Войти
Плазмацитоидные дендритные клетки (pDC) - это редкий тип иммунных клеток, которые, как известно, секретируют большие количества интерферон 1 типа (IFN) в ответ на вирусную инфекцию. Они циркулируют в крови и обнаруживаются в периферических лимфоидных органах. Они развиваются из костного мозга гемопоэтических стволовых клеток и составляют < 0.4% of мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC). Помимо реализации противовирусных механизмов, pDC считаются ключевыми в связке врожденной и адаптивной иммунных систем. Однако КПК также ответственны за участие и обострение некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка. pDC, которые претерпевают злокачественную трансформацию, вызывают редкое гематологическое заболевание, бластные плазмоцитоидные новообразования дендритных клеток.
В костном мозге распространены дендритные образования. клетки-предшественники, экспрессирующие рецепторы Flt3 (CD135 ), способны давать начало pDC. Передача сигналов Flt3 или CD135 индуцирует дифференцировку и пролиферацию pDC, хотя их механизмы полностью не изучены. Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) -зависимая активация механистической мишени рапамицина (mTOR), как полагают, регулирует этот сигнальный путь. Фактор транскрипции E2-2, как было обнаружено, также играет ключевую роль во влиянии на преданность клонам общего предка DC на его пути к превращению в pDC.
В отличие от обычного дендрита клетки (кДК), которые покидают костный мозг в качестве предшественников, пДК покидают костный мозг и попадают в лимфоидные органы и периферическую кровь по завершении развития. Плазмацитоидные дендритные клетки также отличаются от кДК из-за их способности продуцировать значительные количества интерферона 1 типа. Созревание pDC начинается, когда клетка вступает в контакт с вирусом, вызывая активацию MHC класса I и MHC класса II, костимулирующих молекул CD80, CD86, CD83 и cc хемокиновый рецептор 7 (CCR7) и продукция интерферона постепенно снижается. Экспрессия CCR7 побуждает зрелую pDC мигрировать в лимфатический узел, где она сможет стимулировать Т-клетки и взаимодействовать с ними.
У людей pDC демонстрируют морфологию плазматических клеток и экспрессируют CD4, HLA-DR, CD123, антиген-2 дендритных клеток крови (BDCA-2 ), Toll-подобный рецептор (TLR) 7 и TLR9 в эндосомных компартментах. Экспрессия TLR 7 и TLR 9 позволяет pDC взаимодействовать с вирусными нуклеиновыми кислотами и нуклеиновыми кислотами хозяина. TLR 7 и TLR 9 обнаруживают оцРНК и неметилированные последовательности ДНК CpG, соответственно. ILT7 и BDCA-4 также экспрессируются на человеческих pDC поверхности, хотя их сигнальные пути все еще неясны. Однако есть предположения, что взаимодействие между ILT7 и BST2 может иметь негативный регуляторный эффект на продукцию интерферона клеткой. В отличие от миелоидных дендритных клеток, миелоидные антигены, такие как CD11b, CD11c, CD13, CD14 и CD33. отсутствуют на поверхностях КПК. Кроме того, pDC экспрессируют маркеры CD123, CD303 (BDCA-2) и CD304, в отличие от других типов дендритных клеток.
Бластная плазмоцитоидная новообразование дендритных клеток (BPDCN) является редким типом миелоидного рака, при котором злокачественные КПК проникают в кожу, костный мозг, центральную нервную систему и другие ткани. Обычно заболевание проявляется поражениями кожи (например, узелками, опухолями, папулами, синякоподобными пятнами и / или язвами), которые чаще всего возникают на голове, лице и верхней части туловища. Это проявление может сопровождаться инфильтрацией КПК в другие ткани, что приводит к увеличению лимфатических узлов, увеличению печени, увеличенной селезенке, симптомам дисфункции центральной нервной системы и аналогичным аномалиям в груди, глазах., почки, легкие, желудочно-кишечный тракт, кости, пазухи, уши и / или яички. Заболевание также может проявляться в виде pDC лейкемии, то есть повышенных уровней злокачественных pDC в крови (т.е.>2% ядерных клеток) и костном мозге и свидетельствах (т.е. цитопении ) недостаточность костного мозга. Новообразование бластных плазмоцитоидных дендритных клеток имеет высокую частоту рецидивов после начального лечения с помощью различных химиотерапевтических схем. Вследствие этого болезнь имеет плохой общий прогноз, и новые химиотерапевтические и новые нехимиотерапевтические схемы лекарств для улучшения ситуации находятся в стадии изучения.
При стимуляции и последующей активации TLR7 и TLR9 эти клетки продуцируют большие количества (до 1000 раз больше, чем клетки другого типа) интерферона I типа (в основном IFN-α и IFN-β ), которые являются критическими противовирусными соединениями, опосредующими широкий спектр эффектов и индуцирующих созревание pDC. Например, секреция интерферона типа 1 запускает естественные клетки-киллеры, чтобы продуцировать IFNγ, а также активирует дифференцировку B-клеток. Кроме того, они могут производить цитокины IL-12, IL-6 и TNF-α, помогая задействовать другие иммунные системы.
Поскольку они способны активировать другие иммунные клетки, pDC служат мостом между врожденным и адаптивным иммунитетом. Способность pDC стимулировать Т-клетки повышается после созревания. Как упоминалось ранее, созревание также индуцирует экспрессию молекул MHC Class I и Class II в pDC, что позволяет клетке оптимизировать свои антигенпрезентирующие способности. MHC класса I на поверхностях pDC способны активировать CD8 + Т-клетки, тогда как было обнаружено, что MHC класса II активирует CD4 + T-клетки. Считается также, что pDC могут способствовать активации и толерантности Т-клеток.
Пациенты, страдающие псориазом как правило, проявляются поражения кожи, где накапливаются КПК. Подавление секреции IFN pDC уменьшало появление кожных повреждений. Когда ДНК высвобождается посредством апоптоза инфицированной клетки-хозяина, вырабатываются антитела против собственной ДНК хозяина. (см. аутоантитело ). Эти антитела против ДНК хозяина способны стимулировать pDC, которые продолжают секретировать IFN, способствуя активности адаптивного иммунитета.
Хотя способность pDC массово продуцировать интерферон типа 1 может быть эффективной в борьбе с вирусной инфекцией он также может привести к системной красной волчанке, если не лечить должным образом. Продукция интерферона 1 типа сильно коррелирует с прогрессированием волчанки и, как считается, вызывает чрезмерное созревание пДК и активацию В-клеток, среди многих других эффектов. У пациентов с волчанкой уровни pDC в циркулирующей крови снижены, большинство pDC мигрировали в воспаленные и пораженные ткани.
Массовое производство интерферона 1 типа может привести к как положительные и отрицательные результаты в ответ на ВИЧ. Хотя интерферон 1 типа эффективен для облегчения созревания пДК и уничтожения инфицированных Т-клеток, чрезмерный клиренс инфицированных Т-клеток может иметь пагубные последствия и еще больше ослаблять ослабленную иммунную систему пациента. Сами pDC могут быть инфицированы ВИЧ, но они также способны распознавать вирусные маркеры, такие как оцРНК, и их способность продуцировать интерферон нарушена. Однако, похоже, что при ВИЧ пДК не только теряют свои свойства секретирования интерферона, но и умирают, ускоряя прогрессирование заболевания. Снижение функциональных живых неинфицированных ПКК привело к снижению количества CD4 + Т-клеток, что еще больше подрывает иммунную защиту пациента от ВИЧ. Таким образом, поддержание баланса и регуляция активности pDC имеет решающее значение для более положительного прогноза у пациентов с ВИЧ.
