Войти
| Иммунотерапия рака | |
|---|---|
 Пептид эпитоп из CD20, связанного с ритуксимабом FAB | |
| Специальность | Иммуноонкология |
| [редактировать в Викиданных ] | |
иммунотерапия рака (иногда называемая иммуноонкология ) - это искусственная стимуляция иммунной системы для лечения рака, улучшающая естественную способность иммунной системы бороться с заболеванием. Это приложение фундаментальных исследований в иммунологии рака и растущей специализации онкологии.
Иммунотерапия рака использует тот факт, что раковые клетки часто имеют опухолевые антигены, молекулы на своей поверхности, которые могут быть обнаружены белками антитела иммунной системы, связываются с ними. Опухолевые антигены часто представляют собой белки или другие макромолекулы (например, углеводы ). Нормальные антитела связываются с внешними патогенами, но модифицированные иммунотерапевтические антитела связываются с опухолевыми антигенами, маркируя и идентифицируя раковые клетки, иммунная система должна подавлять или убивать.
В 2018 году американский иммунолог Джеймс П. Эллисон и японский иммунолог Тасуку Хондзё получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за начало лечения рака путем подавления негативной иммунной регуляции.
Первые свидетельства иммунотерапии появляются в иберийском папирусе (1550 г. до н.э.): египетский фараон Имхотеп (2600 г. до н..э.) использовал припарку, а затем надрез для лечения опухоли; это облегчит развитие инфекции в желаемом месте и вызовет регресс опухоли. «В течение 17–18 веков широкое распространение получили различные формы иммунотерапии рака... В 18–19 веках для лечения рака использовались септические повязки, закрывающие язвенные опухоли. Хирургические раны оставляли открытыми, чтобы возбудить инфекцию. Уильям Коли привил пациентам с неоперабельными опухолями [Streptococcus pyogenes] одним из наиболее известных эффектов микроорганизмов на... рак было сообщено в 1891 году, когда американский хирург Уильям Коли привил пациентам с неоперабельными опухолями. ] ".« Коли [провел] тщательный обзор литературы, доступной в то время, и обнаружил 38 сообщений о онкологических пациентах со случайным или ятрогенным лихорадочным рожистым воспалением. У 12 пациентов саркома или карцинома полностью исчезли; у других значительно улучшилось состояние. Коли решил попробовать терапевтическое использование ятрогенного рожи… »« Коли разработал токсин, обеспечивающий убитые нагреванием бактерии [Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens ]. До 1963 года это лечение использовалось для саркомы. Коли ввел более 1000 онкологических бактерий или бактериальных продуктов ». 51,9% пациентов [Coley's] с неоперабельными саркомами мягких тканей показали полную регрессию опухоли и выжили более 5 лет, а у 21,2% пациентов не было клинических признаков опухоли по крайней мере через 20 лет после этого лечения... "
Иммунотерапия можно разделить на активную, пассивную или гибридную (активную и пассивную). Активная иммунотерапия направляет иммунную систему атаковать опухолевые клетки, воздействуя на опухолевые антигены. противоопухолевые ответы и включают использование моноклональных антител, лимфоцитов и цитокинов.
Широкий спектр лечения можно лечить с помощью различных иммунотерапевтических препаратов, которые были одобрены во многих юрисдикциях по всему
Терапия пассивными антителами обычно включает нацеливание на рецепторы клеточной поверхности и включает CD20, CD274 и CD279 антитела. После связывания вания с раковым антигеном модифицированные антитела могут индуцировать тибоди-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность, активация системы комплемента или предотвращение взаимодействия рецептора с его лигандом, все это может привести к гибели клетки. Помимо классических иммуномодулирующих рецепторов, поверхностные протеогликаны представить собой новый класс мишеней для иммунотерапии рака.
Утвержденные иммунотерапевтические антитела включают алемтузумаб, ипилимумаб, ниволумаб, офатумумаб, пембролизумаб и ритуксимаб.
Активная клеточная терапия обычно включает удаление иммунных клеток из крови или опухоли. Специфические для опухоли выращиваются в культуре и возвращаются пациенту, где они атакуют опухоль; альтернативно, иммунные клетки могут быть генетически сконструированы для экспрессии опухолеспецифического рецептора, культивированы и возвращены пациенту. Типы клеток, которые можно использовать таким образом: естественные киллеры (NK), лимфокин-активированные киллеры, цитотоксические Т-клетки и дендритные клетки..
Клетки крови удаляются из организма, инкубируются опухолевым антигеном (ами) и активируются. Зрелые дендритные клетки затем возвращаются исходному донору, несущему рак, для индукции иммунного ответа. Терапия дендритными клетками вызывает противоопухолевые реакции, заставляя дендритные клетки опухолевые антигены лимфоцитам, активирует их, заставляя антигены другие клетки, представляющиеген. Дендритные клетки представляют собой антигенпрезентирующие клетки (APC) иммунной системы млекопитающих. При лечении рака они способствуют нацеливанию на раковые антигены. Единственной одобренной терапией клеточного рака, основанной на дендритных клетках, является сипулеуцел-T.
. Один из методов индукции дендритных клеток для презентации опухолевых антигенов - вакцинация аутологичными опухолевыми лизатами или короткими пептидами (небольшие частями белка, которые соответствуют белку). антигены на раковые клетки). Эти пептиды часто вводят в комбинации с адъювантами (высоко иммуногенными веществами) для усиления иммунного и противоопухолевого ответа. Другие адъюванты включают белки или другие химические вещества, которые привлекают и / или активируют дендритные клетки, такие как гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Наиболее распространенным средством антигенов, используемым для дендритно-клеточной вакцины при глиобластоме (GBM) в качестве агрессивной опухоли мозга, были лизат цельной опухоли, РНК антигена CMV и связанные с опухолью пептиды, такие как EGFRvIII.
Дендритные клетки также могут быть активированы in vivo, заставляя опухолевые клетки экспрессировать GM-CSF. Это может быть достигнуто либо путем генной инженерии опухолевых клеток для продуцирования GM-CSF, либо путем инфицирования опухолевых клеток онколитическим вирусом, экспрессирующим GM-CSF.
Другая стратегия - удалить дендритные клетки крови пациента и активировать их вне тела. Дендритные клетки активируют один из опухолевых антигенов, которые могут входить в группу опухолевых антигенов, белок или лизат опухолевых клеток (раствор разрушенных опухолевых клеток). Эти клетки (с необязательными адъювантами) инфузируют и вызывают иммунный ответ.
Терапия дендритными клетками включает использование антител, которые связываются с рецепторами на поверхности дендритных клеток. Которые антителу могут быть добавлены антигены, могут вызывать созревание дендритных клеток и обеспечивать иммунитет к опухоли. Рецепторы дендритных клеток, такие как TLR3, TLR7, TLR8 или CD40, были использованы в качестве мишеней для антител. Интерфейс дендритных клеток и NK-клетки также играет важную роль в иммунотерапии. Разработка новых стратегий вакцинации на основе дендритных клеток также способствует стимулированию NK-клетки. Крайне систематический мониторинг NK-клеток в качестве клинических испытаний противоопухолевых ДК.
Сипулеуцел-Т (Provenge) был одобрен для лечения бессимптомных или минимально симптоматических метастазов. устойчивый к кастрации рак простаты в 2010 году. Лечение заключается в удалении антигенпрезентирующих клеток из крови с помощью лейкафереза и их выращивание с помощью слитого белка PA2024, полученный из GM-CSF и простат-специфической кислой фосфатазы простаты (PAP), и повторно введен. Этот процесс повторяется три раза.
в составе CAR-T-иммунотерапии в том, чтобы модифицировать T-клетки для распознавания раковых клеток с целью более эффективного нацеливания и уничтожения их. Ученые собирают Т-клетки у людей, генетически изменяют их, добавляя химерный антигенный рецептор (CAR), который специфически распознает раковые клетки, вводят полученные CAR-T-клетки пациента, чтобы атаковать их опухоли.
Tisagenlecleucel (Kymriah), терапия химерного антигенного рецептора (CAR-T), была одобрена FDA в 2017 году для лечения острого лимфобластного лейкоза (ВСЕ). Эта обработка удаляет CD19 положительные клетки (B-клетки) из организма (включая больные клетки, но также и нормальные клетки, продуцирующие антитела).
Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) - еще один препарат CAR-T, одобренный в 2017 году для лечения диффузной крупноклеточной B-лимфомы (DLBCL).
Можно создать множество антител. Антитела выполняют ответную роль реагента адаптивного иммунного, играя центральную роль в распознавании чужеродных антигенов, так и в стимулировании иммунного. Антитела представляет собой белки Y-образной формы, продуцируемые В-клетками, и состоят из двух областей: антигенсвязывающего фрагмента (Fab), который связывается с антигенами, и фрагмента. кристаллизуемая (Fc) область, которая взаимодействует с так называемыми рецепторами Fc, которые экспрессируются на поверхности различных типов иммунных клеток, включая макрофаги, нейтрофилы и NK -клетки. Многие иммунотерапевтические схемы включают антитела. Моноклональные антитела создают технологии и генерируют антитела против специфических антигенов, таких как те, которые присутствуют на поверхности опухоли. Эти антитела, специфичные к антигенам опухоли, можно вводить в опухоль.
В лечении рака используются два типа:
Способность Fc связывать рецепторы Fc важна, поскольку она позволяет антителам активировать иммунную систему. Области Fc разнообразны: они существуют во множестве подтипов и могут быть модифицированы, например, путем добавления сахаров в процессе, называемом гликозилированием. Изменения в области Fc могут исследовать способность антитела взаимодействовать с Fc и, в результате, будут определять тип иммунного ответа, который вызывает антитело. Многие препараты для иммунотерапии рака, включая ингибиторы PD-1 и PD-L1, являются антителами. Например, блокаторы иммунных контрольных точек, нацеленные на PD-1, представляют собой антитела, предназначенные для связывания PD-1, экспрессируемого Т-клетками, и реактивацию этих клеток для устранения опухолей. Анти-PD-1 препараты содержат не только Fab-область, которая связывает PD-1, но также Fc-область. Экспериментальные работы показывают, что часть Fc в лекарствах для иммунотерапии рака может влиять на результат лечения. Например, лекарственные средства против PD-1 с участками Fc, которые связывают ингибирующие Fc, могут иметь пониженную терапевтическую эффективность. Визуализирующие исследования также показали, что область Fc препаратов против PD-1 может связывать рецепторы Fc, экспрессируемые ассоциированными рецепторами опухолью макрофагами. Этот процесс удаляет лекарства из намеченных мишеней (то есть есть молекулы PD-1, экспрессируемых на поверхности Т-клеток) и ограничивает терапевтическую эффективность. Кроме того, антитела, нацеленные на костимулирующий белок CD40, вызов с селективными рецепторами Fc для оптимальной терапевтической эффективности. Вместе эти исследования показывают важность статуса Fc в основанных на антителах иммунных контрольных точках стратегий нацеливания.
Антитела также могут называться мышами, химерными, гуманизированными или человеческими. Мышиные антитела получены от мышей и несут риск иммунной реакции. Химерные антитела вызывают замены иммуногенность мышиных антител путем антитела на соответствующий человеческий аналог, известный как константная область. Гуманизированные антитела почти полностью человеческие; только определяющие комплементарность области из вариабельных областей получены из мышиных источников. Человеческие антитела были получены с использованием немодифицированной ДНК.
Антителозависимая цитотоксичность, опосредованная клетками. Когда рецепторы Fc на естественных киллерных (NK) клетках взаимодействуют с Fc-областями антител, связанными с раковыми клетками, NK-высвобождает перфорин и гранзим, что приводит к апоптозу раковых клеток. Антитело-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC) требует, чтобы антитела связывались с клетками-мишеней. Антитела образуются из области связывания (Fab) и области Fc, которые могут быть обнаружены клетками иммунной системы через их поверхностные рецепторы Fc. Рецепторы Fc обнаружены на многих клетках иммунной системы, включая NK-клетки. Когда NK-клетки сталкиваются с клетками, покрытыми антителами, Fc-области взаимодействуют со своими Fc-рецепторами, высвобождая перфорин и гранзим B, убить опухолевую клетку. Примеры включают Ритуксимаб, Офатумумаб, Элотузумаб и Алемтузумаб. Разрабатываемые антитела имеют измененные области Fc, обладают более высоким сродством к определенному типу рецептора Fc, FcγRIIIA, что может повысить эффективность.
система комплемента включает белки крови, вызывающие гибель клеток после связывания антитела с поверхностью клетки (классический путь комплемента способы активации комплемента). Обычно система имеет дело с чужеродными патогенами, но может быть активирована терапевтическими антителами при раке. Система может запускаться, если антитело химерное, гуманизированное или человеческое; при условии, что он содержит область IgG1 Fc. Комплемент может привести к гибели клеток за счет активации комплекса на мембрану, известного как комплемент-зависимая цитотоксичность ; усиление антитело-зависимой клеточной цитотоксичности ; и CR3-зависимая клеточная цитотоксичность. Комплемент-зависимая цитотоксичность возникает, когда антитела связываются с поверхностью раковой клетки, комплекс С1 связывается с этими антителами, и впоследствии в раковой мембране образуются белковые поры клеточной мембраны.
| Антитело | Торговая марка | Тип | Цель | Дата утверждения | Одобренное (-ые) лечение (-а) |
|---|---|---|---|---|---|
| Алемтузумаб | Campath | гуманизированный | CD52 | 2001 | B-cell хронический лимфолейкоз (CLL) |
| атезолизумаб | Tecentriq | гуманизированный | PD-L1 | 2016 | рак мочевого пузыря |
| Авелумаб | Бавенсио | человек | PD-L1 | 2017 | метастатическая карцинома из клеток Меркеля |
| Ипилимумаб | Ервой | человек | CTLA4 | 2011 | метастатическая меланома |
| Элотузумаб | Empliciti | гуманизированный | SLAMF7 | 2015 | Множ ественная миелома |
| Офатумумаб | Арзерра | человек | CD20 | 2009 | рефрактерный CLL |
| N иволумаб | Opdivo | человеческий | PD-1 | 2014 | нерезектабельная или метастатическая меланома, плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, почечно-клеточная карцинома, колоректальный рак, гепатоцеллюлярная карцинома, классическая лимфома Ходжкина |
| пембролизумаб | Кейтруда | гуманизированный | PD-1 | 2014 | неоперабельный или метастатическая меланома, плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), лимфома Ходжкина, карцинома из клеток Меркеля (MCC), первичная B-клеточная лимфома средостения (PMBCL), рак желудка, рак шейки матки |
| Ритуксимаб | Ритуксан, Мабтера | химерный | CD20 | 1997 | неходжкинская лимфома |
| Дурвалумаб | Имфинзи | человек | PD-L1 | 2017 | рак моче вого пузыря немелкоклеточный рак легкого |
Алемтузумаб (Campath-1H) представляет собой анти- CD52 гуманизированное моноклональное антитело IgG1, указанное для лечения флударабином -рефрактерный хроническая лимфоцит тиковый лейкоз (CLL), кожная Т-клеточная лимфома, периферическая Т-клеточная лимфома и Т-клеточная пролимфоцитарная лейкемия. CD52 обнаруживается в>95% лимфоцитов периферической крови (как Т-клеток, так и В-клеток) и моноцитов, но его функция в лимфоцитах неизвестна. Он связывается с CD52 и инициирует его цитотоксический эффект за счет фиксации комплемента и механизмов ADCC. Из-за антител-мишеней (клеток иммунной системы) распространенными осложнениями терапии алемтузумабом являются инфекция, токсичность и миелосупрессия.
Дурвалумаб (Имфинци) - моноклональный иммуноглобулин G1 каппа (IgG1κ) человека антитело, которое блокирует взаимодействие лиганда 1 запрограммированной гибели клеток (PD-L1) с молекулами PD-1 и CD80 (B7.1). Дурвалумаб одобрен для лечения пациентов с местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой, у которых:
16 февраля 2018 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило дурвалумаб для пациентов с неоперабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) III стадии, заболевание которых не прогрессировало после одновременной химиотерапии на основе платины и лучевой терапии. 254>
Ипилимумаб (Yervoy) представляет собой человеческое антитело IgG1, которое связывает поверхностный белок CTLA4. В нормальной физиологии Т-клетки активируются двумя сигналами: связыванием Т-клеточного рецептора с антигеном - комплексом MHC и связыванием CD28 с рецептором Т-клеточной поверхности. к белкам CD80 или CD86. CTLA4 связывается с CD80 или CD86, предотвращая связывание CD28 с этими поверхностными белками и, следовательно, негативно регулирует активацию Т-клеток.
Активные цитотоксические Т-клетки необходимы иммунной системе атаковать клетки меланомы. Обычно ингибированные активные меланомы-специфические цитотоксические Т-клетки могут вызывать эффективный противоопухолевый ответ. Ипилимумаб может вызывать сдвиг в соотношении регуляторных Т-клеток к цитотоксическим Т-клеткам, что увеличивает противоопухолевый ответ. Регуляторные Т-клетки подавляют другие Т-клетки, которые могут принести пользу опухоли.
Ниволумаб - человеческое антитело IgG4, которое предотвращает инактивацию Т-клеток путем блокирования связывание лиганда 1 запрограммированной гибели клеток 1 или лиганда 2 запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1 или PD-L2), белка, экспрессируемого раковыми клетками, с PD-1, a белок, обнаруженный на поверхности активированных Т-клеток. Ниволумаб используется при запущенной меланоме, метастатической почечно-клеточной карциноме, распространенном раке легких, запущенном раке головы и шеи и лимфоме Ходжкина.
Офатумумаб - человеческий IgG1 <второго поколения антитело, которое связывается с CD20. Он используется для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), поскольку раковые клетки CLL обычно представляют собой B-клетки, экспрессирующие CD20. В отличие от ритуксимаба, который связывается с большой петлей белка CD20, офатумумаб связывается с отдельной маленькой петлей. Это может объяснить их разные характеристики. По сравнению с ритуксимабом офатумумаб вызывает комплемент-зависимую цитотоксичность в более низкой дозе с меньшей иммуногенностью.
По состоянию на 2019 год пембролизумаб, который блокирует PD-1, белок 1 запрограммированной гибели клеток, использовался с помощью внутривенной инфузии для лечения неоперабельной или метастатической меланомы, метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в определенных ситуациях, например лечение второй линии плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), после химиотерапии на основе платины и для лечения взрослых и детей с рефрактерной классической болезнью Ходжкина лимфома (cHL). Он также показан некоторым пациентам с уротелиальной карциномой, раком желудка и раком шейки матки.
Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело IgG1, специфичное для CD20, полученный из его родительского антитела ибритумомаб. Как и ибритумомаб, ритуксимаб нацелен на CD20, что делает его эффективным при лечении некоторых злокачественных новообразований B-клеток. К ним относятся агрессивные и вялотекущие лимфомы, такие как диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома и фолликулярная лимфома, и лейкемии, такие как B-клеточная хроническая лимфоцитарная лейкемия. Хотя функция CD20 относительно неизвестна, CD20 может быть кальциевым каналом, участвующим в активации B-клеток. Механизм действия антитела заключается в первую очередь за счет индукции ADCC и опосредованной комплементом цитотоксичности. Другие механизмы включают апоптоз и остановку клеточного роста. Ритуксимаб также увеличивает чувствительность раковых В-клеток к химиотерапии.
Цитокины - это белки, продуцируемые многими типами клеток, присутствующими в опухоли. Они могут модулировать иммунные ответы. Опухоль часто использует их, чтобы позволить ей расти и снизить иммунный ответ. Эти иммуномодулирующие эффекты позволяют использовать их в качестве лекарств, вызывающих иммунный ответ. Два обычно используемых цитокина - это интерфероны и интерлейкины.
Интерлейкин-2 и интерферон -α - это цитокины, белки, которые регулируют и координируют поведение иммунной системы. Они обладают способностью усиливать противоопухолевую активность и, таким образом, могут использоваться в качестве пассивного лечения рака. Интерферон-α используется для лечения волосатоклеточного лейкоза, связанной со СПИДом саркомы Капоши, фолликулярной лимфомы, хронического миелоидного лейкоза и злокачественная меланома. Интерлейкин-2 используется для лечения злокачественной меланомы и почечно-клеточной карциномы.
Интерфероны вырабатываются иммунной системой. Обычно они участвуют в противовирусной реакции, но также могут применяться при раке. Они делятся на три группы: тип I (IFNα и IFNβ), тип II (IFNγ) и тип III (IFNλ). IFNα был одобрен для использования при волосатоклеточном лейкозе, связанной со СПИДом саркоме Капоши, фолликулярной лимфоме, хроническом миелоидном лейкозе и меланоме. ИФН типа I и II были тщательно исследованы, и хотя оба типа способствуют противоопухолевому действию на иммунную систему, только IFN типа I оказались клинически эффективными. IFNλ показывает многообещающие его противоопухолевые эффекты на животных моделях.
В отличие от IFN типа I, интерферон гамма еще не одобрен для лечения любого рака. Однако улучшение выживаемости наблюдалось при введении интерферона гамма пациентам с раком карцинома мочевого пузыря и меланома. Наиболее многообещающий результат был достигнут у пациенток со 2 и 3 стадиями карциномы яичников. in vitro исследование IFN-гамма в раковых клетках является более обширным, и результаты указывают на антипролиферативную активность IFN-гамма, ведущую к ингибированию роста или гибели клеток, обычно индуцированной апоптозом но иногда с помощью аутофагии.
интерлейкины оказывают множество эффектов на иммунную систему. Интерлейкин-2 используется для лечения злокачественной меланомы и почечно-клеточной карциномы. В нормальной физиологии он способствует развитию как эффекторных Т-клеток, так и Т-регуляторных клеток, но его точный механизм действия неизвестен.
Комбинация различных иммунотерапевтических средств, таких как ингибиторы PD1 и CTLA4, может усилить анти- -опухолевый ответ, приводящий к стойким ответам.
Комбинация абляционной терапии опухолей с иммунотерапией усиливает иммуностимулирующий ответ и имеет синергетический эффект для лечения метастатического рака.
Комбинирование иммунотерапии контрольных точек с фармацевтическими агентами имеет потенциал для улучшения ответа, и такие комбинированные терапии являются хорошо изученной областью клинических исследований. Иммуностимулирующие препараты, такие как ингибиторы CSF-1R и агонисты TLR, оказались особенно эффективными в этой ситуации.
Японский Министерство здравоохранения, труда и благосостояния одобрило использование полисахарида-К, экстрагированного из гриба, Coriolus versicolor, в 1980-х годах для стимуляции иммунной системы пациентов, проходящих химиотерапию.. Это пищевая добавка в США и других юрисдикциях.
Из-за высокой стоимости многих иммунотерапевтических препаратов и Нежелание медицинских страховых компаний вносить предоплату за свои рецепты были предложены различные методы тестирования, чтобы попытаться спрогнозировать эффективность этих лекарств. Обнаружение белка PD-L1 казалось признаком рака, восприимчивого к нескольким иммунотерапевтическим препаратам, но исследования показали, что как отсутствие этого белка, так и его включение в злокачественную ткань были неубедительными из-за небольшого количества -понятное количество белка в разное время и в разных местах в инфицированных клетках и тканях.
В 2018 году некоторые генетические признаки, такие как (TMB, количество мутаций в целевой генетической области в ДНК раковой клетки) и микросателлитная нестабильность (MSI, количество нарушенных несоответствий ДНК, приводящих к вероятным мутациям), были одобрены FDA в качестве хороших индикаторов вероятности эффективного лечения иммунотерапевтическими препаратами для определенных видов рака, но исследования все еще в процессе. Приоритизация пациентов для иммунотерапии на основе TMB все еще очень спорна.
В некоторых случаях FDA одобрило генетические тесты для лекарств, специфичных для определенных генетических маркеров. Например, FDA одобрило BRAF ассоциированный препарат для лечения метастатической меланомы, который будет назначен пациентам после тестирования на генетическую мутацию BRAF.
Тесты такого рода широко рекламируются для общего лечения рака и стоят дорого. В прошлом некоторые генетические тесты для лечения рака были связаны с мошенничеством, таким как скандал о мошенничестве с раком в Университете Дьюка, или объявлялись мистификациями.
Специфические для рака Т-клетки могут быть получены путем фрагментации и выделения лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, или путем генной инженерии клеток периферической крови. Клетки активируются и выращиваются перед переливанием реципиенту (носителю опухоли). Адоптивная Т-клеточная терапия представляет собой форму пассивной иммунизации путем переливания Т-клеток (адоптивный перенос клеток ). Они обнаруживаются в крови и тканях и обычно активируются при обнаружении чужеродных патогенов. В частности, они активируются, когда поверхностные рецепторы Т-клеток сталкиваются с клетками, которые отображают части чужеродных белков на своих поверхностных антигенах. Это могут быть инфицированные клетки или антигенпрезентирующие клетки (APC). Они обнаруживаются в нормальной ткани и в ткани опухоли, где они известны как лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (TIL). Они активируются присутствием APC, таких как дендритные клетки, которые представляют опухолевые антигены. Хотя эти клетки могут атаковать опухоль, окружающая среда внутри опухоли является высоко иммунодепрессивной, предотвращая иммуноопосредованную смерть опухоли.
Разработано множество способов продуцирования и получения Т-клеток-мишеней опухоли. Т-клетки, специфичные к опухолевому антигену, могут быть удалены из образца опухоли (TIL) или отфильтрованы из крови. Последующая активация и культивирование выполняются ex vivo с повторной инъекцией результатов. Активация может происходить посредством генной терапии или путем воздействия на Т-клетки опухолевых антигенов.
По состоянию на 2014 г. проводились несколько клинических испытаний АКТ. Важно отметить, что одно исследование, проведенное в 2018 году, показало, что клинические ответы могут быть получены у пациентов с метастатической меланомой, устойчивой к нескольким предыдущим иммунотерапиям.
Первые 2 адоптивных Т-клеточной терапии, tisagenlecleucel и axicabtagene ciloleucel, были одобрены FDA в 2017 году.
Другой подход - адаптивный перенос гаплоидентичных γδ Т-клеток или NK-клеток от здорового донора. Основное преимущество этого подхода состоит в том, что эти клетки не вызывают GVHD. Недостатком является частое нарушение функции перенесенных клеток.
Многие опухолевые клетки сверхэкспрессируют CD47, чтобы избежать иммунного надзора со стороны иммунной системы хозяина. система. CD47 связывается со своим рецептором сигнальным регуляторным белком альфа (SIRPα) и подавляет фагоцитоз опухолевой клетки. Следовательно, терапия против CD47 направлена на восстановление клиренса опухолевых клеток. Additionally, growing evidence supports the employment of tumor antigen-specific T cell response in response to anti-CD47 therapy. A number of therapeutics is being developed, including anti-CD47 antibodies, engineered decoy receptors, anti-SIRPα antibodies and bispecific agents. As of 2017, wide range of solid and hematologic malignancies were being clinically tested.
The GD2 gangliosideCarbohydrate antigens on the surface of cells can be used as targets for immunotherapy. GD2 is a ganglioside found on the surface of many types of cancer cell including neuroblastoma, retinoblastoma, melanoma, small cell lung cancer, brain tumors, osteosarcoma, rhabdomyosarcoma, Ewing's sarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, leiomyosarcoma and other soft tissue sarcomas. It is not usually expressed on the surface of normal tissues, making it a good target for immunotherapy. As of 2014, clinical trials were underway.
Immune checkpoints in the tumour microenvironment
Cancer therapy by подавление негативной иммунной регуляции (CTLA4, PD1) Иммунные контрольные точки влияют на функцию иммунной системы. Иммунные контрольные точки могут быть стимулирующими или тормозящими. Опухоли могут использовать эти контрольные точки для защиты от атак иммунной системы. В настоящее время одобренные методы лечения контрольных точек блокируют ингибирующие рецепторы контрольных точек. Таким образом, блокада отрицательной обратной связи для иммунных клеток приводит к усилению иммунного ответа против опухолей. Терапия блокадой иммунных контрольных точек имеет разную эффективность. При лимфоме Ходжкина и естественной киллерной Т-клеточной лимфоме частота ответа высока, 50–60%. Однако частота ответа довольно низкая для рака груди и простаты.
Одно из исследуемых взаимодействий лиганд-рецептор - это взаимодействие между трансмембранным белком запрограммированной гибели клеток 1 (PDCD1, PD-1; также известный как CD279) и его лиганд, лиганд PD-1 1 (PD-L1, CD274). PD-L1 на поверхности клетки связывается с PD1 на поверхности иммунных клеток, что подавляет активность иммунных клеток. Среди функций PD-L1 ключевая регулирующая роль в активности Т-клеток. Похоже, что (опосредованная раком) активация PD-L1 на поверхности клетки может ингибировать Т-клетки, которые в противном случае могли бы атаковать. PD-L1 на раковых клетках также ингибирует FAS- и интерферон-зависимый апоптоз, защищая клетки от цитотоксических молекул, продуцируемых Т-клетками. Антитела, которые связываются с PD-1 или PD-L1 и, следовательно, блокируют взаимодействие, могут позволить Т-клеткам атаковать опухоль.
Антитело первой контрольной точки, одобренное FDA был ипилимумаб, одобренный в 2011 году для лечения меланомы. Он блокирует молекулу иммунной контрольной точки CTLA-4. Клинические испытания также показали некоторые преимущества терапии против CTLA-4 при раке легких или поджелудочной железы, особенно в сочетании с другими лекарствами. В текущих исследованиях комбинация блокады CTLA-4 с PD-1 или ингибиторами PD-L1 тестируется на различных типах рака.
Однако пациенты, получавшие блокаду контрольных точек (в частности, антитела, блокирующие CTLA-4), или комбинация антител, блокирующих контрольные точки, подвержены высокому риску иммунных побочных эффектов, таких как дерматологические, желудочно-кишечные, эндокринные аутоиммунные реакции или реакции печени. Это, скорее всего, связано с широтой индуцированной активации Т-клеток, когда антитела против CTLA-4 вводятся путем инъекции в кровоток.
Используя мышиную модель рака мочевого пузыря, исследователи обнаружили, что локальная инъекция низкой дозы анти-CTLA-4 в область опухоли имела ту же способность ингибировать опухоль, что и при доставке антитела в кровь. В то же время уровни циркулирующих антител были ниже, что свидетельствует о том, что местное введение терапии против CTLA-4 может привести к меньшему количеству побочных эффектов.
Первоначальное клиническое испытание результаты с антителом IgG4 PD1 Ниволумаб были опубликованы в 2010 году. Он был одобрен в 2014 году. Ниволумаб одобрен для лечения меланомы, рака легких, рака почек, рака мочевого пузыря, рака головы и шеи и лимфомы Ходжкина. Клиническое испытание немелкоклеточного рака легкого в 2016 г. не дало результатов для первичной конечной точки для лечения в условиях первой линии, но одобрено FDA для использования в линиях терапии.
Пембролизумаб - еще один ингибитор PD1, одобренный FDA в 2014 году. Кейтруда (пембролизумаб ) одобрен для лечения меланомы и рака легких.
Антитело BGB-A317 является ингибитором PD-1 (разработанным так, чтобы не связывают рецептор Fc гамма I) в ранних клинических испытаниях.
В мае 2016 года ингибитор PD-L1 атезолизумаб был одобрен для лечения рака мочевого пузыря.
Антитела против PD-L1, которые в настоящее время разрабатываются, включают авелумаб и дурвалумаб в дополнение к аффимеру биотерапевтическому.
Другие способы усиления [адоптивной] иммунии нацеливание на так называемые внутренние блокады контрольных точек, например CISH. Некоторые больные раком не реагируют на блокаду иммунных контрольных точек. Частоту ответа можно улучшить, комбинируя блокаду иммунных контрольных точек с дополнительными рациональными подходами противоопухолевыми методами лечения (некоторые из которых могут вызвать проникновение Т-клеток в опухоли). Например, таргетная терапия, такая как лучевая терапия, нацеленные на сосуды агенты и иммуногенная химиотерапия, может улучшить реакцию блокады иммунных контрольных точек на животных моделях рака.
.
Онколитический вирус - это вирус, который преимущественно инфицирует и убивает раковые клетки. Когда инфицированные раковые клетки уничтожаются онколизом, они высвобождают новые инфекционные вирусные частицы или вирионы, помогающие уничтожить оставшуюся опухоль. Считается, что онколитические вирусы не только вызывают прямое разрушение опухолевых клеток, но также стимулируют противоопухолевые иммунные ответы хозяина для долгосрочной иммунотерапии.
Потенциал вирусов как противораковых агентов был впервые реализован в начале века, хотя скоординированные исследовательские усилия начались только в 1960-х годах. Ряд вирусов, включая аденовирус, реовирус, кори, простой герпес, вирус болезни Ньюкасла и вакцина прошла клинические испытания как онколитические агенты. T-Vec - это первый одобренный FDA онколитический вирус для лечения меланомы. Ряд других онколитических вирусов находится в стадии разработки II-III.
Некоторые соединения, обнаруженные в первые грибах, в очередь полисахариды, могут повышаться. -регулируют иммунную систему и могут иметь противораковые свойства. Например, в лабораторных исследованиях было показано, что бета-глюканы, такие как лентинан, стимулируют макрофаги, NK-клетки, T клетки и иммунная система цитокины и были исследованы клинические испытания как иммунологические адъюванты.
Многие опухоли экспрессируют му. Эти мутации представляют новые целевые антигены (неоантигены) для использования в Т-клеточной иммунотерапии. Присутствие CD8 + Т-клеток в раковых поражениях, как определено с использованием данных секвенирования РНК, выше в опухолях с высоким уровнем. Уровень транскриптов, связанных с цитолитической активностью естественных клеток-киллеров и Т-клеток, положительно коррелирует с мутационной нагрузкой во многих опухолях человека. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших ламбролизумаб, мутационная нагрузка сильно коррелировала с клиническим ответом. У пациентов с меланомой, получавших ипилимумаб, долгосрочная польза также занимается с более высокой мутационной нагрузкой, хотя и в меньшей степени. Прогнозируемые неоантигены, связывающие MHC, у пациентов с долгосрочным клиническим прогрессом были обогащены серией мотивов тетрапептида, которые не были обнаружены в пациентах с отсутствием или минимальным клиническим эффектом. Однако человеческие неоантигены, идентифицированные в других исследованиях, не демонстрируют предвзятости в отношении тетрапептидных сигнатур.
