Войти
| Острый генерализованный экзантематозный пустулез | |
|---|---|
| Другие названия | Токсическая пустулодермия, пустулезная лекарственная сыпь |
| Острая генерализованный экзантематозный пустулез | |
| Специальность | Дерматология |
Острый генерализованный экзантематозный пустулез(AGEP) (также известный как пустулезная лекарственная сыпьи токсическая пустулодермия) - редкая кожная реакция, которая в 90% случаев связана с приемом лекарств.
AGEP характеризуется внезапными кожными высыпаниями, которые появляются в среднем через пять дней после начала приема лекарств. Эти высыпания представляют собой пустулы, то есть небольшие красно-белые или красные возвышения кожи, содержащие мутный или гнойный материал (гной). Поражения кожи обычно проходят в течение 1–3 дней после прекращения приема лекарств. Однако более тяжелые случаи связаны с более стойким заболеванием, которое может осложняться вторичными кожными инфекциями и / или поражением печени, легких и / или почек.
Тяжелые кожные побочные реакции (SCAR) - это нарушения. рассматривается как индуцированная лекарством активация Т-клеток, которые затем инициируют врожденные иммунные ответы, которые неуместно направлены против собственных тканей. Исследования синдрома DRESS, синдрома Стивенса – Джонсона (SJS), токсического эпидермального некролиза (TEN) и SJS / TEN перекрываются, что указывает на то, что многие люди предрасположены к развивают эти реакции на конкретное лекарство на основе их генетически детерминированной экспрессии конкретного человеческого лейкоцитарного антигена (т.е. HLA) аллелей или Т-клеточных рецепторов и / или их эффективность в адсорбции, распределении в тканях, метаболизме и / или удалении) определенного лекарства, вызывающего SCARS. Доказательства этой предрасположенности в AGEP не так хорошо установлены.
AGEP является острым лекарственная сыпь, характеризующаяся многочисленными мелкими, преимущественно нефолликулярными, стерильными кожными пустулами ,, возникающими на больших участках красной опухшей кожи, обычно в течение нескольких дней после приема провоцирующего лекарства. Кожные высыпания часто бывают зудящими и сопровождаются лихорадкой, головной болью, большим количеством нейтрофилов и эозинофилов в крови., и повышенные уровни маркеров воспаления в крови (т.е. скорость оседания эритроцитов и С-реактивный белок ). Кожные высыпания обычно заканчиваются в течение недели после прекращения приема лекарственного средства, вызывающего заболевание.
Сообщалось также о редких случаях поражения легких и костного мозга, которые усложняют AGEP. Однако вовлечение этих органов обычно проходит вместе с кожными высыпаниями. AGEP обычно имеет легкое течение: обычно оно не связано с опасными для жизни осложнениями, хотя суперинфекции кожных поражений могут быть серьезными или даже опасными для жизни. Смертность AGEP составляет менее 5%.
Около 90% реакций AGEP связаны с приемом лекарств. Остальные случаи AGEP были связаны с инфекционными и другими агентами.
Наиболее часто упоминаемые препараты, которые были связаны с развитием AGEP, включают пенициллин, аминопенициллины, макролиды, хинолоны, сульфонамиды, гидроксихлорохин, тербинафин и дилтиазем. Более полный список лекарств, отсортированных по предполагаемому действию:
Инфекции, вызванные парвовирусом B19, микоплазмой, цитомегаловирус, cox вирус Саки B4, Chlamydophila pneumoniae, E. coli и Echinococcus, как сообщалось, связаны с развитием AGEP в отсутствие очевидной лекарственной причины. Патофизиология развития этих лекарственно-независимых случаев AGEP неясна. Вирусные инфекции также были связаны с развитием SJS, SJS / TEN и TEN в отсутствие лекарственного средства, вызывающего заболевание.
Травяные препараты, укусы пауков, иопамидол (используется для радиоконтраста ), лаков, ртути, псорален (в сочетании с ультрафиолетом A для лечения псориаз ) и ксенобиотики были связаны с развитием AGEP в отчетах о случаях.
Как и другие расстройства SCAR, вызванные лекарственными препаратами, AGEP представляет собой гиперчувствительность IV типа реакция, при которой лекарство или его метаболит стимулируют цитотоксические Т-клетки (т.е. CD8-Т-клетки) или Т-хелперные клетки (т.е. CD4-Т-клетки) к инициировать аутоиммунные реакции, которые атакуют собственные ткани. SCAR - это реакции гиперчувствительности типа IV, подтипа IVb (синдром DRESS), типа IV, подтипа IVc (SJS, SJS / TEN, TEN) или типа IV, подтипа IVd (AGEP). Таким образом, AGEP отличается от других нарушений, связанных с SCAR, тем, что включает повреждающее действие на ткани неправильно активированных нейтрофилов и чрезмерное производство цитокинов, которые стимулируют выработку, рекрут в ткани и / или активацию нейтрофилов (Интерлейкин 8, Интерлейкин 17, GM-CSF ) и способствуют врожденному иммунитету и аутоиммунным ответам (Интерлейкин 22 ).
AGEP также отличается от других расстройств SCAR в отношении уровня доказательств, подтверждающих основной механизм, с помощью которого лекарство или его метаболит стимулирует CD8 T или CD4 T-клетки. Исследования показывают, что механизм, с помощью которого лекарство или его метаболиты вызывают эту стимуляцию, включает подрыв пути презентации антигена системы врожденного иммунитета. Лекарственное средство или метаболит ковалентно связывается с белком-хозяином с образованием несамостоятельного, связанного с лекарством эпитопа. антигенпрезентирующая клетка (APC) поглощает эти белки; переваривает превращает их в маленькие пептиды; помещает пептиды в бороздку на компоненте человеческого лейкоцитарного антигена (т.е. HLA) их главного комплекса гистосовместимости (т.е. MHC) (APC); и представляет пептиды, ассоциированные с MHC, для Т-клеточного рецептора на CD8 T или CD4 T-клетках. Эти пептиды, экспрессирующие связанный с лекарственным средством эпитоп, не являющийся собственным, на их HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DM Белки, HLA-DO, HLA-DP, HLA-DQ или HLA-DR могут связываться с T -клеточный рецептор, чтобы стимулировать несущую рецептор родительскую Т-клетку атаковать собственные ткани. В качестве альтернативы лекарственное средство или метаболит также могут стимулировать Т-клетки, вставляя их в бороздку на белке HLA, чтобы служить несамостоятельным эпитопом, связываться за пределами этой бороздки, чтобы изменить белок HLA так, что он образует несамостоятельный эпитоп, или обходить APC, связываясь непосредственно с рецептором Т-клеток. Однако не собственные эпитопы должны связываться со специфическими HLA серотипами для стимуляции Т-клеток, и человеческая популяция экспрессирует около 13000 различных серотипов HLA, в то время как индивидуум экспрессирует только часть из них. Поскольку лекарство или метаболит, индуцирующее SCAR, взаимодействует только с одним или несколькими серотипами HLA, их способность индуцировать SCAR ограничена теми людьми, которые экспрессируют серотипы HLA, на которые нацелено лекарство или метаболит. Таким образом, только редкие люди предрасположены к развитию SCAR в ответ на конкретное лекарство на основании экспрессии ими серотипов HLA. Исследования выявили несколько серотипов HLA, связанных с развитием синдрома DRESS, SJS, SJS / TEN и TEN в ответ на различные лекарственные препараты, которые вызывают эти расстройства, разработали тесты для выявления лиц, которые экспрессируют эти серотипы, и тем самым определили что этим лицам следует избегать приема вызывающего нарушения препарата. Серотипы HLA, связанные с AGEP и конкретными препаратами, не идентифицированы. Исследование, проведенное в 1995 году, выявило HLA-B51, HLA-DR11 и HLA-DQ3 неизвестных серотипов, которые могут быть связаны с развитием AGEP, но результаты не были подтверждены, расширены для выявления вовлеченных серотипов и, следовательно, полезны для идентификации людей. предрасположен к развитию AGEP в ответ на любой препарат. Аналогичным образом, конкретный вариант рецептора Т-клеток был связан с развитием синдрома DRESS, SJS, SJS / TEN и TEN, но не AGEP.
Варианты ADME, т.е. в поглощении, распределении, метаболизме и выделении наркотика) было обнаружено в случаях синдрома DRESS, SJS, SJS / TEN и TEN. Эти изменения влияют на уровни и продолжительность действия лекарственного средства или его метаболита в тканях и, таким образом, влияют на способность лекарственного средства или его метаболита вызывать SCAR.
В редких случаях сообщалось, что развитие AGEP происходит у людей с мутации потери функции в их гене IL36RN. Этот ген кодирует антагонист рецептора интерлейкина 36 (IL36RA). IL36RA блокирует провоспалительное действие цитокинов интерлейкина-36 (а именно, IL-36α, IL-36β и IL-36γ ) на кератиноцитах, синовиоцитах, дендритных клетках, макрофагах и Т-клетках. Он делает это путем связывания, но не стимуляции рецепторов этих цитокинов, IL1RL2 и IL1RAP, тем самым препятствуя связыванию цитокинов интерлейкина-36 с IL1RL2 и IL1RAP и стимулируя их. Однако сообщалось о мутации потери функции IL36RN в случаях генерализованного пустулезного псориаза. Наличие этой мутации в двух, казалось бы, не связанных заболеваниях привело к предположению, что классификация AGEP как SCAR или форма псориаза требует изучения.
Диагноз AGEP может быть прямым в типичных случаях, когда человек: принял лекарство, которое, как известно, вызывает расстройство; развиваются множественные стерильные пустулы, покрывающие большие участки красной опухшей кожи, начиная с нескольких дней после первоначального приема лекарства; и имеет гистологию биопсийных поражений, которая показывает пустулы чуть ниже рогового слоя кожи (самый внешний слой), апоптоз (т.е. некротический ) кератиноциты, спонгиоз шиповидного слоя и инфильтрация этих тканей нейтрофилами плюс, во многих, но не во всех случаях эозинофилы. Однако во многих случаях AGEP клинические признаки заболевания менее выражены. AGEP следует дифференцировать от генерализованного пустулезного псориаза (GPP), с которым он имеет много общих клинических и гистологических особенностей. Псориаз в анамнезе, наличие типичных псориатических поражений кожи на момент постановки диагноза и гистологические данные о поражении кожи некротическими кератиноцитами, инфильтратами, богатыми нейтрофилами, инфильтратами эозинофилов и / или отсутствием извилистых или расширенных кровеносные сосуды способствует диагностике AGEP. Другие состояния, которые иногда путают с AGEP, включают пустулезные высыпания, вызванные бактериями, грибами, herpesviridae и вирусом ветряной оспы (т. Е. Возбудителем ветряной оспы ).
Было предложено несколько тестов, которые могут быть полезны для подтверждения диагноза и / или выявления конкретного лекарственного средства как причины AGEP, особенно у людей, у которых развиваются поражения кожи при приеме нескольких лекарств. К ним относятся патч-тесты, в которых небольшие количества подозрительных лекарств, абсорбированных на патчах, наносятся на кожу; тесты на кожную аллергию, в которых лекарства вводятся путем кожного укола или внутрикожной инъекции; и оральная провокация, при которой препараты принимаются однократно в небольшой дозе внутрь. Эти тесты не получили широкого распространения из-за их нечувствительности и, в частности, из-за оральных провокационных тестов, возможности вызвать рецидив, ухудшение или расстройство. Тесты in vitro, в том числе реакция смешанных лимфоцитов тесты, в которых реакция мононуклеарных клеток крови индивидуума на подозрение на лекарство, и ELISPOT тесты, в которых специфические лекарственно-реактивные лимфоциты или их лекарственное высвобождение медиаторов AGEP (например, интерферон-γ интерлейкин 4 или гранулизин ) также не получили широкого распространения из-за их недостаточной специфичности.
Заболевание классифицируется в группе тяжелых кожных побочных реакций (т. Е. SCAR). Группа расстройств SCAR включает четыре других кожных реакции, вызванных лекарствами: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), синдром Стивенса – Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и синдром Стивенса – Джонсона / токсический эпидермальный некролиз перекрытия (SJS / TEN). SJS, SJS / TEN и TEN, первоначально описанные как отдельные побочные кожные реакции, вызванные лекарственными средствами, теперь рассматриваются как проявления эпидермального некролиза, различающиеся только степенью поражения кожи. В то время как все пять SCAR-расстройств потенциально летальны, AGEP имеет самую низкую смертность в группе.
Лечение AGEP начинается с немедленного прекращения приема лекарственного средства-нарушителя. Для лиц, у которых развивается AGEP при одновременном приеме нескольких препаратов, следует прекратить прием несущественных препаратов и заменить основные препараты химически не связанными с ними препаратами, которые используются в качестве альтернативы прекращенным препаратам. В случае многократного приема лекарств, кожные тесты и / или тесты in vitro могут быть полезны для выявления лекарственного средства, вызывающего нарушение. Помимо выявления и отмены лекарственного средства, вызывающего нарушение, лицам с легкими симптомами может не потребоваться дополнительное лечение. Тем, кого беспокоят более серьезные симптомы, такие как зуд или жар, могут потребоваться антигистаминные препараты, кортикостероиды местного действия, системные кортикостероиды и / или жаропонижающие средства. Людям, страдающим заболеваниями печени, легких, почек и / или тяжелыми кожными заболеваниями, могут потребоваться системные кортикостероиды в высоких дозах и органоспецифические вмешательства. Кожные инфекции, которые могут привести к сепсису, являются потенциально летальными осложнениями AGEP; Профилактические методы и быстрое лечение таких инфекций соответствующими антибиотиками и, при необходимости, дальнейшие поддерживающие меры имеют решающее значение в лечении этого осложнения. В целом, однако, летальность AGEP составляет менее 5%, а недавние отчеты не показывают смертельных случаев. Как правило, люди с AGEP быстро выздоравливают даже при возникновении указанных осложнений.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
