Иммунологический адъювант

редактировать

В иммунологии адъювант представляет собой вещество, которое усиливает и / или модулирует иммунные ответы на антиген для их улучшения. Слово «адъювант» происходит от латинского слова adiuvare, означающего помогать или помогать. «Иммунологический адъювант определяется как любое вещество, которое ускоряет, продлевает или усиливает антиген-специфические иммунные ответы при использовании в сочетании со специфическими антигенами вакцины».

На заре производства вакцины существенные вариации Правильно предполагалось, что эффективность разных партий одной и той же вакцины вызвана загрязнением реакционных сосудов. Однако вскоре было обнаружено, что более тщательная очистка, по-видимому, фактически снижает эффективность вакцин, и что некоторые контаминанты фактически усиливают иммунный ответ.

Широко используются многие известные адъюванты, включая соли алюминия, масла и виросомы.

Содержание

  • 1 Обзор
    • 1.1 Неорганические адъюванты
      • 1.1.1 Соли алюминия
    • 1.2 Органические адъюванты
  • 2 Адаптивный иммунный ответ
  • 3 Толл-подобные рецепторы
  • 4 Медицинские осложнения
    • 4.1 Люди
    • 4.2 Животные
  • 5 Противоречие
    • 5.1 Передача сигналов TLR
    • 5.2 Безопасность
  • 6 См. Также
  • 7 Ссылки
  • 8 Внешние ссылки

Обзор

Адъюванты в иммунологии часто используются для изменения или усиления эффектов вакцина путем стимуляции иммунной системы на более энергичный ответ на вакцину и, таким образом, обеспечение повышенного иммунитета к конкретному заболеванию. Адъюванты выполняют эту задачу, имитируя определенные наборы эволюционно консервативных молекул, так называемых PAMP, которые включают липосомы, липополисахарид (LPS), молекулярные клетки для антигенов, компонентов бактериальных клеточных стенок и эндоцитированных нуклеиновых кислот, таких как двухцепочечная РНК (дцРНК ), одноцепочечной ДНК (оцДНК ) и неметилированного CpG динуклеотидсодержащего ДНК. Поскольку иммунные системы эволюционировали, чтобы распознавать эти специфические антигенные составляющие, присутствие адъюванта в сочетании с вакциной может значительно усилить врожденный иммунный ответ. к антигену путем увеличения активности дендритных клеток (DC), лимфоцитов и макрофагов путем имитации естественных инфекция.

Неорганические адъюванты

соли алюминия

Существует множество адъювантов, некоторые из которых неорганические (например, квасцы ), которые также обладают потенциалом для увеличения иммуногенности. Две общие соли включают фосфат алюминия и гидроксид алюминия. Соли алюминия являются наиболее часто используемыми адъювантами в человеческих вакцинах. Их адъювантная активность была описана в 1926 году.

Точный механизм действия квасцов остается неясным, но некоторые идеи были получены. Например, квасцы могут запускать дендритные клетки (DC) и другие иммунные клетки к секреции интерлейкина-1β (IL-1β), иммунного сигнала, который способствует выработке антител. Квасцы прикрепляются к плазматической мембране клетки и перестраивают там определенные липиды. Подвергнутый действию, DC улавливает антиген и ускоряется к лимфатическому узлу, где он плотно прилипает к и предположительно вызывает иммунный ответ. Второй механизм зависит от того, что квасцы убивают иммунные клетки в месте инъекции, хотя исследователи не уверены, как именно квасцы убивают эти клетки. Было высказано предположение, что умирающие клетки выделяют ДНК, которая служит иммунным сигналом. Некоторые исследования показали, что ДНК от умирающих клеток заставляет их более плотно прилипать к вспомогательным Т-клеткам, что в конечном итоге приводит к увеличению высвобождения антител В-клетками. Независимо от механизма, квасцы не являются идеальным адъювантом, потому что они не работают со всеми антигенами (например, с малярией и туберкулезом).

Органические адъюванты

Полный адъювант Фрейнда представляет собой раствор инактивированных Mycobacterium tuberculosis в минеральном масле, разработанном в 1930 году. Оно недостаточно безопасно для использования человеком. Версия без бактерий, то есть только масло в воде, известна как неполный адъювант Фрейнда. Это помогает вакцинам выделять антигены в течение более длительного времени. Несмотря на побочные эффекты, его потенциальная польза привела к нескольким клиническим испытаниям.

Сквален - это встречающееся в природе органическое соединение, которое используется в вакцинах для людей и животных. Сквален - это масло, состоящее из атомов углерода и водорода, производимое растениями и содержащееся во многих продуктах питания. Сквален также продуцируется печенью человека и присутствует в кожном сале человека. MF59 представляет собой эмульсию скваленового адъюванта типа масло в воде, используемую в некоторых вакцинах для человека. Было введено более 22 миллионов доз вакцины со скваленом без каких-либо проблем с безопасностью.

Растительный экстракт QS21 представляет собой липосомы, состоящие из растительных сапонинов. Он является частью вакцины Shingrix, одобренной в 2017 году.

Монофосфорил липид A (MPL), детоксифицированная версия липополисахарида, взаимодействует с TLR4 для усиления иммунного ответа. Это часть вакцины Shingrix, одобренной в 2017 году.

Адаптивный иммунный ответ

Чтобы понять связь между врожденным иммунным ответом и адаптивным иммунным ответом на Чтобы помочь обосновать адъювантную функцию в усилении адаптивного иммунного ответа на специфический антиген вакцины, следует учитывать следующие моменты:

  • Врожденные клетки иммунного ответа, такие как дендритные клетки (DC) поглощают патогены посредством процесса, называемого фагоцитоз,.
  • ДК затем мигрируют в лимфатические узлы, где Т-клетки (адаптивные иммунные клетки) ждут сигналов, запускающих их активацию. 183>
  • В лимфатических узлах DC измельчают поглощенный патоген, а затем экспрессируют фрагменты патогена в виде антигена на своей клеточной поверхности, связывая их со специальным рецептором, известным как главный комплекс гистосовместимости (MHC).
  • Т-клетки могут затем распознавать эти вырезки и претерпевать клеточную трансформацию, приводящую к их собственная активация.
  • γδ Т-клетки обладают характеристиками как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа.
  • Макрофаги могут также активировать Т-клетки аналогичным образом (но не делают это естественным образом).

Этот процесс, осуществляемый как DC, так и макрофагами, называется презентацией антигена и представляет собой физическую связь между врожденным и адаптивным иммунными ответами.

После активации тучные клетки высвобождают гепарин и гистамин, чтобы эффективно увеличить трафик и изолировать место инфекции позволить иммунным клеткам обеих систем очистить территорию от патогенов. Кроме того, тучные клетки также выделяют хемокины, что приводит к положительному хемотаксису других иммунных клеток как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа на инфицированную область.

Из-за Из-за разнообразия механизмов и связей между врожденным и адаптивным иммунным ответом усиленный адъювантом врожденный иммунный ответ приводит к усиленному адаптивному иммунному ответу. В частности, адъюванты могут проявлять свой иммуностимулирующий эффект в соответствии с пятью иммунно-функциональными действиями.

  • Во-первых, адъюванты могут помочь в перемещении антигенов в лимфатические узлы, где они могут распознаваться Т-клетками. В конечном итоге это приведет к большей активности Т-клеток, что приведет к усилению клиренса патогена во всем организме.
  • Во-вторых, адъюванты могут обеспечивать физическую защиту антигенов, которые предоставляют антиген. длительная доставка. Это означает, что организм будет подвергаться воздействию антигена в течение более длительного времени, что делает иммунную систему более устойчивой, поскольку она использует дополнительное время за счет активации продукции B- и T-клеток, необходимых для более сильного иммунологического память в адаптивном иммунном ответе.
  • В-третьих, адъюванты могут способствовать увеличению способности вызывать местные реакции в месте инъекции (во время вакцинации), вызывая большее высвобождение сигналы опасности от хемокинов, высвобождающих клетки, такие как и тучные клетки.
  • В-четвертых, они могут вызывать высвобождение воспалительных цитокинов, что помогает не только рекрутировать B и Т-клетки на участках инфекции, но также для увеличения транскрипционных событий, ведущих к чистому увеличению иммунных клеток в целом.
  • Наконец, адъюванты, как полагают, увеличивают врожденный иммунный ответ на антиген путем взаимодействия с рецепторами распознавания образов (PRR) на или внутри аксессора y клеток.

Толл-подобные рецепторы

Способность иммунной системы распознавать молекулы, которые широко разделяются патогенами, отчасти обусловлена наличие иммунных рецепторов, называемых толл-подобных рецепторов (TLR), которые экспрессируются на мембранах лейкоцитов, включая дендритные клетки, макрофаги, естественные клетки-киллеры, клетки адаптивного иммунитета (Т- и В-лимфоциты) и неиммунные клетки (эпителиальные и эндотелиальные клетки и фибробласты ).

Связывание лигандов - либо в форме адъюванта, используемого при вакцинации, либо в форме инвазивных компонентов во время естественной инфекции - TLR отмечает ключевые молекулярные события, которые в конечном итоге приводят к врожденным иммунным ответам и развитию антиген-специфического приобретенного иммунитета.

По состоянию на 2016 год несколько лигандов TLR находились в стадии клинической разработки или проходят испытания на животных моделях в качестве потенциальной рекламы несовершеннолетние.

Медицинские осложнения

Люди

Соли алюминия, используемые во многих человеческих вакцинах, считаются безопасными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, хотя существует несколько исследования, предполагающие роль алюминия, особенно инъецируемых высоко биодоступных комплексов антиген-алюминий при использовании в качестве адъюванта, в развитии болезни Альцгеймера.

Адъюванты также могут использоваться для производства вакцин реактогенный, который часто приводит к лихорадке. Этот результат часто является ожидаемым после вакцинации и обычно контролируется у младенцев безрецептурными лекарствами, если это необходимо.

Увеличение числа случаев нарколепсии (хроническое нарушение сна) у детей и подростков наблюдалось в Скандинавских и других европейских странах после вакцинации для решения H1N1 «свиной грипп» пандемия в 2009 году.

Нарколепсия ранее была связана с HLA -подтипом DQB1 * 602, что позволило предположить, что это аутоиммунный процесс. После серии эпидемиологических исследований исследователи обнаружили, что более высокая заболеваемость коррелирует с использованием противогриппозной вакцины с адъювантом AS03 (Pandemrix ). У вакцинированных Pandemrix риск развития болезни почти в 12 раз выше. Адъювант вакцины содержал витамин E, что составляло не более дневной нормы потребления с пищей. Витамин E увеличивает количество гипокретин -специфических фрагментов, которые связываются с DQB1 * 602 в экспериментах на клеточных культурах, что приводит к гипотезе о том, что аутоиммунитет может возникать у генетически восприимчивых людей, но клинических данных, подтверждающих эту гипотезу, нет.

Животные

Алюминиевые адъюванты вызывают гибель двигательных нейронов у мышей при инъекции непосредственно на позвоночник в области загривка шеи, а водно-масляные суспензии, как сообщается, повышают риск аутоиммунное заболевание у мышей. Сквален вызывает ревматоидный артрит у крыс, уже склонных к артриту.

У кошек вакцино-ассоциированная саркома (ВАШ) встречается с частотой от 1 до 10 на 10000 инъекций. В 1993 г. причинно-следственная связь между ВАШ и введением антирабической вакцины с алюминиевым адъюватом и вакцины против FeLV была установлена ​​с помощью эпидемиологических методов, а в 1996 г. была сформирована Целевая группа по саркоме кошек, ассоциированная с вакциной. проблема. Однако данные противоречат тому, были ли типы вакцин, производителей или факторы связаны с саркомами.

Противоречие

Передача сигналов TLR

По состоянию на 2006 г. предположение о том, что передача сигналов TLR действует в качестве ключевого узла в опосредованных антигеном воспалительных ответах был под вопросом, поскольку исследователи наблюдали опосредованные антигеном воспалительные реакции в лейкоцитах в отсутствие передачи сигналов TLR. Один исследователь обнаружил, что в отсутствие MyD88 и Trif (основные белки адаптер в передаче сигналов TLR) они все еще были способны индуцировать воспалительные реакции, увеличивают активацию Т-клеток и генерируют большее количество В-клеток с использованием обычных адъювантов (квасцы, полный адъювант Фрейнда, неполный адъювант Фрейнда и монофосфорил-липид A / дикориномиколат трегалозы (Адъювант Риби )).

Эти наблюдения предполагают, что, хотя активация TLR может приводить к увеличению ответов антител, активация TLR не требуется для индукции усиленных врожденных и адаптивных ответов на антигены.

Изучение механизмов , лежащих в основе передачи сигналов TLR, имело важное значение для понимания того, почему адъюванты, используемые во время вакцинации, так важны для усиления адаптивных иммунных ответов на специфические антигены. Однако, зная, что активация TLR не требуется для иммуностимулирующих эффектов, вызываемых обычными адъювантами, мы можем сделать вывод, что, по всей вероятности, существуют и другие рецепторы, помимо TLR, которые еще не были охарактеризованы, что открывает дверь для будущих исследований..

Безопасность

Сообщения после первой войны в Персидском заливе связывают адъюванты вакцины против сибирской язвы с синдромом войны в Персидском заливе в американских и британских войсках. Министерство обороны США категорически опровергло эти утверждения.

Обсуждая безопасность сквалена в качестве адъюванта в 2006 году, Всемирная организация здравоохранения заявила, что «необходимо будет провести последующее наблюдение для выявления любых побочных эффектов, связанных с вакциной». ВОЗ не публиковала таких последующих действий.

Впоследствии Американский национальный центр биотехнологической информации опубликовал статью, в которой обсуждалась сравнительная безопасность вакцинных адъювантов, в которой говорилось, что «самая большая остающаяся проблема в области адъювантов - это расшифровать потенциальную связь между адъювантами и редкими побочными реакциями на вакцины., таких как нарколепсия, макрофагический миофасциит или болезнь Альцгеймера ».

В 2011 году израильский иммунолог Иегуда Шенфельд предположил, что адъюванты могут вызывать любой из нескольких аутоиммунных / воспалительных симптомов у небольшого меньшинства людей. Предложение остается недоказанным.

См. Также

Ссылки

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-23 12:14:36
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте