Войти
Фармакогеномика - это исследование роли генома в препарат ответ. Его название (фармако- + геномика ) отражает сочетание фармакологии и геномики. Фармакогеномика анализирует, как генетический состав человека влияет на его / ее реакцию на лекарства. В нем рассматривается влияние приобретенных и наследственных генетических вариаций на лекарственный ответ у пациентов путем корреляции экспрессии генов или однонуклеотидных полиморфизмов с фармакокинетикой (лекарство абсорбция, распределение, метаболизм и выведение ) и фармакодинамика (эффекты, опосредованные действием препарата биологические мишени ). Термин фармакогеномика часто используется как синоним фармакогенетики. Хотя оба термина относятся к ответу на лекарственный препарат, основанному на генетических факторах, фармакогенетика фокусируется на взаимодействии отдельного лекарственного средства с геном, в то время как фармакогеномика охватывает более общегеномный ассоциативный подход, включающий геномику и эпигенетику при работе с с эффектами нескольких генов на лекарственный ответ.
Фармакогеномика направлена на разработку рациональных средств оптимизации лекарственной терапии в отношении генотипа пациентов, чтобы обеспечить максимальное эффективность с минимальными побочными эффектами. Есть надежда, что благодаря использованию фармакогеномики лечение фармацевтическими препаратами может отличаться от того, что называется подходом «одна доза для всех». Фармакогеномика также пытается исключить метод прописывания рецептов методом проб и ошибок, позволяя врачам принимать во внимание гены своего пациента, функциональность этих генов и то, как это может повлиять на эффективность текущего или будущего лечения пациента (и, где это применимо, дать объяснение неэффективности лечения в прошлом). Такие подходы обещают появление точной медицины и даже персонализированной медицины, в которой лекарства и их комбинации оптимизированы для узких групп пациентов или даже для уникальной генетической структуры каждого человека. Независимо от того, используется ли он для объяснения реакции пациента или ее отсутствия на лечение, или в качестве инструмента прогнозирования, он надеется достичь лучших результатов лечения, большей эффективности, минимизации возникновения токсичности лекарств и побочных реакций на лекарства (НЛР). Пациентам, у которых нет терапевтического ответа на лечение, могут быть назначены альтернативные методы лечения, которые лучше всего соответствуют их требованиям. Чтобы предоставить фармакогеномные рекомендации для данного лекарственного средства, можно использовать два возможных типа ввода: генотипирование или экзом или полное геномное секвенирование. Секвенирование позволяет получить гораздо больше данных, включая обнаружение мутаций, которые преждевременно прерывают синтез синтезированного белка (ранний стоп-кодон ).
Фармакогеномика была впервые признана Пифагором около 510 г. до н.э., когда он установил связь между опасностью употребления бобов фава с гемолитической анемией и окислительным стрессом. Позднее это определение было подтверждено и приписано дефициту G6PD в 1950-х годах и названо фавизмом. Алту Первая официальная публикация датируется 1961 годом, примерно 1950-е годы ознаменовали собой неофициальное начало этой науки. Сообщения о длительном параличе и фатальных реакциях, связанных с генетическими вариантами, у пациентов, у которых отсутствовала бутирил-холинэстераза («псевдохолинэстераза») после введения сукцинилхолина во время анестезии, впервые появились в 1956 году. Термин фармакогенетический впервые был введен в 1959 году Фридрихом Фогелем. из Гейдельберга, Германия (хотя некоторые документы предполагают, что это было в 1957 или 1958 году). В конце 1960-х годов исследования близнецов подтвердили предположение о генетическом участии в метаболизме лекарств, когда однояйцевые близнецы имели поразительное сходство в реакции на лекарства по сравнению с разнояйцевыми близнецами. Термин «фармакогеномика» впервые появился примерно в 1990-х годах.
Первое одобрение FDA фармакогенетического теста было получено в 2005 году (для аллелей в CYP2D6 и CYP2C19).
Существует несколько известных генов, которые в значительной степени ответственны за различия в метаболизме лекарств и ответной реакции. В центре внимания этой статьи для краткости останутся гены, которые получили более широкое распространение и используются в клинической практике.
Наиболее распространенными ферментами, метаболизирующими лекарственные препараты (DME), являются Cytochrome P450 (CYP) ферменты. Эти ферменты вводят реактивные или полярные группы в ксенобиотики, такие как лекарства. Термин «цитохром Р450» был введен Омурой и Сато в 1962 году для описания мембраносвязанного гемсодержащего белка, характеризующегося спектральным пиком 450 нм при образовании комплекса с монооксидом углерода. Семейство CYP человека состоит из 57 генов, состоящих из 18 семейств и 44 подсемейств. Белки CYP удобно объединять в эти семейства и подсемейства на основе сходства, идентифицированного между аминокислотными последовательностями. Ферменты, которые имеют 35-40% идентичности, относятся к одному и тому же семейству с помощью арабской цифры, а те, которые разделяют 55-70%, составляют конкретное подсемейство с обозначенной буквой. Например, CYP2D6 относится к семейству 2, подсемейству D и гену номер 6.
С клинической точки зрения наиболее часто тестируемые CYPs включают: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 и CYP3A5. Эти гены отвечают за метаболизм примерно 70-90% отпускаемых по рецепту лекарств. В приведенной ниже таблице приводится сводка некоторых лекарств, которые принимают эти пути.
| Лекарственный метаболизм основных CYPs | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Фермент | Фракция метаболизма лекарства (%) | Примеры лекарственных препаратов | |||
| CYP2C9 | 10 | Толбутамид, ибупрофен, мефенамовая кислота, тетрагидроканнабинол, лозартан, диклофенак | |||
| CYP2C19 | 5 | S-мефенитоин, амитриптилин, диазепам, омепразол, прогуанил, гексобарбитал, пропранолол, имипрамин | |||
| CYP2D6 | 20-30 | мететопизоин, спартопизоин, пропранолол, энкаинид, кодеин, декстрометорфан, клозапин, дезипрамин, галоперидол, амитриптилин, имипрамин | |||
| CYP3A4 | 40-45 | Эритромицин, этинилэстрадиол, нифедиполин, нифедипин, триазипин, триазипин | |||
| CYP3A5 | <1 | Эритромицин, этинилэстрадиол, нифедипин, триазолам, циклоспорин, амитриптилин, альдостерон | |||
Также известен как дебризохин гидроксилаза (названная в честь препарата открытие), CYP2D6 - наиболее известный и широко изученный ген CYP. Этот ген представляет большой интерес также из-за его высокой полиморфной природы и участия в большом количестве метаболизмов лекарств (как основных, так и второстепенных путей). Идентифицировано более 100 генетических вариантов CYP2D6.
Обнаруженный в начале 1980-х, CYP2C19 является вторым наиболее широко изученным и хорошо изученным геном в фармакогеномике. Было идентифицировано более 28 генетических вариантов CYP2C19, из которых влияет на метаболизм нескольких классов лекарств, таких как антидепрессанты и ингибиторы протонной помпы.
CYP2C9 составляют большинство из подсемейства CYP2C, составляющее примерно 20% содержимого печени. Он участвует в метаболизме примерно 10% всех лекарств, включая лекарства с узким терапевтическим диапазоном, такие как варфарин и толбутамид. Существует приблизительно 57 генетических вариантов, связанных с CYP2C9.
Семейство CYP3A наиболее часто встречается в печени, причем CYP3A4 составляет 29% содержание печени. Эти ферменты также покрывают от 40 до 50% отпускаемых по рецепту лекарств, причем CYP3A4 составляет 40-45% этих лекарств. CYP3A5 имеет более 11 генетических вариантов, идентифицированных на момент публикации этой публикации.
Субъединица 1 комплекса эпоксидредуктазы витамина К (VKORC1 ) отвечает за фармакодинамику варфарина. VKORC1 вместе с CYP2C9 полезны для определения риска кровотечения во время приема варфарина. Варфарин действует путем ингибирования VKOR, который кодируется геном VKORC1. У лиц с полиморфизмом в этом случае нарушена реакция на лечение варфарином.
Тиопуринметилтрансфераза (TPMT) катализирует S-метилирование тиопуринов, тем самым регулируя баланс между цитотоксическим тиогуаниновым нуклеотидом и неактивными метаболитами. в гемопоэтических клетках. TPMT активно участвует в метаболизме 6-MP и активности TMPT, а генотип TPMT, как известно, влияет на риск токсичности. Избыточный уровень 6-МП может вызвать миелосупрессию и миелотоксичность. Соответствующий патентный спор возник в деле Mayo Collaborative Services против Prometheus Laboratories, Inc., в котором Верховный суд Соединенных Штатов постановил, что патент на измерение доз лекарственного средства имеет право на получение патента.
Кодеин, клопидогрель, тамоксифен и варфарин - несколько примеров лекарств, которые следуют указанным выше метаболическим путям.
Генотипы пациентов обычно подразделяются на следующие предсказанные фенотипы:
Две крайности этого спектра - слабые метаболизаторы и сверхбыстрые метаболизаторы. Эффективность лекарства зависит не только от вышеуказанного метаболического статуса, но и от типа потребляемого лекарства. Лекарства можно разделить на две основные группы: активные препараты и пролекарства. Активные препараты относятся к лекарствам, которые инактивируются в процессе метаболизма, а пролекарства неактивны, пока не метаболизируются.
Общий процесс функционирования фармакогеномики в клинической практике. Из результатов необработанного генотипа это затем переводится в физический признак, фенотип. На основании этих наблюдений оценивается оптимальная дозировка. Например, у нас есть два пациента, которые принимают кодеин для снятия боли. Кодеин является пролекарством, поэтому он требует перевода из неактивной формы в активную. Активная форма кодеина - морфин, обеспечивающий терапевтический эффект обезболивания. Если человек A получает по одному аллелю * 1 от матери и отца для кодирования гена CYP2D6, то считается, что этот человек имеет фенотип экстенсивного метаболизатора (EM), поскольку считается, что аллель * 1 имеет нормальную функцию (это могло бы будет представлен как CYP2D6 * 1 / * 1). С другой стороны, если бы человек B получил один аллель * 1 от матери и аллель * 4 от отца, этот человек был бы промежуточным метаболизатором (IM) (генотип был бы CYP2D6 * 1 / * 4). Хотя оба человека принимают одинаковую дозу кодеина, человеку Б потенциально может не хватать терапевтических преимуществ кодеина из-за снижения скорости превращения кодеина в его активный аналог морфина.
Каждый фенотип основан на аллельной вариации внутри индивидуального генотипа. Однако несколько генетических событий могут влиять на один и тот же фенотипический признак, и установление отношений генотип-фенотип, таким образом, может быть далеко не согласованным со многими ферментативными паттернами. Например, влияние аллельного варианта CYP2D6 * 1 / * 4 на клинический результат у пациентов, получавших тамоксифен, остается дискуссионным. В онкологии гены, кодирующие DPD, UGT1A1, TPMT, CDA, участвуют в фармакокинетике 5-FU <116.>/ капецитабин, иринотекан, 6-меркаптопурин и гемцитабин / цитарабин, соответственно, все были описаны как высокополиморфный. Имеются убедительные доказательства того, что пациенты, затронутые этим генетическим полиморфизмом, будут испытывать тяжелую / летальную токсичность при приеме лекарств, и что предварительный терапевтический скрининг действительно помогает снизить риск токсичности, связанной с лечением, за счет адаптивных стратегий дозирования.
В приведенном ниже списке представлены несколько наиболее широко известных применений фармакогеномики:
Фармакогеномика может применяться в нескольких областях медицины, включая обезболивание, кардиологию, онкологию. и психиатрия. Также может существовать место в судебно-медицинской патологии, в котором фармакогеномика может использоваться для определения причины смерти в случаях смерти, связанной с наркотиками, при отсутствии результатов с использованием вскрытия.
в лечении рака фармакогеномические тесты используются для определения того, какие пациенты с наибольшей вероятностью будут реагировать на определенные противораковые препараты. В области поведенческого здоровья фармакогеномные тесты предоставляют врачам и медицинским работникам инструменты, позволяющие лучше управлять выбором лекарств и уменьшением побочных эффектов. Фармакогеномика также известна как сопутствующая диагностика, то есть тесты, связанные с лекарствами. Примеры включают тест KRAS с цетуксимабом и тест EGFR с гефитинибом. Помимо эффективности, фармакогенетика зародышевой линии может помочь идентифицировать пациентов, которые могут подвергнуться тяжелой токсичности при введении цитотоксических средств, показывающих нарушение детоксикации в связи с генетическим полиморфизмом, таких как канонический 5-ФУ. В частности, генетическая дерегуляция, затрагивающая гены, кодирующие DPD, UGT1A1, TPMT, CDA и CYP2D6, теперь считается критической проблемой для пациентов, получавших 5-ФУ / капецитабин, иринотекан, меркаптопурин / азатиоприн, гемцитабин / капецитабин / AraC и тамоксифен, соответственно.
В сердечно-сосудистых заболеваниях основной проблемой является ответ на лекарства, включая варфарин, клопидогрель, бета-блокаторы и статины. У пациентов с CYP2C19, принимающих клопидогрель, риск сердечно-сосудистых заболеваний повышен, что привело к обновлению вкладыша в упаковку лекарства регулирующими органами. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 генотипирование гаптоглобина (Hp) показывает влияние на сердечно-сосудистые заболевания, при этом Hp2-2 имеет более высокий риск, а добавление витамина E снижает риск за счет воздействия на HDL.
В психиатрии с 2010 года исследования были сосредоточены, в частности, на 5-HTTLPR и DRD2.
Инициативы, призванные стимулировать внедрение клиницистами, включают Повсеместную фармакогеномику программы в Европе и Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) в США. По данным опроса европейских клиницистов, проведенного в 2017 году, в предыдущем году две трети не заказывали фармакогенетический тест.
В 2010 году Медицинский центр Университета Вальдербильта запустил фармакогеномный ресурс для принятия более эффективных решений в области оказания медицинской помощи и лечения. Лечение (ПРОГНОЗ); в опросе 2015 года две трети врачей заказали фармакогенетический тест.
В Соединенных Штатах FDA обновило вкладыши в упаковке с лекарствами на основе геномных данных.
В 2019 году крупнейшая частная медицинская страховая компания UnitedHealthcare объявила, что будет платить за генетическое тестирование для прогнозирования реакции на психиатрические препараты; по состоянию на 2019 год это единственная частная страховая компания, предлагающая такое покрытие.
Случай A - Побочная реакция на антипсихотические препараты
Пациент А страдает шизофренией. Их лечение включало комбинацию зипразидона, оланзапина, тразодона и бензтропина. У пациента возникло головокружение и седативный эффект, поэтому они были снижены с зипразидона и оланзапина и перешли на кветиапин. Тразодон был прекращен. Затем у пациента возникли повышенная потливость, тахикардия и боли в шее, он значительно прибавил в весе и у него появились галлюцинации. Пять месяцев спустя прием кветиапина был уменьшен и прекращен, а зипразидон снова был включен в курс лечения из-за чрезмерного увеличения веса. Хотя пациент потерял избыточный вес, который они набрали, у него затем развились мышечная жесткость, зубчатость, тремор и ночная потливость. При добавлении бензтропина у них наблюдалось нечеткое зрение. Еще через пять месяцев пациент был переведен с зипразидона на арипипразол. В течение 8 месяцев пациент А постепенно прибавил в весе, почувствовал седативный эффект, у него появились трудности с походкой, скованность, зубчатое движение и дискинетические движения глаз. Позже фармакогеномный тест подтвердил, что у пациента был CYP2D6 * 1 / * 41, который имеет предсказанный фенотип IM, и CYP2C19 * 1 / * 2 с предсказанным фенотипом IM.
Случай B - Обезболивание
Пациент B - женщина, родившая с помощью кесарева сечения. Ее врач прописал кодеин от боли после кесарева сечения. Она приняла стандартную предписанную дозу, однако во время приема кодеина у нее возникли тошнота и головокружение. Она также заметила, что ее младенец на грудном вскармливании был вялым и плохо кормил. Когда пациентка упомянула об этих симптомах своему врачу, они рекомендовали ей прекратить употребление кодеина. Через несколько дней симптомы как у пациентки, так и у ее младенца исчезли. Предполагается, что, если бы пациентка прошла фармакогеномный тест, он бы показал, что у нее могла быть дупликация гена CYP2D6, что поместило ее в категорию сверхбыстрых метаболизаторов (UM), что объясняет ее нежелательные реакции на употребление кодеина.
Случай C - Предупреждение FDA о передозировке кодеином у младенцев
20 февраля 2013 г. FDA выпустило заявление, в котором говорится о серьезной проблеме связи между детьми, известными как CYP2D6 UM, и смертельным исходом. реакции на кодеин после тонзиллэктомии и / или аденоидэктомии (операция по удалению миндалин и / или аденоидов). Они выпустили свое самое сильное предупреждение в штучной упаковке, чтобы разъяснить опасность употребления кодеина UM CYP2D6. Кодеин превращается в морфин с помощью CYP2D6, и те, у кого есть фенотип UM, подвергаются опасности продуцирования больших количеств морфина из-за повышенной функции гена. Повышение уровня морфина может достигать угрожающих жизни или смертельных количеств, что стало очевидным после смерти трех детей в августе 2012 года.
Потенциальная роль фармакогеномики может заключаться в снижении частоты возникновения полипрагмазии. Предполагается, что при индивидуальном лекарственном лечении пациентам не нужно будет принимать несколько лекарств, предназначенных для лечения одного и того же состояния. Поступая таким образом, они потенциально могут свести к минимуму возникновение нежелательных реакций, улучшить результаты лечения и сэкономить средства, избегая покупки лишних лекарств. Пример этого можно найти в психиатрии, где пациенты, как правило, получают больше лекарств, чем даже не психиатрические пациенты соответствующего возраста. Это было связано с повышенным риском неправильного назначения лекарств.
Потребность в фармакогеномной лекарственной терапии наиболее очевидна в исследовании, проведенном Центром эпидемиологии Slone в Бостонском университете с февраля 1998 г. по апрель 2007 г. Исследование показало, что в среднем 82% взрослых в Соединенных Штатах принимают по крайней мере одно лекарство (рецептурное или безрецептурное лекарство, витамин / минерал, травяные / натуральные добавки), а 29% принимают пять или более. Исследование показало, что люди в возрасте 65 лет и старше продолжают оставаться крупнейшими потребителями лекарств, при этом 17-19% в этой возрастной группе принимают не менее десяти лекарств в течение данной недели. Также было показано, что полипрагмазия увеличилась с 2000 года с 23% до 29%.
США. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), по-видимому, очень инвестирует в науку о фармакогеномике, о чем свидетельствуют 120 и более одобренных FDA лекарств, которые включают фармакогеномные биомаркеры на своих этикетках. Это число увеличивается с годами. Изучение этикеток одобренных FDA препаратов по состоянию на 20 июня 2014 года показало, что было 140 различных препаратов с фармакогеномным биомаркером на этикетке. Поскольку у лекарства могут быть разные биомаркеры, это соответствует 158 парам лекарство-биомаркер. Только 29% указали на необходимость или рекомендацию тестирования генетических биомаркеров, но это было выше для онкологических препаратов (62%). 22 мая 2005 г. FDA выпустило свое первое Руководство для промышленности: представление фармакогеномных данных, в котором разъяснялось, какой тип фармакогеномных данных необходимо предоставлять в FDA и когда. Эксперты признали важность признания FDA того факта, что фармакогеномические эксперименты не принесут негативных регуляторных последствий. FDA выпустило свое последнее руководство «Клиническая фармакогеномика (PGx): премаркетинговая оценка в клинических исследованиях на ранних этапах и рекомендации по маркировке» в январе 2013 года. Руководство предназначено для решения вопросов использования геномной информации в процессе разработки лекарств и регуляторных процессов.
Последовательные этапы и связанные с ними проблемы в фармакогеномике. Несмотря на то, что врачи и медицинские работники, по-видимому, в целом принимают основной принцип фармакогеномики, существует несколько проблем, которые замедляют его внедрение и внедрение., и стандартизация фармакогеномики. Некоторые из проблем, поднятых врачами, включают:
Проблемы, связанные с доступностью теста, включают:
Хотя другие факторы способствуют медленному прогрессу фармакогеномики (например, разработка руководств по клиническому применению), вышеуказанные факторы, по-видимому, являются наиболее распространенными.
Было показано, что некоторые аллели, которые различаются по частоте между конкретными популяциями, связаны с разными ответами на определенные лекарственные препараты. бета-блокатор атенолол - это анти- гипертензивный препарат, который, как показано, более значительно снижает артериальное давление у пациентов европеоидной расы, чем у Афроамериканцы пациентов в США. Это наблюдение предполагает, что у европейцев и афроамериканцев есть разные аллели, управляющие биохимией олеиновой кислоты, которые по-разному реагируют с атенололом. Точно так же гиперчувствительность к антиретровирусному препарату абакавир тесно связана с однонуклеотидным полиморфизмом, частота которого варьируется между популяциями.
FDA одобрение препарата BiDil (изосорбид динитрат / гидралазин) с этикеткой, указывающей на афроамериканцев с застойной сердечной недостаточностью, вызвало бурю споров по поводу расовой медицины и опасений по поводу генетических стереотипов, хотя этикетка для BiDil не указывал никаких генетических вариантов, но основывался на расовой самоидентификации.
Достижения в области вычислительной техники сделали возможным более дешевое и быстрое секвенирование. Исследования были сосредоточены на комбинаторной химии, геномном майнинге, омических технологиях и высокопроизводительном скрининге.
По мере того, как стоимость генетического теста снижается, разработка персонализированных лекарственных препаратов будет расти. Теперь технология позволяет проводить генетический анализ сотен генов-мишеней, участвующих в метаболизме и ответе лекарств, менее чем за 24 часа по цене менее 1000 долларов. Это огромный шаг на пути внедрения фармакогенетических технологий в повседневные медицинские решения. Аналогичным образом, такие компании, как deCODE genetics, MD Labs Pharmacogenetics, Navigenics и 23andMe, предлагают сканирование генома. Компании используют те же чипы для генотипирования, которые используются в исследованиях GWAS, и предоставляют клиентам описание индивидуального риска различных признаков и заболеваний, а также тестирование 500 000 известных SNP. Стоимость варьируется от 995 до 2500 долларов и включает обновления с новыми данными исследований по мере их появления. В более дорогие пакеты даже входил телефонный разговор с консультантом по генетике для обсуждения результатов.
Фармакогенетика стала спорным вопросом в области биоэтики. Конфиденциальность и конфиденциальность - главные проблемы. Доказательства пользы или риска от генетического теста могут быть только наводящими на размышления, что может вызвать дилеммы для поставщиков услуг. Это может повлиять на разработку лекарств, при этом редкие генетические варианты, возможно, меньше исследуются. Доступ и автономия пациентов также открыты для обсуждения.
| Интернет-ресурсы для фармакогеномики | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Источник данных | Основное использование | URL | |||
| PharmVar | Центральное хранилище вариаций фармакогенов, которое фокусируется на структуре гаплотипов и аллельных вариациях | https://www.pharmvar.org | |||
| SuperCYP Bioinformatics Tool | Содержит 1170 лекарств с большим количеством более 3800 взаимодействий и примерно 2000 известных SNP. Эти SNP перечислены и упорядочены в соответствии с их влиянием на экспрессию и / или активность | http://bioinformatics.charite.de/supercyp/ | |||
| PharmGKB | База знаний по фармакогеномике (PharmGKB) является интерактивный инструмент для исследователей, изучающих, как генетические вариации влияют на реакцию на лекарства | https://www.pharmgkb.org/ | |||
| база данных dbSNP | Репозиторий SNP и других вариантов, о которых сообщалось после открытия, составлено и официально назван. Это универсальные SNP | https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/ | |||
| FINDbase | Репозиторий частот аллелей фармакогенетических маркеров в разных популяциях | http: //www.findbase.org/ | |||
| Фармакогеномические биомаркеры в маркировке лекарств | Таблица, в которой указывается, какие утвержденные FDA лекарства имеют предупреждающие надписи, связанные с фармакогеномикой | https://www.fda.gov/ наркотики / scienceresearch / researchchareas / pharmogenetics / ucm083378.htm | |||
| SNPedia | Биоинформатическая база данных SNP на основе вики | http://www.snpedia.com/index.php/SNPedia | |||
| Сеть фармакогеномных исследований (PGRN) | PGRN содержит ресурсы и информацию для стимулирования совместных исследований в области фармакогеномики и точной медицины. | http://www.pgrn.org/ | |||
краткое введение в индивидуализированные препараты
Журналы:
