Войти
Презентация антигена стимулирует Т-клетки становиться либо «цитотоксическими» клетками CD8 +, либо «вспомогательными» клетками CD4 +. Презентация антигена это жизненно важный иммунный процесс, который необходим для запуска иммунного ответа Т-клеток. Поскольку Т-клетки распознают только фрагментированные антигены, отображаемые на клеточных поверхностях, процессинг антигена должен происходить до того, как фрагмент антигена теперь связан с основным комплексом гистосовместимости ( MHC), транспортируется на поверхность клетки, процесс, известный как презентация, где он может распознаваться Т-клеточным рецептором. Если имело место инфекция вирусами или бактериями, клетка представит эндогенный или экзогенный фрагмент пептида, полученный из антигена, связанного с молекулами MHC. Существует два типа молекул MHC, которые различаются поведением антигенов: молекулы MHC класса I (MHC-I) связывают пептиды из клеточного цитозоля, в то время как пептиды образуются в эндоцитарном везикулы после интернализации связаны с MHC класса II (MHC-II). Клеточные мембраны разделяют эти две клеточные среды - внутриклеточную и внеклеточную. Каждая Т-клетка может, наконец, распознать от десяти до сотен копий уникальной последовательности одного пептида среди тысяч других пептидов, представленных в той же самой клетке, потому что молекула MHC в одной клетке может связывать довольно большой диапазон пептидов.
Процессинг и представление антигена в пути MHC-I Цитотоксические Т-клетки (также известные как Т c, Т-киллеры или цитотоксические Т-лимфоциты (CTL)) экспрессируют корецепторы CD8 и представляют собой популяцию Т-клеток, которые специализируются на индукции запрограммированной гибели других клеток. Цитотоксические Т-клетки регулярно патрулируют все клетки организма для поддержания гомеостаза организма. Каждый раз, когда они сталкиваются с признаками заболевания, вызванного, например, присутствием вирусов, внутриклеточных бактерий или трансформированной опухолевой клетки, они инициируют процессы по уничтожению потенциально опасной клетки. Все ядерные клетки в организме (вместе с тромбоцитами ) демонстрируют главный комплекс гистосовместимости класса I (молекулы MHC-I). Антигены, эндогенно генерируемые в этих клетках, связываются с молекулами MHC-I и представлены на поверхности клетки. Этот путь презентации антигена позволяет иммунной системе обнаруживать трансформированные или инфицированные клетки, отображающие пептиды из модифицированных собственных (мутировавших) или чужеродных белков.
В процессе презентации эти белки в основном расщепляются на небольшие пептиды цитозольными протеазами в протеасома, но существуют и другие цитоплазматические протеолитические пути. Затем пептиды распределяются в эндоплазматический ретикулум (ER) посредством действия белков теплового шока и транспортера , связанного с процессингом антигена (TAP), который перемещает цитозольные пептиды в просвет ER посредством АТФ-зависимого транспорта. механизм. В сборке MHC-I участвует несколько шаперонов ER, таких как калнексин, кальретикулин и тапазин. Пептиды загружаются в желобок связывания пептида MHC-I между двумя альфа-спиралями в нижней части доменов α1 и α2 молекулы MHC класса I. После высвобождения из тапазина комплексы пептид-MHC-I (pMHC-I) выходят из ЭПР и транспортируются на поверхность клетки экзоцитарными везикулами.
Наивные противовирусные Т-клетки (CD8 + ) не может напрямую уничтожать трансформированные или инфицированные клетки. Они должны активироваться комплексами pMHC-I антигенпрезентирующих клеток (APC). Здесь антиген может быть представлен прямо (как описано выше) или косвенно (перекрестная презентация ) из инфицированных вирусом и неинфицированных клеток. После взаимодействия между pMHC-I и TCR в присутствии костимулирующих сигналов и / или цитокинов Т-клетки активируются, мигрируют в периферические ткани и убивают клетки-мишени (инфицированные или поврежденные клетки), вызывая цитотоксичность.
Перекрестная презентация - это особый случай, когда молекулы MHC-I способны представлять внеклеточные антигены, обычно отображаемые только молекулами MHC-II. Эта способность проявляется в нескольких APC, в основном плазматических дендритных клетках в тканях, которые напрямую стимулируют CD8 + Т-клетки. Этот процесс важен, когда APC не инфицированы напрямую, вызывая местные противовирусные и противоопухолевые иммунные ответы немедленно без доставки APC в местные лимфатические узлы.
антиген MHC II путь процессинга А чужеродный белок; B эндосома; C лизосома; D Поздняя эндосома / эндолизосома; E ER; F аппарат Гольджи; G CLIP для обмена антигенами; Презентация антигена H на плазматической мембране Антигены из внеклеточного пространства, а иногда и эндогенные, заключены в эндоцитозные пузырьки и представлены на поверхности клетки молекулами MHC-II хелперам Т-клеткам, экспрессирующим Молекула CD4. Только APC, такие как дендритные клетки, B-клетки или макрофаги, экспрессируют молекулы MHC-II на своей поверхности в значительном количестве, поэтому экспрессия молекул MHC-II больше клеточно-специфический, чем MHC-I.
APC обычно усваивают экзогенные антигены посредством эндоцитоза, но также и пиноцитоза, макроаутофагии, эндосомальной микроаутофагии или опосредованной шапероном аутофагии. В первом случае после интернализации антигены заключены в пузырьки, называемые эндосомами. В этом пути презентации антигена участвуют три отдела: ранние эндосомы, поздние эндосомы или эндолизосомы и лизосомы, где антигены гидролизуются ферментами, связанными с лизосомами (кислотозависимыми гидролазами, гликозидазами, протеазами, липазами). Этому процессу способствует постепенное снижение pH. Основными протеазами в эндосомах являются катепсины, и в результате антигены разлагаются на олигопептиды.
Молекулы MHC-II транспортируются из ER в загрузочный отсек MHC класса II вместе с белком Инвариантной цепью (Ii, CD74). Неклассическая молекула MHC-II (HLA-DO и HLA-DM ) катализирует обмен части CD74 (пептид CLIP ) с пептидным антигеном.. Комплексы пептид-MHC-II (pMHC-II) транспортируются к плазматической мембране, и обработанный антиген представляется вспомогательным Т-клеткам в лимфатических узлах.
APC подвергаются процессу созревания во время миграции через хемотаксические сигналы лимфоидным тканям, в которых они теряют фагоцитарную способность и развивают повышенную способность связываться с Т-клетками посредством презентации антигена. Как и в CD8 + цитотоксических Т-клетках, APC нуждаются в pMHC-II и дополнительных костимулирующих сигналах для полной активации наивных Т-хелперов.
Альтернативный путь эндогенного процессинга и презентации антигена через молекулы MHC-II существует в медуллярных эпителиальных клетках тимуса (mTEC) посредством процесса аутофагии. Это важно для процесса центральной толерантности Т-клеток, в частности отрицательного отбора аутореактивных клонов. Случайная генная экспрессия всего генома достигается за счет действия AIRE и самопереваривания экспрессированных молекул, представленных как на молекулах MHC-I, так и на молекулах MHC-II.
B-клеточные рецепторы на поверхности B-клеток связываются с интактными нативными и непереваренными антигенами структурной природы, а не с линейная последовательность пептида, который был расщеплен на небольшие фрагменты и представлен молекулами MHC. Большие комплексы интактного антигена представлены в лимфатических узлах - В-клетках фолликулярными дендритными клетками в форме иммунных комплексов. Таким образом, некоторые APC, экспрессирующие сравнительно более низкие уровни лизосомальных ферментов, с меньшей вероятностью переваривают захваченный ими антиген перед его представлением B-клеткам.
