Войти
Перекрестная презентация - это способность определенных антигенпрезентирующих клеток захватывать, обрабатывать и представлять внеклеточные антигены с молекулами MHC класса I в Т-клетки CD8 (цитотоксические T ячеек). Перекрестное прайминг, результат этого процесса, описывает стимуляцию наивных цитотоксических Т-клеток CD8 в активированные цитотоксические Т-клетки CD8. Этот процесс необходим для иммунитета против большинства опухолей и вирусов, которые не заражают легко антигенпрезентирующие клетки, а скорее внутриклеточные опухоли и вирусы, которые инфицируют клетки периферической ткани. Перекрестная презентация также необходима для индукции цитотоксического иммунитета посредством вакцинации белковыми антигенами, например, противоопухолевой вакцинации.
Перекрестная презентация имеет особое значение, поскольку она позволяет презентацию экзогенных антигенов., которые обычно представлены MHC II на поверхности дендритных клеток, чтобы также быть представлены через путь MHC I. Путь MHC I обычно используется для представления эндогенных антигенов, инфицированных конкретной клеткой. Однако кросс-презентирующие клетки способны использовать путь MHC I, чтобы оставаться неинфицированными, в то же время вызывая адаптивный иммунный ответ активированных цитотоксических CD8 + Т-клеток против инфицированных клеток периферической ткани.
Первое свидетельство перекрестной презентации было сообщено в 1976 году Майклом Дж. Беваном после инъекции привитых клеток, несущих чужеродные второстепенные молекулы гистосовместимости (MHC). Это привело к ответу CD8 + Т-клеток, индуцированному антиген-презентирующими клетками реципиента, против чужеродных клеток MHC. Из-за этого Беван предположил, что эти антигенпрезентирующие клетки должны были поглотить и перекрестно представить эти чужеродные клетки MHC цитотоксическим клеткам CD8 + хозяина, тем самым запуская адаптивный иммунный ответ против трансплантированной ткани. Это наблюдение было названо «перекрестным праймингом».
Позже возникло много споров по поводу перекрестного представления, которое, как теперь считается, было связано с особенностями и ограничениями некоторых используемых экспериментальных систем.
Первичные и наиболее эффективные клетки с перекрестным представлением - это дендритные клетки, хотя макрофаги, В-лимфоциты и синусоидальные эндотелиальные клетки также обнаруживают кросс-презентируемые антигены in vivo и in vitro. Однако было обнаружено, что дендритные клетки in vivo являются наиболее эффективными и распространенными антигенпрезентирующими клетками для перекрестного присутствия антигенов в молекулах MHC I. Есть два подтипа дендритных клеток; плазмацитоид (pDC) и миелоид (mDC) дендритные клетки. pDC обнаруживаются в крови и способны перекрестно презентировать антигены непосредственно или из соседних апоптотических клеток, но основное физиологическое значение pDC - это секреция IFN типа I в ответ на бактериальные инфекции. mDC подразделяются на мигрирующие DC, резидентные DC, клетки Лангерганса и воспалительные дендритные клетки. Все мДК обладают специализированными функциями и секреторными факторами, но все они все еще способны перекрестно присутствовать антигены, чтобы активировать цитотоксические CD8 + Т-клетки.
Функцию перекрестного представления определяют многие факторы, такие как механизм захвата и обработки антигена., а также сигналы окружающей среды и активация перекрестно представляющих дендритных клеток. Активация перекрестно представляющих дендритных клеток зависит от стимуляции CD4 + Т-хелперами. Костимулирующая молекула CD40 / CD40L вместе с опасным присутствием экзогенного антигена являются катализаторами лицензирования дендритных клеток и, таким образом, перекрестной презентации и активации наивных цитотоксических Т-клеток CD8 +.
В дополнение к захвату твердой структуры фагоцитоз дендритных клеток одновременно изменяет кинетику эндосомного переноса и созревания. Как следствие, внешние растворимые антигены нацелены на путь перекрестной презентации MHC класса I вместо пути MHC класса II. Однако все еще существует неопределенность в отношении механистического пути перекрестной презентации в антиген-презентирующей клетке. В настоящее время предложены два основных пути: цитозольный и вакуолярный.
Вакуолярный путь инициируется посредством эндоцитоза внеклеточного антигена дендритной клеткой. Эндоцитоз приводит к образованию фагоцитарной везикулы, в которой все более кислая среда вместе с активацией ферментов, таких как лизосомальные протеазы, запускает распад антигена на пептиды. Затем пептиды могут быть загружены в канавки связывания MHC I внутри фагосомы. Неясно, экспортируется ли молекула MHC I из эндоплазматического ретикулума перед загрузкой пептида или рециркулирует из клеточной мембраны перед загрузкой пептида. После того, как экзогенный пептид антигена загружен в молекулу MHC класса I, комплекс экспортируется на поверхность клетки для перекрестной презентации антигена.
Имеются также данные, свидетельствующие о том, что для перекрестного представления требуется отдельный путь в части дендритных клеток CD8 (+), которые способны перекрестно присутствовать. Этот путь называется цитозольным путь утечки. Подобно вакуолярному пути антигены попадают в клетку посредством эндоцитоза. Белки-антигены транспортируются из этого компартмента в цитоплазму неизвестными механизмами. В цитоплазме экзогенные антигены процессируются протеасомой и расщепляются на пептиды. Эти процессированные пептиды могут транспортироваться с помощью транспортера TAP в эндоплазматический ретикулум, или обратно в ту же эндосому для загрузки в комплексы MHC класса I, . Считается, что загрузка MHC I происходит как в ER, так и в фагоцитарных пузырьках, таких как эндосома, в цитозольном пути. Для загрузки MHC класса I в эндоплазматическом ретикулуме экзогенные антигенные пептиды загружаются в молекулы MHC класса I с помощью комплекса загрузки пептидов и белков-шаперонов, таких как бета-2 микроглобулин, ERAP, тапапсин и кальретикулин. После загрузки антигенного пептида молекула MHC транспортируется из ER через комплекс Гольджи, а затем на поверхность клетки для перекрестной презентации.
Похоже, что оба пути могут происходить внутри антигенпрезентирующей клетки, и на него могут влиять факторы окружающей среды, такие как протеасомы и ингибиторы фагоцитов.
Было показано, что перекрестная презентация играет роль в иммунной защите от многих вирусов. (вирус герпеса, вирус гриппа, CMV, EBV, SIV, вирус папилломы и другие), бактерии (листерии, сальмонеллы, E. coli, M. tuberculosis и другие) и опухоли (мозг, поджелудочная железа, меланома, лейкемия и другие). Несмотря на то, что многие вирусы могут ингибировать и ухудшать активность дендритных клеток, перекрестно-презентирующие дендритные клетки, на которые не влияет вирус, способны поглощать инфицированные периферические клетки и все же перекрестно представлять экзогенный антиген цитотоксическим Т-клеткам. Действие перекрестного прайминга может укреплять иммунитет против антигенов, нацеленных на внутриклеточные периферические ткани, которые не могут опосредоваться антителами, продуцируемыми через В-клетки. Кроме того, перекрестное праймирование позволяет избежать стратегий уклонения от вирусного иммунитета, таких как подавление процессинга антигена. Следовательно, иммунные ответы против вирусов, которые способны делать это, таких как вирусы герпеса, в значительной степени зависят от перекрестной презентации для успешного иммунного ответа. В целом, перекрестная презентация способствует облегчению адаптивного иммунного ответа против внутриклеточных вирусов и опухолевых клеток.
Зависимая от дендритных клеток перекрестная презентация также имеет значение для противораковых иммунотерапевтических вакцин. Инъекция противоопухолевых вакцин может быть направлена на специфические субпопуляции дендритных клеток в периферических тканях кожи, такие как мигрирующие дендритные клетки и клетки лангерина. После активации, вызванной вакциной, дендритные клетки могут мигрировать в лимфатические узлы и активировать CD4 + Т-хелперные клетки, а также перекрестно прайм-цитотоксические CD8 + Т-клетки. Такое массовое образование активированных опухолеспецифических CD8 + Т-клеток повышает противоопухолевый иммунитет, а также способно преодолеть многие иммуносупрессивные эффекты опухолевых клеток.
Перекрестный- представляющие дендритные клетки оказывают значительное влияние на повышение центральной и периферической иммунной толерантности. В центральной толерантности дендритные клетки присутствуют в тимусе или в месте развития и созревания Т-клеток. Дендритные клетки тимуса могут поглощать мертвые медуллярные эпителиальные клетки тимуса и перекрестно представлять «собственные» пептиды на MHC класса I в качестве проверки отрицательного отбора цитотоксических Т-клеток, которые имеют высокое сродство к собственным пептидам. Презентация тканеспецифических антигенов инициируется медуллярными эпителиальными клетками тимуса (mTEC), но усиливается дендритными клетками тимуса после экспрессии AIRE и поглощения mTEC. Хотя функция дендритных клеток в центральной толерантности все еще относительно неизвестна, похоже, что дендритные клетки тимуса действуют как дополнение к mTEC во время отрицательного отбора Т-клеток.
Что касается периферической толерантности, дендритные клетки в состоянии покоя периферической ткани способны стимулировать самотолерантность против цитотоксических Т-клеток, которые обладают сродством к собственным пептидам. Они могут представлять тканеспецифические антигены в лимфатическом узле, чтобы регулировать Т-цитотоксические клетки от инициирования адаптивного иммунного ответа, а также регулировать Т-цитотоксические клетки, которые имеют высокое сродство к собственным тканям, но все же способны избегать центральной толерантности. Кросс-презентирующие DC способны вызывать анергию, апоптоз или Т-регуляторные состояния для высокоаффинных Т-цитотоксических клеток. Это имеет большое значение для защиты от аутоиммунных расстройств и регуляции самоспецифичных цитотоксических Т-клеток.
