Главный комплекс гистосовместимости

редактировать
Молекула главного комплекса гистосовместимости
62-MajorHistocompatibilityComplex-1hsa.tif Белок главного комплекса гистосовместимости (класс I) оранжевого и розового цвета с представленным пептидом красным цветом. Мембрана серого цвета. Трансмембранный и цитоплазматический домены показаны в виде мультфильмов. ( PDB : 1hsa )
Идентификаторы
Условное обозначение HLA
ИнтерПро IPR001039
Мембранома 63

Главный комплекс гистосовместимости ( MHC) - это большой локус на ДНК позвоночных, содержащий набор тесно связанных полиморфных генов, которые кодируют белки клеточной поверхности, необходимые для адаптивной иммунной системы. Эти белки клеточной поверхности называются молекулами MHC.

Этот локус получил свое название, потому что был обнаружен в результате изучения совместимости пересаженных тканей. Более поздние исследования показали, что отторжение тканей из-за несовместимости является экспериментальным артефактом, маскирующим реальную функцию молекул MHC: связывание антигена, полученного из собственных белков или патогенов, и перенос презентации антигена на поверхность клетки для распознавания соответствующими T-образцами. клетки. Молекулы MHC опосредуют взаимодействия лейкоцитов, также называемых лейкоцитами (WBC), с другими лейкоцитами или клетками организма. MHC определяет совместимость донора для трансплантации органов, а также предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям посредством перекрестной иммунизации.

В клетке белковые молекулы собственного фенотипа хозяина или других биологических объектов постоянно синтезируются и разлагаются. Каждая молекула MHC на поверхности клетки отображает небольшой пептид (молекулярную фракцию белка), называемый эпитопом. Представленные аутоантигены предотвратить организм «S иммунную систему от ориентации своих собственных клеток. Представление белков, полученных из патогенов, приводит к уничтожению инфицированной клетки иммунной системой.

Разнообразие индивидуальной презентации аутоантигена, опосредованное аутоантигенами MHC, достигается по крайней мере тремя способами: (1) репертуар MHC организма является полигенным (через несколько взаимодействующих генов); (2) экспрессия MHC кодоминантна (из обоих наборов унаследованных аллелей ); (3) Варианты гена MHC очень полиморфны (по-разному варьируются от организма к организму внутри вида ). Половой отбор наблюдался у мышей- самцов, которые выбирали себе пару самок с разными MHC и, таким образом, демонстрировали половой отбор. Кроме того, по крайней мере для презентации MHC I, были доказательства сплайсинга антигенных пептидов, который может объединять пептиды из разных белков, значительно увеличивая разнообразие антигенов.

СОДЕРЖАНИЕ

  • 1 открытие
  • 2 гена
  • 3 белка
    • 3.1 MHC класс I
    • 3.2 MHC Класс II
    • 3.3 Класс III
    • 3.4 Функция
  • 4 Обработка и представление антигена
  • 5 Ограничения распознавания Т-лимфоцитов
  • 6 При выборе полового партнера
  • 7 Эволюционное разнообразие
  • 8 При отторжении трансплантата
  • 9 Биология HLA
  • 10 См. Также
  • 11 Примечания и ссылки
  • 12 Библиография
  • 13 Внешние ссылки

Открытие

Первые описания MHC были сделаны британским иммунологом Питером Горером в 1936 году. Гены MHC были впервые идентифицированы у инбредных линий мышей. Кларенс Литтл трансплантировал опухоли разных штаммов и обнаружил отторжение трансплантированных опухолей в зависимости от штамма хозяина по сравнению с донором. Джордж Снелл селективно скрестил две линии мышей, получил новый штамм, почти идентичный одному из штаммов-предшественников, но существенно различающийся по гистосовместимости, то есть совместимости тканей при трансплантации, и после этого идентифицировал локус MHC. Позже Жан Даассе продемонстрировал существование генов MHC у людей и описал первый лейкоцитарный антиген человека, белок, который мы теперь называем HLA-A2. Несколько лет спустя  Барудж Бенацерраф показал, что полиморфные гены MHC не только определяют уникальный состав антигенов человека, но также регулируют взаимодействие между различными клетками иммунологической системы. Эти трое ученых были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 1980 года за открытия, касающиеся «генетически детерминированных структур на поверхности клеток, регулирующих иммунологические реакции».

Первый полностью секвенированный и аннотированный MHC был опубликован для людей в 1999 году консорциумом центров секвенирования из Великобритании, США и Японии в журнале Nature. Это был «виртуальный MHC», потому что это была мозаика из разных людей. Гораздо более короткий локус MHC у кур был опубликован в том же номере журнала Nature. Были секвенированы многие другие виды и изучена эволюция MHC, например, у серого короткохвостого опоссума ( Monodelphis domestica ), сумчатого животного, длина MHC составляет 3,95 Mb, что дает 114 генов, 87 из которых являются общими с людьми. Генотипическая вариабельность MHC сумчатых животных лежит между белыми млекопитающими и птицами, если принять во внимание минимальную кодировку MHC, но по организации она ближе к таковой у немлекопитающих. Была создана база данных IPD-MHC, которая обеспечивает централизованное хранилище последовательностей главного комплекса гистосовместимости (MHC) ряда различных видов. База данных содержит 77 видов на выпуск от 19.12.2019.

Гены

Локус MHC присутствует у всех челюстных позвоночных, предполагается, что он возник около 450 миллионов лет назад. Несмотря на различие в количестве генов, входящих в MHC разных видов, общая организация локуса довольно схожа. Обычный MHC содержит около сотни генов и псевдогенов, не все из них участвуют в иммунитете. В организме человека, ГКГ область происходит на хромосоме 6, между фланкирующих генетическими маркерами MOG и COL11A2 (от 6p22.1 к 6p21.3 о 29MB до 33MB на hg38 сборки), и содержит 224 генов, охватывающих 3,6 мега пар оснований (3 600 000 баз). Примерно половине из них известны иммунные функции. Человек MHC также называют HLA ( антиген лейкоцитов человека ) комплексы (часто только HLA). Точно так же существуют SLA (лейкоцитарные антигены свиней), BoLA (бычьи лейкоцитарные антигены), DLA для собак и т. Д. Однако исторически MHC у мышей называется системой гистосовместимости 2 или просто H-2 у крыс - RT1, а у курицы - В-локус.

Семейство генов MHC делится на три подгруппы: MHC класса I, MHC класса II и MHC класса III. Среди всех этих генов, присутствующих в MHC, есть два типа генов, кодирующих белки, молекулы MHC класса I и молекулы MHC класса II, которые непосредственно участвуют в презентации антигена. Эти гены являются высокополиморфными, 19031 аллель HLA класса I и 7183 аллеля HLA класса II депонированы для человека в базе данных IMGT.

Класс Кодирование Выражение
я (1) пептид-связывающие белки, которые выбирают короткие последовательности аминокислот для презентации антигена, а также (2) молекулы, способствующие процессингу антигена (такие как ТАР и тапазин ). Одна цепь, называемая α, лигандами которой являются рецептор CD8, переносимый в основном цитотоксическими Т-клетками, и ингибиторные рецепторы, переносимые NK-клетками.
II (1) пептид-связывающие белки и (2) белки, способствующие загрузке антигена на пептид-связывающие белки MHC класса II (такие как MHC II DM, MHC II DQ, MHC II DR и MHC II DP ). Две цепи, называемые α и β, лигандами которых являются рецепторы CD4, переносимые хелперными Т-клетками.
III Другие иммунные белки, не относящиеся к процессингу и презентации антигена, такие как компоненты каскада комплемента (например, C2, C4, фактор B ), цитокины иммунной передачи сигналов (например, TNF-α ) и белки теплового шока, защищающие клетки от стрессов. Различный

Белки

MHC класс I

Основная статья: MHC класса I

Молекулы MHC класса I экспрессируются во всех ядросодержащих клетках, а также в тромбоцитах - по сути, во всех клетках, кроме красных кровяных телец. Он представляет эпитопы Т-клеток- киллеров, также называемых цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL). CTL экспрессируют рецепторы CD8 в дополнение к рецепторам Т-клеток (TCR). Когда рецептор CD8 CTL стыкуется с молекулой MHC класса I, если TCR CTL соответствует эпитопу в молекуле MHC класса I, CTL запускает клетку для запрограммированной гибели клеток в результате апоптоза. Таким образом, MHC класса I помогает опосредовать клеточный иммунитет, являясь основным средством борьбы с внутриклеточными патогенами, такими как вирусы и некоторые бактерии, включая бактериальные L-формы, бактериальный род Mycoplasma и бактериальный род Rickettsia. У людей класс I MHC включает молекулы HLA-A, HLA-B и HLA-C.

Первая кристаллическая структура молекулы MHC класса I, человеческого HLA-A2, была опубликована в 1989 году. Структура показала, что молекулы MHC-I являются гетеродимерами, имеют полиморфную тяжелую α-субъединицу, ген которой находится внутри локуса MHC, и небольшой инвариант β 2. субъединица микроглобулина, ген которой обычно находится вне ее. Полиморфная тяжелая цепь молекулы MHC-I содержит N-концевую внеклеточную область, состоящую из трех доменов, α1, α2 и α3, трансмембранную спираль, удерживающую молекулу MHC-I на поверхности клетки, и короткий цитоплазматический хвост. Два домена, α1 и α2, образуют глубокую пептид-связывающую бороздку между двумя длинными α-спиралями и дном бороздки, образованной восемью β-нитями. Иммуноглобулиноподобный домен α3 участвует во взаимодействии с корецептором CD8. β 2 микроглобулина обеспечивает стабильность комплекса и участвует в распознавании пептид-МНС класса I комплекса путем CD8 ко-рецептор. Пептид нековалентно связан с MHC-I, он удерживается несколькими карманами на дне пептид-связывающей бороздки. Боковые цепи аминокислот, которые наиболее полиморфны в человеческих аллелях, заполняют центральную и самую широкую часть связывающей бороздки, в то время как консервативные боковые цепи группируются на более узких концах бороздки.

Схематическое изображение молекул MHC класса I и MHC класса II

Классические молекулы MHC представляют собой эпитопы для TCR CD8 + Т-лимфоцитов. Неклассические молекулы (MHC class IB) демонстрируют ограниченный полиморфизм, паттерны экспрессии и представленные антигены; эта группа подразделяется на группу, кодируемую в локусах MHC (например, HLA-E, -F, -G), а также на группы, не входящие в состав (например, стрессовые лиганды, такие как ULBP, Rae1 и H60); антиген / лиганд для многих из этих молекул остается неизвестным, но они могут взаимодействовать с каждым из CD8 + Т-клеток, NKT-клеток и NK-клеток. Было установлено, что самая древняя в эволюции неклассическая линия MHC класса I у человека является линией, которая включает молекулы CD1 и PROCR (псевдоним EPCR), и эта линия могла быть установлена ​​до возникновения видов четвероногих. Однако единственной неклассической линией MHC класса I, свидетельствующей о том, что она была установлена ​​до эволюционного разделения Actinopterygii (рыба с луковичными плавниками) и Sarcopterygii (рыба с лопастными плавниками, плюс четвероногие), является линия Z, представители которой встречаются вместе в каждый вид с классическим классом I по MHC у двоякодышащих и у всех лучеплавниковых рыб; почему линия Z была хорошо сохранена у лучеплавниковых рыб, но потеряна у четвероногих, непонятно.

MHC Класс II

Основная статья: MHC класса II

MHC класса II может условно экспрессироваться всеми типами клеток, но обычно встречается только на «профессиональных» антигенпрезентирующих клетках (APC): макрофагах, B-клетках и особенно дендритных клетках (DC). APC принимает антигенный белок, выполняет процессинг антигена и возвращает его молекулярную фракцию - фракцию, называемую эпитопом - и отображает ее на поверхности APC, связанной с молекулой MHC класса II ( представление антигена ). На поверхности клетки эпитоп может распознаваться иммунологическими структурами, такими как рецепторы Т-клеток (TCR). Молекулярная область, которая связывается с эпитопом, является паратопом.

На поверхности хелперных Т-клеток находятся рецепторы CD4, а также TCR. Когда молекула CD4 наивной хелперной Т-клетки стыкуется с молекулой MHC класса II APC, ее TCR может встречаться и связываться с эпитопом, связанным внутри MHC класса II. Это событие активирует наивную Т-клетку. В соответствии с локальной средой, то есть балансом цитокинов, секретируемых APC в микроокружении, наивная хелперная Т-клетка (Th 0) поляризуется либо в Th-клетку памяти, либо в эффекторную Th-клетку фенотипа 1 (Th 1)., тип 2 (Th 2), тип 17 (Th 17) или регулятор / супрессор (T reg), как до сих пор идентифицировано, терминальная дифференцировка Th-клетки.

Таким образом, MHC класса II опосредует иммунизацию - или, если APC поляризует Th 0 -клетки, главным образом, для T reg- клеток, иммунную толерантность - к антигену. Поляризация во время первичного воздействия антигена является ключом к определению ряда хронических заболеваний, таких как воспалительные заболевания кишечника и астма, путем искажения иммунного ответа, который координируют Th-клетки памяти, когда их вызов памяти запускается при вторичном воздействии аналогичных антигенов. B-клетки экспрессируют MHC класса II для представления антигенов Th 0, но когда их рецепторы B-клеток связывают соответствующие эпитопы, взаимодействия, которые не опосредуются MHC, эти активированные B-клетки секретируют растворимые иммуноглобулины: молекулы антител, опосредующие гуморальный иммунитет.

Молекулы MHC класса II также являются гетеродимерами, гены как α-, так и β-субъединиц полиморфны и расположены в субрегионе MHC класса II. Пептид-связывающая бороздка молекул MHC-II образована N-концевыми доменами обеих субъединиц гетеродимера, α1 и β1, в отличие от молекул MHC-I, в которых задействованы два домена одной и той же цепи. Кроме того, обе субъединицы MHC-II содержат трансмембранную спираль и иммуноглобулиновые домены α2 или β2, которые могут распознаваться корецепторами CD4. Таким образом, молекулы MHC шаперон, лимфоциты какого типа могут связываться с данным антигеном с высокой аффинностью, поскольку разные лимфоциты экспрессируют разные корецепторы Т-клеточного рецептора (TCR).

Молекулы MHC класса II у человека имеют от пяти до шести изотипов. Классические молекулы представляют пептиды CD4 + лимфоцитам. Неклассические молекулы, аксессуары, с внутриклеточными функциями, экспонируются не на клеточных мембранах, а на внутренних мембранах, помогая загрузке антигенных пептидов на классические молекулы MHC класса II. Важная неклассическая молекула MHC класса II DM обнаруживается только на эволюционном уровне двоякодышащих рыб, хотя также у более примитивных рыб обнаруживаются как классический, так и неклассический класс MHC II.

Старший Нет Характерная черта Класс I MHC Класс II MHC
1 Составные полипептидные цепи α-цепь (45 кДа у человека)

β 2 цепь (12 кДа у человека)

α-цепь (30-34 кДа у человека)

β-цепь (26-29 кДа у человека)

2 Антигенсвязывающий домен α1 и α2 домены α 1 и β 1 домены
3 Связывает белковые антигены 8-10 аминокислотных остатков 13-18 аминокислотных остатков
4 Расщелина изгиба пептидов Пол, образованный β-листами, а боковины -

спирали, заблокированные на обоих концах

Пол, образованный β-листами, а боковины -

спирали, открытые с обоих концов

5 Антигенные пептидные мотивы

участвует в связывании

Якорные остатки, расположенные у амино и

угольные концы

Остатки анкеров расположены почти равномерно

вдоль пептида

6 Представляет антигенный пептид к CD8 + Т-клетки CD4 + Т-клетки

III класс

Основная статья: MHC класса III

Молекулы класса III выполняют физиологические роли в отличие от классов I и II, но кодируются между ними в коротком плече хромосомы человека 6. Молекулы класса III включают несколько секретируемых белков с иммунными функциями: компоненты системы комплемента (такие как C2, C4 и Фактор B), цитокины (такие как TNF-α, LTA и LTB) и белки теплового шока.

Функция

MHC является тканевым антигеном, который позволяет иммунной системе (точнее, Т-клеткам) связываться, распознавать и переносить себя (аутораспознавание). MHC также является шапероном для внутриклеточных пептидов, которые образуют комплекс с MHC и представлены рецепторам Т-клеток (TCR) в качестве потенциальных чужеродных антигенов. MHC взаимодействует с TCR и его корецепторами для оптимизации условий связывания для взаимодействия TCR-антиген с точки зрения аффинности и специфичности связывания антигена, а также эффективности передачи сигнала.

По сути, комплекс МНС-пептид представляет собой комплекс аутоантиген / алло-антиген. После связывания Т-клетки должны в принципе переносить аутоантиген, но активироваться при воздействии алло-антигена. Когда этот принцип нарушается, возникают болезненные состояния.

Антиген презентации : молекулы МНС связываются как Т - клеточного рецептора и CD4 / CD8 со-рецепторов на Т - лимфоциты, и антиген эпитоп, состоявшейся в пептидной-связывающей канавке молекулы взаимодействует MHC с переменной lg-подобный домен из TCR, чтобы вызвать Активация Т-клеток

Аутоиммунная реакция : наличие некоторых молекул MHC увеличивает риск аутоиммунных заболеваний в большей степени, чем наличие других. HLA-B27 является примером. Неясно, как именно наличие типа ткани HLA-B27 увеличивает риск анкилозирующего спондилита и других связанных воспалительных заболеваний, но были выдвинуты гипотезы о механизмах, включающих аберрантную презентацию антигена или активацию Т-клеток.

Распознавание тканей: молекулы MHC в комплексе с пептидными эпитопами являются, по существу, лигандами для TCR. Т-клетки активируются путем связывания с пептид-связывающими бороздками любой молекулы MHC, которую они не были обучены распознавать во время положительного отбора в тимусе.

Обработка и представление антигена

Путь MHC класса I: протеины в цитозоле разлагаются протеасомой, высвобождая пептиды, интернализованные TAP- каналом в эндоплазматическом ретикулуме, которые там связываются с только что синтезированными молекулами MHC-I. Комплексы MHC-I / пептид входят в аппарат Гольджи, гликозилируются, проникают в секреторные пузырьки, сливаются с клеточной мембраной и выводятся наружу на клеточную мембрану, взаимодействуя с Т-лимфоцитами.

Пептиды перерабатываются и представляются двумя классическими путями:

  • В МНС класс II, фагоциты такой как макрофаги и незрелые дендритные клетки занимают объекты путем фагоцитоза в фагосомах -though В - клетки обладают более общим эндоцитозом в эндосомы -Какой сливаются с лизосомами, чьи кислыми ферменты расщепляют белка uptaken на множество различных пептидов. Посредством физико-химической динамики в молекулярном взаимодействии с конкретными вариантами MHC класса II, переносимыми хозяином, кодируется в геноме хозяина, конкретный пептид проявляет иммунодоминирование и загружается на молекулы MHC класса II. Они передаются и выводятся на поверхность клетки.
  • В MHC класса I любая ядросодержащая клетка обычно представляет цитозольные пептиды, в основном собственные пептиды, полученные в результате белкового обмена и дефектных рибосомных продуктов. Во время вирусной инфекции, инфекции внутриклеточных микроорганизмов или раковой трансформации такие белки, деградированные в протеосоме, также загружаются на молекулы MHC класса I и отображаются на поверхности клетки. Т-лимфоциты могут обнаруживать пептид в концентрации 0,1% -1% молекул MHC.
Связывание пептидов с молекулами MHC класса I и класса II, демонстрирующее связывание пептидов между стенками альфа-спирали на основе бета-листа. Показана разница в положениях связывания. Класс I в первую очередь контактирует с остатками остова в карбокси и аминоконцевых областях, тогда как класс II в первую очередь устанавливает контакты по длине остова остатка. Точное расположение связывающих остатков определяется аллелем MHC.
Таблица 2. Характеристики путей процессинга антигена
Характерная черта Путь MHC-I Путь MHC-II
Состав стабильного комплекса пептид-MHC Полиморфная цепь α и β 2 микроглобулина, пептид, связанный с α цепью Полиморфные цепи α и β, пептид связывается с обоими
Типы антигенпрезентирующих клеток (APC) Все ядерные клетки Дендритные клетки, мононуклеарные фагоциты, В-лимфоциты, некоторые эндотелиальные клетки, эпителий тимуса
Т-лимфоциты способны отвечать Цитотоксические Т-лимфоциты (CD8 +) Хелперные Т-лимфоциты (CD4 +)
Происхождение антигенных белков цитозольные белки (в основном синтезируются клеткой; также могут проникать из внеклеточной среды через фагосомы ) Белки, присутствующие в эндосомах или лизосомах (в основном интернализуются из внеклеточной среды)
Ферменты, ответственные за образование пептидов Цитозольная протеасома Протеазы из эндосом и лизосом (например, катепсин )
Место загрузки пептида на молекулу MHC Эндоплазматическая сеть Специализированный везикулярный отсек
Молекулы, участвующие в транспортировке пептидов и загрузке их на молекулы MHC TAP (переносчик, связанный с процессингом антигена) DM, инвариантная цепочка

Ограничения распознавания Т-лимфоцитов

Основная статья: ограничение MHC

В своем развитии в тимусе Т-лимфоциты выбираются для распознавания молекул MHC хозяина, но не для распознавания других аутоантигенов. После отбора каждый Т-лимфоцит проявляет двойную специфичность: TCR распознает собственные MHC, но только не собственные антигены.

Ограничение MHC происходит во время развития лимфоцитов в тимусе посредством процесса, известного как положительный отбор. Т-клетки, которые не получают положительный сигнал выживания - опосредованный в основном эпителиальными клетками тимуса, представляющими собственные пептиды, связанные с молекулами MHC, - своим TCR подвергаются апоптозу. Положительный отбор гарантирует, что зрелые Т-клетки могут функционально распознавать молекулы MHC на периферии (т. Е. В других частях тела).

TCR Т-лимфоцитов распознают только последовательные эпитопы, также называемые линейными эпитопами, только пептидов и только если они связаны в молекуле MHC. (Однако молекулы антител, секретируемые активированными В-клетками, распознают различные эпитопы - пептид, липид, углевод и нуклеиновую кислоту - и распознают конформационные эпитопы, которые имеют трехмерную структуру.)

В выборе полового партнера

Основная статья: Главный комплекс гистосовместимости и половой отбор См. Также: Межличностная совместимость

Молекулы MHC позволяют иммунной системе наблюдать за популяцией белковых молекул в клетке-хозяине, а большее разнообразие MHC обеспечивает большее разнообразие презентации антигена. В 1976 году Ямадзаки и др. Продемонстрировали выбор партнера по половому отбору самцами мышей для самок с другим MHC. Аналогичные результаты были получены с рыбой. По некоторым данным, более низкие показатели выкидышей на ранних сроках у человеческих пар с несходными генами MHC.

MHC может быть связан с выбором партнера в некоторых человеческих популяциях, теория, которая нашла поддержку в исследованиях Обера и его коллег в 1997 году, а также Шаи и его коллег в 2008 году. Однако последние результаты были противоречивыми. Если он существует, этот феномен может быть опосредован обонянием, поскольку фенотип MHC, по-видимому, сильно влияет на силу и приятность ощущаемого запаха соединений от пота. Жирные кислоты эфиров -such, как метил - ундеканоит, метил деканоит, метил нонаноит, метил октаноит, и метил - этилгексаноат -show тесной связь с MHC.

В 1995 году Клаус Ведекинд обнаружил, что в группе студенток колледжа, которые нюхали футболки, которые носили студенты-мужчины в течение двух ночей (без дезодоранта, одеколона или душистого мыла), большинство женщин выбирали рубашки, которые носили мужчины с разными MHC, предпочтение изменилось, если женщины принимали оральные контрацептивы. Результаты эксперимента 2002 года также предполагают, что запахи, связанные с HLA, влияют на предпочтения запахов и могут опосредовать социальные сигналы. В 2005 году в группе из 58 испытуемых женщины были более нерешительны, когда им предлагали МНС, как их собственный, хотя оральные контрацептивы женщины не выказывали особого предпочтения. Никакие исследования не показывают, в какой степени предпочтение запаха определяет выбор партнера (или наоборот).

Эволюционное разнообразие

У большинства млекопитающих есть варианты MHC, аналогичные человеческим, которые обладают большим аллельным разнообразием, особенно среди девяти классических генов - по-видимому, в значительной степени из-за дупликации генов - хотя области MHC человека имеют много псевдогенов. Самые разнообразные локусы, а именно HLA-A, HLA-B и HLA-C, имеют примерно 6000, 7200 и 5800 известных аллелей соответственно. Многие аллели HLA являются древними, иногда более гомологичными аллелям MHC шимпанзе, чем некоторым другим человеческим аллелям того же гена.

Аллельное разнообразие MHC требует объяснений у биологов-эволюционистов. В большинстве случаев устанавливается балансирующий отбор (см. Полиморфизм (биология) ), который представляет собой любой процесс естественного отбора, при котором ни один аллель не является абсолютно наиболее подходящим, например частотно-зависимый отбор и преимущество гетерозигот. Патогенная коэволюция, как тип уравновешивающего отбора, утверждает, что общие аллели находятся под наибольшим патогенным давлением, управляя положительным отбором необычных аллелей - движущихся мишеней, так сказать, для патогенов. По мере того, как патогенное давление на ранее распространенные аллели снижается, их частота в популяции стабилизируется и продолжает циркулировать в большой популяции. Генетический дрейф также является основной движущей силой некоторых видов. Возможно, что совокупное воздействие некоторых или всех этих факторов вызывает генетическое разнообразие.

Разнообразие MHC также было предложено в качестве возможного индикатора для сохранения, потому что большие, стабильные популяции, как правило, демонстрируют большее разнообразие MHC, чем более мелкие изолированные популяции. Небольшие фрагментированные популяции, которые испытали узкое место в популяции, обычно имеют более низкое разнообразие MHC. Например, относительно низкое разнообразие MHC наблюдалось у гепарда ( Acinonyx jubatus), евразийского бобра ( Castor fiber) и гигантской панды ( Ailuropoda melanoleuca). В 2007 году низкое разнообразие MHC было приписано роли в восприимчивости к болезням у тасманского дьявола ( Sarcophilus harrisii), уроженца изолированного острова Тасмания, так что антиген трансмиссивной опухоли, участвующей в заболевании дьявольской лицевой опухоли, был признан как аутоантиген. Чтобы компенсировать инбридинг, были предложены усилия по поддержанию генетического разнообразия популяций исчезающих видов и содержащихся в неволе животных.

У рыб с плавниками, таких как радужная форель, аллельный полиморфизм в MHC класса II напоминает полиморфизм у млекопитающих и преимущественно отображается в бороздке связывания пептидов. Однако у многих костистых рыб MHC класса I аллельный полиморфизм намного более экстремален, чем у млекопитающих, в том смысле, что уровни идентичности последовательностей между аллелями могут быть очень низкими, а вариации простираются далеко за пределы бороздки связывания пептида. Было высказано предположение, что этот тип аллельной изменчивости MHC класса I способствует отторжению аллотрансплантата, что может быть особенно важно для рыб, чтобы избежать трансплантации раковых клеток через их слизистую кожу.

Локус MHC (6p21.3) имеет 3 других паралоговых локуса в геноме человека, а именно 19pl3.1, 9q33-q34 и 1q21-q25. Считается, что локусы возникают из-за двухкруговой дупликации у позвоночных одного локуса ProtoMHC, а новые доменные организации генов MHC были результатом более поздней цис-дупликации и перетасовки экзонов в процессе, названном «Большим взрывом MHC».. " Гены в этом локусе, по-видимому, связаны с внутриклеточным внутренним иммунитетом у базальных Metazoan Trichoplax adhaerens.

При отторжении трансплантата

В процедуре трансплантации, как органа или стволовых клеток, молекулы MHC сами действуют как антигены и могут вызывать иммунный ответ у реципиента, вызывая отторжение трансплантата. Молекулы MHC были идентифицированы и названы в честь их роли в отторжении трансплантата между мышами разных линий, хотя потребовалось более 20 лет, чтобы прояснить роль MHC в представлении пептидных антигенов цитотоксическим Т-лимфоцитам (CTL).

Каждая клетка человека экспрессирует шесть аллелей MHC класса I (по одному аллелю HLA-A, -B и -C от каждого родителя) и от шести до восьми аллелей MHC класса II (один HLA-DP и -DQ и один или два HLA-DR. от каждого родителя и их комбинации). Вариабельность MHC в человеческой популяции высока, по крайней мере 350 аллелей для генов HLA-A, 620 аллелей для HLA-B, 400 аллелей для DR и 90 аллелей для DQ. Любые два человека, которые не являются однояйцевыми близнецами, будут экспрессировать разные молекулы MHC. Все молекулы MHC могут опосредовать отторжение трансплантата, но HLA-C и HLA-DP, демонстрирующие низкий полиморфизм, кажутся наименее важными.

При созревании в тимусе Т-лимфоциты отбираются по их неспособности TCR распознавать аутоантигены, однако Т-лимфоциты могут реагировать против пептид-связывающей бороздки донорского MHC, вариабельной области MHC, содержащей эпитоп представленного антигена для распознавания TCR, соответствие паратоп. Т-лимфоциты реципиента принимают несовместимую пептид-связывающую бороздку как чужеродный антиген.

Известно, что отторжение трансплантата опосредуется MHC (HLA):

  • Сверхострое отторжение происходит, когда до трансплантации реципиент предварительно сформировал антитела против HLA, возможно, в результате предыдущих переливаний крови (донорская ткань, которая включает лимфоциты, экспрессирующие молекулы HLA), с помощью анти-HLA, генерируемого во время беременности (направленного на HLA отца, отображаемого с помощью плод) или предыдущей трансплантацией;
  • Острое клеточное отторжение происходит, когда Т-лимфоциты реципиента активируются донорской тканью, вызывая повреждение посредством таких механизмов, как прямая цитотоксичность со стороны клеток CD8.
  • Острое гуморальное отторжение и хроническая дисфункция возникают, когда у реципиента образуются антитела против HLA, направленные на молекулы HLA, присутствующие на эндотелиальных клетках трансплантированной ткани.

Во всех вышеперечисленных ситуациях иммунитет направлен на пересаженный орган, выдерживающий поражения. Тест перекрестной реакции между потенциальными донорскими клетками и реципиентной сывороткой направлен на обнаружение у потенциального реципиента предварительно сформированных анти-HLA-антител, которые распознают донорские молекулы HLA, чтобы предотвратить сверхострое отторжение. В нормальных условиях оценивается совместимость между молекулами HLA-A, -B и -DR. Чем выше количество несовместимостей, тем ниже пятилетняя выживаемость. Глобальные базы данных о донорах расширяют возможности поиска совместимых доноров.

Участие в аллогенном отторжении трансплантата, по-видимому, является древней особенностью молекул MHC, потому что также у рыб наблюдались ассоциации между отторжением трансплантата и (неправильным) соответствием MHC класса I и MHC класса II.

HLA биология

Кодоминантная экспрессия генов HLA Основная статья: Лейкоцитарный антиген человека

Человеческий МНС класса I и II также называют человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA). Чтобы прояснить использование, в некоторой биомедицинской литературе HLA используется для обозначения конкретно молекул белка HLA и резервируется MHC для области генома, кодирующей эту молекулу, но это не является согласованным соглашением.

Наиболее изученными генами HLA являются девять классических генов MHC: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DRA и HLA-DRB1. У человека кластер генов MHC делится на три области: классы I, II и III. Гены A, B и C относятся к классу MHC I, тогда как шесть генов D относятся к классу II.

Аллели MHC экспрессируются кодоминантным образом. Это означает, что аллели (варианты), унаследованные от обоих родителей, выражаются одинаково:

  • Каждый человек несет по 2 аллеля каждого из 3 генов класса I ( HLA-A, HLA-B и HLA-C) и поэтому может экспрессировать шесть различных типов MHC-I (см. Рисунок).
  • В локусе класса II каждый человек наследует пару генов HLA-DP (DPA1 и DPB1, которые кодируют α- и β-цепи), пару генов HLA-DQ ( DQA1 и DQB1, для α- и β-цепей), один ген HLA-DRα ( DRA1) и один или несколько генов HLA-DRβ ( DRB1 и DRB3, -4 или -5). Это означает, что одна гетерозиготная особь может унаследовать шесть или восемь функциональных аллелей класса II, по три или более от каждого родителя. Роль DQA2 или DQB2 не проверена. DRB2, DRB6, DRB7, DRB8 и DRB9 являются псевдогенами.

Набор аллелей, который присутствует в каждой хромосоме, называется гаплотипом MHC. У человека каждому аллелю HLA присваивается номер. Например, для данного человека его гаплотип может быть HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3 и т. Д. Каждый гетерозиготный человек будет иметь два гаплотипа MHC, по одному от отцовской и материнской хромосом.

Гены MHC очень полиморфны; много разных аллелей существует у разных людей внутри популяции. Полиморфизм настолько высок, что в смешанной популяции ( неэндогамной ) нет двух людей с одинаковым набором молекул MHC, за исключением однояйцевых близнецов.

Полиморфные области в каждом аллеле расположены в области пептидного контакта. Из всех пептидов, которые могут отображаться MHC, только подмножество будет достаточно прочно связываться с любым заданным аллелем HLA, поэтому, неся два аллеля для каждого гена, каждый из которых кодирует специфичность для уникальных антигенов, может быть представлен гораздо больший набор пептидов.

С другой стороны, внутри популяции наличие множества различных аллелей гарантирует, что всегда будет человек с определенной молекулой MHC, способный загрузить правильный пептид для распознавания определенного микроба. Эволюция полиморфизма MHC гарантирует, что популяция не поддастся новому патогену или мутировавшему, потому что по крайней мере некоторые люди смогут развить адекватный иммунный ответ, чтобы победить патоген. Вариации в молекулах MHC (ответственных за полиморфизм) являются результатом наследования различных молекул MHC, и они не индуцируются рекомбинацией, как в случае с рецепторами антигенов.

Из-за высокого уровня аллельного разнообразия, обнаруженного в его генах, MHC также привлек внимание многих эволюционных биологов.

Смотрите также

Примечания и ссылки

Библиография

внешние ссылки

§

Последняя правка сделана 2024-01-01 03:27:39
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте