Войти
CTLA4 или CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцит -ассоциированный белок 4 ), также известный как CD152 (кластер дифференцировки 152), представляет собой рецептор белка, который функционирует как иммунный контрольная точка и подавляет иммунные ответы. CTLA4 конститутивно экспрессируется в регуляторных Т-клетках, но активируется только в обычных Т-клетках после активации - феномен, который особенно заметен при раке. Он действует как переключатель «выключено» при связывании с CD80 или CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток.
Белок CTLA-4 кодируется Ctla4 ген у мышей и ген CTLA4 у людей.
CTLA-4 был впервые идентифицирован в 1991 году как второй рецептор лиганда B7 костимуляции Т-клеток (Bashyam, 2007). В ноябре 1995 года лаборатории Так Ва Мак и Арлин Х. Шарп независимо опубликовали свои выводы об открытии функции CTLA-4 как негативного регулятора активации Т-клеток путем стука. out ген у мышей. В предыдущих исследованиях, проведенных в нескольких лабораториях, использовались методы, которые не могли окончательно определить функцию CTLA-4 и были противоречивыми.
CTLA4 является членом суперсемейства иммуноглобулинов, который экспрессируется активированными и передает тормозной сигнал Т-клеткам. CTLA4 гомологичен костимулирующему белку Т-клеток, CD28, и обе молекулы связываются с CD80 и CD86, также называемыми B7-1 и B7- 2 соответственно на антигенпрезентирующих клетках. CTLA-4 связывает CD80 и CD86 с большей аффинностью и авидностью, чем CD28, что позволяет ему вытеснить CD28 за его лиганды. CTLA4 передает тормозной сигнал Т-клеткам, тогда как CD28 передает стимулирующий сигнал. CTLA4 также обнаружен в регуляторных Т-клетках (Treg) и способствует их ингибирующей функции. Активация Т-клеток через рецептор Т-клеток и CD28 приводит к повышенной экспрессии CTLA-4.
Механизм действия CTLA-4 на Т-клетки остается несколько спорным. Биохимические данные свидетельствуют о том, что CTLA-4 привлекает фосфатазу к Т-клеточному рецептору (TCR), тем самым ослабляя сигнал. Эта работа остается неподтвержденной в литературе с момента ее первой публикации. Более поздние исследования показали, что CTLA-4 может функционировать in vivo путем захвата и удаления B7-1 и B7-2 с мембран антигенпрезентирующих клеток, что делает их недоступными для запуска CD28.
Кроме того, В связи с этим было обнаружено, что взаимодействие дендритных клеток (DC) с Treg вызывает секвестрацию Fascin-1, связывающего актин белка, необходимого для формирования иммунологических синапсов, и искажает Fascin-1-зависимую поляризацию актина в антигене. презентация DCs к зоне адгезии Treg-клеток. Хотя это обратимо после разъединения Т-регуляторных клеток, это связывание основных компонентов цитоскелета вызывает летаргическое состояние DC, что приводит к снижению прайминга Т-клеток. Это говорит о том, что подавление иммунитета, опосредованное Treg, представляет собой многоступенчатый процесс. В дополнение к взаимодействию CTLA-4 CD80 / CD86, фашин-зависимая поляризация цитоскелета в направлении иммунного синапса DC-Treg может играть ключевую роль.
CTLA-4 также может действовать посредством модуляции подвижности клеток и / или передача сигналов через киназу PI3 Ранние исследования с помощью многофотонной микроскопии, в которых наблюдалась подвижность Т-клеток в интактных лимфатических узлах, по-видимому, свидетельствовали о так называемой «модели передачи сигналов обратного останова». В этой модели CTLA-4 обращает индуцированный TCR «стоп-сигнал», необходимый для прочного контакта между Т-клетками и антигенпрезентирующими клетками (APC). Однако в этих исследованиях сравнивали CTLA-4-положительные клетки, которые преимущественно являются регуляторными и, по крайней мере, частично активированы, с CTLA-4-отрицательными наивными Т-клетками. Несоответствие этих ячеек во многих отношениях может объяснить некоторые из этих результатов. Другие группы, которые проанализировали действие антител к CTLA-4 in vivo, пришли к выводу, что они мало влияют на подвижность в контексте анергических Т-клеток. Антитела к CTLA-4 могут оказывать дополнительные эффекты при использовании in vivo, связываясь и тем самым истощая регуляторные Т-клетки.
Белок содержит внеклеточный V-домен, трансмембранный домен и цитоплазматический хвост. Были охарактеризованы альтернативные варианты сплайсинга, кодирующие разные изоформы. Связанная с мембраной изоформа функционирует как гомодимер , соединенный дисульфидной связью, в то время как растворимая изоформа действует как мономер. Внутриклеточный домен аналогичен домену CD28 в том, что он не обладает внутренней каталитической активностью и содержит один мотив YVKM, способный связывать PI3K, PP2A и SHP-2 и один богатый пролином мотив, способный связывать SH3 содержащие белки. Первая роль CTLA-4 в ингибировании ответов Т-клеток, по-видимому, заключается непосредственно в дефосфорилировании SHP-2 и PP2A проксимальных сигнальных белков TCR, таких как CD3 и LAT. CTLA-4 может также косвенно влиять на передачу сигналов, конкурируя с CD28 за связывание с CD80 / 86. CTLA-4 может также связывать PI3K, хотя важность и результаты этого взаимодействия неясны.
Варианты этого гена были связаны с диабетом 1 типа, болезнью Грейвса, тиреоидитом Хашимото, целиакия, системная красная волчанка, тироид-ассоциированная орбитопатия, первичный билиарный цирроз и другие аутоиммунные заболевания.
Полиморфизмы CTLA-4 гены связаны с аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, аутоиммунное заболевание щитовидной железы и рассеянный склероз, хотя эта связь часто бывает слабой. При системной красной волчанке (СКВ) сплайсинговый вариант sCTLA-4, как обнаружено, аберрантно продуцируется и обнаруживается в сыворотке крови пациентов с активной СКВ.
зародышевой линии гаплонедостаточность CTLA4 приводит к дефициту CTLA4 или заболеванию CHAI (гаплонедостаточность CTLA4 с аутоиммунной инфильтрацией), редким генетическим заболеванием иммунная система. Это может вызвать нарушение регуляции иммунной системы и может привести к лимфопролиферации, аутоиммунитету, гипогаммаглобулинемии, рецидивирующим инфекциям и может незначительно увеличить риск лимфомы. Мутации CTLA4 были впервые описаны в результате сотрудничества групп доктора Гулбу Узела, доктора Стивена Холланда и доктора Майкла Ленардо из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний, доктора Томаса Флейшера из Клинический центр NIH при Национальных институтах здравоохранения и их сотрудники в 2014 году. В том же году сотрудничество между группами доктора Бодо Гримбахера, доктора Шимона Сакагучи, доктора Люси Уокер и доктор Дэвид Сэнсом и их сотрудники описали аналогичный фенотип.
Мутации CTLA4 наследуются аутосомно-доминантным способом. Это означает, что человеку нужен только один аномальный ген от одного родителя. Одной нормальной копии недостаточно, чтобы компенсировать одну ненормальную копию. Доминантное наследование означает, что большинство семей с мутациями CTLA4 затронули родственников в каждом поколении на стороне семьи с мутацией .
Симптоматические пациенты с мутациями CTLA4 характеризуются синдромом иммунной дисрегуляции, включая обширную инфильтрацию Т-лимфоцитов в ряде органов, включая кишечник, легкие, костный мозг, центральную нервную систему и почки. Большинство пациентов страдают диареей или энтеропатией. Лимфаденопатия и гепатоспленомегалия также распространены, как и аутоиммунитет. Органы, на которые влияет аутоиммунитет, различаются, но включают тромбоцитопению, гемолитическую анемию, тиреоидит, диабет I типа, псориаз и артрит.. Часто встречаются респираторные инфекции. Важно отметить, что клинические проявления и течение заболевания различаются: у одних пациентов наблюдается серьезное поражение, у других болезнь проявляется незначительно. Эта «переменная экспрессивность » даже в пределах одной семьи может быть поразительной и может быть объяснена различиями в образе жизни, воздействием патогенов, эффективностью лечения или другими генетическими модификаторами. Это состояние описывается как неполное проникновение болезни. Пенетрантность считается неполной, когда некоторые люди не могут выразить признак и кажутся полностью бессимптомными, даже если они несут аллель. Пенетрантность оценивается примерно в 60%.
Клинические симптомы вызваны аномалиями иммунной системы. У большинства пациентов наблюдается снижение уровня по крайней мере одного изотипа иммуноглобулина и низкая экспрессия белка CTLA4 в Т-регуляторных клетках, гиперактивация эффекторных Т-клеток, низкий уровень переключения В-клеток памяти и прогрессирующая потеря
После постановки диагноза лечение основывается на клиническом состоянии человека и может включать стандартное лечение недостаточности аутоиммунитета и иммуноглобулинов. В недавнем исследовании пациенту с корейским заболеванием CHAI вводили CTLA4 миметик, CTLA4-Ig (например, абатацепт ), и он смог контролировать иммунную активность и улучшить симптомы пациента. Регулярное введение абатацепта уменьшило тяжелую анемию и диарею у пациента (3 л / день) и положило конец трехлетней госпитализации.
Сравнительно более высокая аффинность связывания CTLA4, чем CD28, сделало его потенциальным средством лечения аутоиммунных заболеваний. Слитые белки CTLA4 и антител (CTLA4-Ig) использовались в клинических испытаниях ревматоидного артрита. Слитый белок CTLA4-Ig коммерчески доступен как Orencia (абатацепт ). Форма CTLA4-Ig второго поколения, известная как белатасепт, была недавно одобрена FDA на основании благоприятных результатов рандомизированного исследования фазы III BENEFIT (Оценка эффективности нефропротекции и эффективности белатасептом в качестве испытания первой линии иммуносупрессии). Он был одобрен для трансплантации почек у пациентов, сенсибилизированных к вирусу Эпштейна – Барра (EBV).
И наоборот, растет интерес к возможным терапевтическим преимуществам блокирования CTLA4 (с использованием антагонистических антител против CTLA, таких как ипилимумаб (одобрено FDA для меланома в 2011 году) как средство подавления толерантности иммунной системы к опухолям и тем самым обеспечивая потенциально полезную стратегию иммунотерапии для пациентов с раком. Эта терапия была первой одобренной терапией блокадой иммунных контрольных точек. Другой (еще не одобрен) is тремелимумаб.
Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 года была присуждена Джеймсу П. Эллисону и Тасуку Хондзё "за открытие рака терапия путем подавления негативной иммунной регуляции ».
CTLA-4, как было показано, взаимодействует с:
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, который находится в общественное достояние.
