инфекций, вызванных Clostridium difficile.
Без признаков и Сообщалось о симптомах при передозировке рабепразолом до 80 мг, но примеры случаев ограничены. Примечательно, что рабепразол использовался в более высоких дозах для лечения гиперсекреторных состояний, таких как синдром Золлингера-Эллисона (до 120 мг в день).
Эксперименты на животных с ультравысокими дозами рабепразола продемонстрировали летальность по неизвестным причинам. Синдром летальной передозировки у животных характеризуется судорогами и комой.
Рабепразол не влияет на концентрацию в плазме лекарств, которые также метаболизируются. теми же ферментами (например, CYP2C19), которыми он метаболизируется. Следовательно, не ожидается реакции с субстратами CYP2C19, такими как теофиллин, варфарин, диазепам и фенитоин. Однако действие рабепразола по подавлению кислоты, как и других ИПП, может препятствовать абсорбции препаратов, требующих кислоты, таких как кетоконазол и дигоксин.
Есть некоторые свидетельства того, что омепразол и эзомепразол, два препарата того же класса, что и рабепразол, могут нарушать превращение антикоагулянта лекарства, называемого клопидогрел, в его активный метаболит. Однако, поскольку считается, что это опосредовано действием омепразола и эзомепразола на CYP2C19, фермент, активирующий клопидогрель, не ожидается, что это лекарственное взаимодействие будет происходить так сильно с рабепразолом. Однако вопрос о том, действительно ли влияние омепразола и эзомепразола на метаболизм клопидогреля приводит к плохим клиническим исходам, все еще является предметом интенсивных дискуссий среди медицинских работников.
Клинически серьезные лекарственные взаимодействия могут включать в себя эффекты подавления кислоты рабепразолом.. Например, рабепразол не следует использовать одновременно с рилпивирином, терапией против ВИЧ, которая требует кислоты для абсорбции. Снижение концентрации рилпивирина в плазме может привести к прогрессированию ВИЧ-инфекции. Другие препараты, которым для абсорбции требуется кислота, включают противогрибковые препараты, такие как кетоконазол и итраконазол, дигоксин, железо, микофенолат и тирозин. Ингибиторы киназ, такие как эрлотиниб, дазатиниб и нилотиниб. Нет клинически значимого лекарственного взаимодействия между рабепразолом и антацидами.
Пища не влияет на количество рабепразола, поступающего в организм, но задерживает начало его действия на около 1,7 часа.
Механизм действия рабепразола сначала включает всасывание в париетальных клетках желудка, которые являются клетками, ответственными за секрецию соляной кислоты (HCl). На данный момент рабепразол неактивен. Однако затем рабепразол секретируется в секреторный канал париетальных клеток, который представляет собой пространство, из которого происходит секреция кислоты. Здесь секреция кислоты опосредуется энергозависимыми кислотными насосами, называемыми насосами аденозинтрифосфатазы водорода и калия (H / K-АТФаза). Эти ферментативные насосы содержат цистеин аминокислотные остатки. После активации желудочной (желудочной) кислотой с образованием реакционноспособного сульфенамидного промежуточного соединения рабепразол постоянно связывает остатки цистеина, образуя ковалентные, дисульфидные связи. Это действие коренным образом изменяет конфигурацию кислотного насоса, тем самым подавляя его активность. Таким образом, кислота больше не может секретироваться в просвет желудка (пустое пространство желудка), и pH желудка увеличивается (уменьшение концентрации ионов водорода, H ). Из-за постоянного подавления индивидуального протонного насоса, с которым связана каждая молекула рабепразола, секреция кислоты эффективно подавляется до тех пор, пока париетальные клетки не произведут новые протонные насосы.
Рабепразол, как и другие лекарства того же класса., не может ингибировать насосы H / K-АТФазы, обнаруженные в лизосомах, клеточной органелле, которая разрушает биологические молекулы, потому что в насосах, обнаруженных в этих органеллах, отсутствуют остатки цистеина, участвующие в механизме действия рабепразола.
Уникальная особенность механизма действия рабепразола по ингибированию секреции кислоты заключается в его активации. pKa (pH, при котором 50% лекарства становится положительно заряженным) рабепразола составляет около 5,0, что означает, что для его активации не требуется много кислоты. Хотя теоретически это означает более быстрое начало действия кислотно-ингибирующего эффекта рабепразола, клинические последствия этого факта еще предстоит выяснить.
Биодоступность рабепразола составляет примерно 52%, то есть ожидается, что 52% перорально введенной дозы попадет в системный кровоток (кровоток). Попадая в кровь, рабепразол примерно на 96,3-97% связывается с белками плазмы. Биологический период полувыведения рабепразола у человека составляет приблизительно один час. Рабепразолу требуется около 3,5 часов для достижения максимальной концентрации в плазме крови человека после однократного перорального введения. Всасывание при пероральном приеме не зависит от введенной дозы.
Рабепразол интенсивно метаболизируется печенью. 90% препарата превращается в метаболиты в печени, которые затем выводятся почками. 10% дозы выводится с калом. Ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, в первую очередь ответственны за метаболизм рабепразола: CYP2C19 и CYP3A4. Однако рабепразол метаболизируется в основном путем неферментативного восстановления до метаболита тиоэфира. Некоторые из метаболитов рабепразола включают следующие: метаболит тиоэфира карбоновой кислоты, метаболит тиоэфира глюкуронида и метаболит сульфона. Наиболее частыми метаболитами, выделяемыми с мочой, являются конъюгат меркаптуровой кислоты и карбоновая кислота. Диаграмма метаболизма фазы I рабепразола представлена ниже.
Метаболизм рабепразола фазы I, нарисованный в ChemSketch.Эффект рабепразола может варьироваться в зависимости от от генетики человека, принимающего лекарство. У людей может быть различная способность метаболизировать рабепразол до неактивного метаболита. Это может быть опосредовано генетическими различиями в гене, кодирующем метаболический фермент CYP2C19. Например, люди с плохим метаболизмом CYP2C19 (т.е. их версия CYP2C19 менее эффективна, чем в среднем) будут иметь проблемы с метаболизмом рабепразола, позволяя активному рабепразолу оставаться в организме, где он может оказывать свое действие дольше, чем предполагалось. И наоборот, интенсивные метаболизаторы CYP2C19 (т.е. средняя метаболическая емкость CYP2C19), как и ожидалось, будут интенсивно метаболизировать рабепразол. Фенотип с недостаточным метаболизмом CYP2C19 обнаруживается примерно у 3–5% людей европеоидной расы и у 17–20% людей азиатского происхождения. В исследовании с участием мужчин японского происхождения это привело к среднему увеличению общего воздействия наркотиков на 50–60% по сравнению с мужчинами в Соединенных Штатах.
Однако метаболизм рабепразола нарушен. преимущественно неферментативный (он часто инактивируется химическим путем, без участия естественных лекарственных средств, метаболизирующих ферменты ). Следовательно, хотя фенотип CYP2C19 человека будет влиять на метаболизм рабепразола, не ожидается, что он сильно повлияет на эффективность лекарства.
Рабепразол классифицируется. в виде замещенного бензимидазола, такого как омепразол, лансопразол и пантопразол. Рабепразол обладает свойствами как кислот, так и оснований, что делает его амфотером. константа кислотной диссоциации (pK a) пиридина азота примерно равна 5.
Указанный выше путь синтеза начинается с 2,3-диметипиридин N-оксида (1 ). Нитрование N-оксида 2,3-диметилпиридина дает нитропроизводное (присоединение NO2 ) (2 ). Затем вновь введенная нитрогруппа замещается алкоксидом из 3-метоксипропанола с получением соответствующей эфир (3 ). Обработка уксусным ангидридом приводит к реакции Полоновского. Омыление с последующей обработкой тионилхлоридом, затем хлорируется первичный спирт (5 ). Реакция с бензимидазол-2-тиолом (6 ) с последующим окислением полученного тиоэфира до сульфоксида дает конечный продукт: рабепразол (8).
Рабепразол представляет собой твердое вещество от белого до желтовато-белого цвета в чистом виде. Он растворим в ряде растворителей. Рабепразол хорошо растворяется в воде и метаноле, легко растворяется в этанол, хлороформ и этилацетат и нерастворим в эфире и н-гексане. Неустойчив. во влажных условиях.
Рабепразол впервые поступил в продажу в Европе в 1998 году. В 1999 году, год спустя, рабепразол был одобрен для использования в Соединенных Штатах.
Разработанная Eisai Medical Research под исследовательскими названиями E3810 и LY307640, предварительная заявка на новый лекарственный препарат была подана 28 октября 1998 г. Окончательная заявка на новое лекарственное средство был отправлен d 6 августа 1999 г. 19 августа 1999 г. рабепразол был одобрен в США для лечения нескольких желудочно-кишечных показаний. Разрешение на лечение симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни было одобрено 12 февраля 2002 года.
Рабепразол одобрен в США и Соединенное Королевство только для использования по рецепту. Рабепразол был одобрен в Индии в декабре 2001 года. Он был одобрен в Японии в 1997 году, а с тех пор во всех странах-членах Европейского Союза.
Рабепразол продается под несколькими торговыми марками:
Alphabet | Фирменное наименование |
---|---|
A | Acera, Acifix, Acilesol, Aciphex, Acistal, Akirab, Algibra, An Si Fei, Anslag, Antuc, Apt, Aurizol-R |
B | Bacanero, Barole, Bauzole, Bepra, Bepraz, Berazol, Berizar, Beryx |
C | Cyra |
D | Dexicool, Dexpure, Dirab, Domol |
E | Eurorapi |
F | Finix, Fodren |
G | Gastech, Gastrazole, Gastrodine, Gelbra |
H | Happi, Helirab, Heptadin |
I | Idizole |
J | Jelgrad, Ji Nuo |
K | |
L | |
M | Mergium, Monrab |
N | Нейтракаин, Newrabell, Noflux |
O | Olrite, Ontime, Oppi-R |
P | Paliell, Paramet, Paricel, Pariet, Pepcia, Pepraz, Ppbest, Praber, Prabex, Prabexol, Prabez, Promto, Puloros |
Q | |
R | Rafron, R- Bit, R-Cid, R-PPI, R-Safe, RPZole, Rabby, Rabe, Rabe-G, Rabeact-20, Rabec, Rabeca, Rabecell, Rabec есть, Rabecole, Rabecom, Rabecon, Rabee, Rabefine, Rabegen, Rabekind, Rabelex, Rabelinz, Rabelis, Rabeloc, Rabeman, Rabemed, Rabeol, Rabeone, Rabep, Rabepazole, Rabephex, Rabeprazol, Rabeprazole, Rabeprazolo, Rabeprazolo Rabetac, Rabetome, Rabetra, Rabetune, Rabeum, Rabex, Rabez, Rabez-FR, Rabezol, Rabezole, Rabibit, Rabicent, Rabicid, Rabicip, Rabifar, Rabifast, Rabilect, Rabip, Rabipot, Rabirol, Rabitab, Rabium, Rabiza, Rabizol, Rablet, Rablet-B, Rabon, Raboz, Rabroz, Rabyprex, Ragi, Ralic, Ramprozole, Raneks, Rap, Rapeed, Rapespes, Rapo, Rapoxol, Rasonix, Razid, Razit, Razo, Razodent, Razogard, Rebacip, Redura, Reorab Reward, Rifcid, Rodesa, Rolant, Roll, Rowet, Rpraz, Rui Bo te, Rulcer |
S | Setright, Staycool, Stom, Stomeck |
T | |
U | Ulceprazol, Ulcerostate |
V | Value, Veloz |
W | Wowrab |
X | Xin Wei An |
Y | Yu Tian Qing |
Z | Zibepar, Zolpras, Zulbex |
Generic Combination | Бюстгальтер nd Название |
---|---|
рабепразол, амоксициллин, кларитромицин | Rabecure, Pylocure |
рабепразол, амоксициллин, метронидазол | Rabefine |
рабепразол, диклофенак | Drab, Rabin-DFX, Rclonac, Safediclo, Samurai |
рабепразол, домперидон | Acera-D, Acistal-D, Adec-R, Algibra-D, Anslag-D, Antuc-DSR, Biorab-DSR, Catrab-DSR, Comvine, Cyclochek, Cyra-D, Dirab-D, Domol-R, Esoga-RD, Gasonil-D, Gastrazole-D, Happi-D, Helirab-D, Kurab -DSR, Lorab-DSR, Neutraflux, Nuloc-D, Olrite-DSR, Parisec-DSR, Pepchek, Pepcia-D, Peraz-D, Ppbest-D, Prazim-RD, Prorab-D, R-Bit-DM, R -Bit-DSR, R-Cid Plus, R-DSR, R-Safe DSR, Rabby-DSR, Rabecis-DSR, Rabecom-D, Rabecon-DSR, Rabee-D, Rabefine-DSR, Rabelex-D, Rabemac-DSR, Rabep-DSR, Rabephex-D, Rabetome-DM, Rabetome-DSR, Rabetune-D, Rabex-D, Rabez-D, Rabi-DSR, Rabibit-D, Rabicent-D, Rabicip-D, Rabifast-DSR, Rabilect -DSR, Rabipot-D, Rabiprime-DSR, Rablet-D, Rabon-D, Rabon-DSR, Rabroz-DSR, Rabter-SR, Raizol-DSR, Rap-D, Rapeed- D, Rapo-DSR, Raz-DSR, Rebilex-DSR, Redoxid, Redura-D, Redura-DSR, Reorab-D, Reorab-DSR, Reward-D, Reward-DSR, Rifcid-D, Rifcid-DSR, Rifkool- DSR, Robilink-D, Rolant-D, Roll-D, Rpraz-D, Rugbi-DM, Rulcer-DSR, Setright-DSR, Sharaz-D, Staycool-DXR, Stomeck-D SR, Ulgo-DSR, Xenorab-DSR, Zolorab-D, Zomitac-DSR, Zorab-D |
рабепразол, итоприд | Acera-IT, Antuc-IT, Cool Rab-IT, Happi-IT, Itopraz, Itorab, Jeprab-ITO, Pepraz -I, Rabee-ISR, Rabemac-ITR, Rabetome-ISR, Rabez-IT, Rabibit-ISR, Rablet-I, Rablet-IT, Rebilex-ISR, Reorab-IT, Rex-ISR, Rulcer-IT, Велоз-IT, и Зорит |
рабепразол, лафутидин | Лафумак Плюс |
рабепразол, левосульпирид | Хаппи-L, Лораб-L, Рабекинд Плюс, Рабисент-Л, Рабифаст-XL, Рабин- LXR, Rabinta-L, Rabitem-LS, Robiwel-L, Roll-LS, Wokride |
рабепразол, ондансетрон | Ond-R, Rulcer-ON |
рабепразол, полапрезинк | Happi-XT, Rabez-Z |
рабепразол, бикарбонат натрия | Pepcia-FF, Raizol |
Альтернативно Была разработана форма рабепразола, получившая название «рабепразол-ER» (пролонгированного действия). Целью препарата было увеличение периода полувыведения рабепразола, который у людей обычно очень короткий. Рабепразол-ER представлял собой капсулу на 50 мг, состоящую из пяти неидентичных таблеток по 10 мг, которые были разработаны для высвобождения рабепразола с разными интервалами в желудочно-кишечной системе. Однако, поскольку два высококачественных клинических исследования не продемонстрировали преимущества рабепразола-ER по сравнению с эзомепразолом (другим распространенным ИПП) в лечении степени C или D эрозивного эзофагита, разработка рабепразола-ER прекратилась.