Войти
Активация В-ячейки Т-хелперной ячейкой Т-хелперные ячейки (Thячейки ), также известные как клетки CD4, предоставляют тип Т-клетки, которые играют важную роль в иммунной системе, особенно в адаптивной иммунной системе собой.. Как следует из названия, они «помогают» активности других иммунных клеток, высвобождая цитокины, небольшие белковые медиаторы, которые изменяют поведение клеток-мишеней, которые экспрессируют рецепторы для этих цитокинов. Эти клетки обеспечивают поляризовать иммунный ответ до соответствующего вида в зависимости от природы иммунологического заражения (вирус против внеклеточной бактерии, против внутриклеточной бактерии, против гельминт vs. гриб vs. простейший). Обычно они считаются необходимыми для переключения класса антител B-клеток (существуют разногласия относительно наличия антител IgE при синдроме альфа-гал ), нарушении перекрестная толерантность в дендритных клетках, в активации и росте цитотоксических Т-клеток и в максимизации бактериной активности фагоцитов, таких как макрофаги и нейтрофилы.
Зрелые Т h клетки экспрессируют поверхностный белок CD4 и называются CD4 Т-клетками . Такие CD4 T-клетки обычно обозначают как определенную роль в хелперных T-клетках в иммунной системе. Например, когда антигенпредставляющая клетка отображает пептидный антиген на белках MHC класса II, клетка CD4 будет помогать этим клеткам посредством комбинации межклеточных взаимодействий (например, CD40 (белок) и CD40L ) и через цитокины.
CD154, также называемые лигандом CD40 или CD40L, представляет собой белок поверхности клетки, которая опосредует вспомогательную функцию Т-клеток в контактно-зависимом процессе, является членом надсемейства молекул TNF. Он связывается с CD40 на антигенпрезентирующих клетках (APC), что приводит к многим эффектам в зависимости от типа клетки-мишени. CD154 действует как костимулирующая молекула и особенно важен для подмножества Т-клетки, называемые Т-фолликулярными вспомогательными клетками (TFHклетками). На клетках T FH CD154 способствует созреванию и функционированию B-клеток, взаимодействуя с CD40 на поверхности B-клеток и, следовательно, облегчая межклеточную коммуникацию. Дефект в этом гене приводит к неспособности пройти переключение класса иммуноглобулинов и связано с синдромом гипер-IgM. CD154 также останавливает образование зародышевых центров и, как следствие, препятствует созреванию аффинности антитела , важному процессу в адаптивной иммунной системе, который позволяет генерировать высокие-антитела, защита от будущего заражения патогенами.
Коллективная система вспомогательных Т-клеток можно увидеть на примере ВИЧ, вируса, который в первую очередь инфицирует CD4-Т-клетки (но способен инфицировать другие клетки иммунной системы, такие как макрофаги, которые экспресс CD4). На поздних стадиях ВИЧ-инфекции потеря функциональных CD4-Т-клеток приводит к симптоматической стадии инфекции, известной как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД ). Когда ВИЧ обнаруживается на ранней стадии в крови или жидкостях организма, правильное соблюдение антиретровирусной терапии предотвращает превращение ВИЧ в СПИД и помогает естественным образом восстановить количество собственных клеток CD4 (небольшая часть людей может достичь длительного контроля над уровнем CD4). вирусная нагрузка без значительного уровня уровней Т-лимфоцитов с течением времени без помощи антиретровирусной терапии, которые называются «элитными контролерами » или «длительно не прогрессирующими »). ВИЧ является примером вторичного иммунодефицитного расстройства. Первичные иммунодефициты - это генетические состояния, вызывающие иммунологические дефекты, препятствующие адекватному избавлению от инфекций, дефицит Т-клеток, особенно разрушителен. Одним из примеров является ТКИД (тяжелый комбинированный иммунодефицит), имеющий множество причин и различается по точному фенотипу в зависимости от причин. В то время как большинство форм SCID приводит к отсутствию как Т-, так и B-клеточных линий, атипичный SCID проявляется (частично) нормальным уровнем В-клеток, но выраженным дефицитом Т-клеток. Однако из-за дефицита хелперных Т-клеток функции В-клеток серьезно нарушены.
Важно понимать, что рассматривать клетки Т h как монолитную иммунологическую единицу ошибочно. потому что сами улучшены разнообразны с точки зрения функций и клеток-партнеров (это подробно ниже). В общем, зрелые наивные Т-клетки (те, которые прошли через контрольные точки развития в тимусе, но не столкнулись со своим родственным антигеном), стимулируют профессиональными антигенпредставляющими клетками для приобретения эффекторного модуля. Они определяются наличием фактора транскрипции, определяющего регулирующий регулятор (также называемого главным регулятором, хотя термин подвергался критике за то, что он слишком редуктивный). Потеря функции в клонах, определяющий фактор транскрипции, приводит к отсутствию соответствующего класса хелперных Т-клеток, что может быть разрушительным для здоровья хозяина. Например, обычные регуляторные Т-клетки (T reg клетки) экспрессией FoxP3 (Forkhead Box P3) и потерей функции этого Фактор транскрипции приводит к состоянию, называемому синдромом IPEX (иммунодисрегуляторная полиэндокринопатия, энтеропатия, X-сцепленная), который проявляется неконтролируемыми иммунными ответами, которые вызывают серьезное повреждение тканей, а также молниеносное аутоиммунное заболевание (внимание, что это аутоиммунное заболевание, а не просто наличие аутореактивности), потому что эта популяция хелперных Т-клеток не присутствует, чтобы подавить их. В некоторых случаях мутация с потерей функций может происходить выше по течению фактора транскрипции, определяющего клон. Например, при синдроме гипер-IgE имеется мутация в гене STAT3, который отвечает за индукцию фактора транскрипции RORγT в ответ на комбинацию TGF-β и либо ИЛ-6, либо ИЛ-21, который определяет клетки T H 17. В результате отсутствия этих клеток пациенты страдают тяжелыми грибковыми инфекциями и испытывают трудности с ответом на гноеродные бактериальные патогены (хотя у них также есть другие иммунологические дефекты, поскольку STAT3 также участвует в других сигнальных путях). Дефицит STAT3 также снижает способность генерировать T FH клетки.
Т-клеточная зависимая активация В-клеток, показывающая TH2-клетку (слева), В-клетку () и несколько взаимодействующих молекул самостоятельно согласно Janeway et al., Immunologie (Berlin, 2002) После развития Т-клеток в тимусе эти клетки (так называемые недавние эмигранты из справа) тимуса (RTE)) выходят из тимуса и возвращаются к вторичным лимфоидным органам (SLO; селезенка и лимфатические узлы ). Следует отметить, что некоторые говорят, что даже это достаточно часто, Т-лимфоцитов выводится из вилочковой железы. Созревание RTE в SLO приводит к образованию зрелых наивных Т-клеток (наивное означает, что они никогда не подвергались воздействию антигена, который они запрограммированы реагировать), но наивные Т-клетки в настоящем время отсутствует или имеется подавленная (сниженная) экспрессия связанных с RTE поверхностных маркеров, таких как CD31, PTK7, рецепторов комплемента 1 и 2 (CR1, CR2 ) и выработку интерлейкина 8 (ИЛ-8). Как и все Т-клетки, они экспрессируют комплекс Т-клеточный рецептор - CD3. Рецептор Т-клеток (TCR) как из константных, так и из вариабельных областей. Вариабельная область определяет, на какой антиген Т-клетка может ответить. CD4 Т-клетки имеют TCR со сродством к MHC класса II, и CD4 участвует в определении сродства к MHC во время созревания в тимусе. Белки MHC класса II обычно проявляются только на поверхности профессиональных антигенпрезентирующих клеток (APC). Профессиональные антигенпрезентирующие клетки - это в первую очередь дендритные клетки, макрофаги и B-клетки, хотя дендритные клетки являются единственной группой клеток, которая экспрессирует MHC Class II конститутивно. (всегда). Некоторые APC также связывают нативные (или необработанные) антигены со своей поверхностью, такие как фолликулярные дендритные клетки (это не тот же тип клеток, что и дендритная клетка иммунной системы, но имеют негематопоэтическое происхождение и в целом не имеют MHC Class II, что означает, что они не являются настоящими профессиональными антигенпрезентирующими клетками; фолликулярные дендритные клетки могут приобретать белки MHC Class II через прикрепляющиеся к ним экзосомы.). Т-клеткам требуется антиген для процесса в короткие фрагменты, которые образуют линейные эпитопинга на MHC класса II (в случае хелперных Т-клеток, потому что они экспрессируют CD4) или MHC класса I ( в случае цитотоксических Т-клеток, которые экспрессируют CD8 ). Карманы связывания MHC класса II являются гибкими в использовании в них пептидов. Как правило, имеются 9 ядерных аминокислот, содержащих аминокислоты, общая длина которых составляет около 12-16 аминокислот, но, как, они содержат до 25 аминокислот. Для сравнения, белки MHC Class I обычно состоят из 9-10 пептидов. Активация наивных Т-клеток обычно объясняется с помощью модели 3-х сигналов, подробно описанной ниже.
Презентация антигена стимулирует наивные CD8 + и CD4 + Т-клетки к созреванию соответственно «цитотоксические» CD8 + клетки и «вспомогательные» CD4 + клетки. Во время иммунного ответа профессиональные антигенпрезентирующие клетки (APC) эндоцитозные антигены (обычно бактерий или вирусов ), которые подвергаются воздействию обработка, перемещаются от места заражения к лимфатическим узлам. Обычно за APC отвечает дендритная клетка. Если антиген экспрессирует соответствующие молекулярные паттерны (иногда называемые сигналом 0), он может вызывать созревание дендритной клетки, что приводит к усиленной экспрессии костимулирующих молекул, необходимых для активации Т-клеток (см. Сигнал 2) и MHC класса II. Оказавшись в лимфатических узлах, APC начинают представлять антигенные пептиды, которые связаны с MHC класса II, позволяя T-клеткам CD4, которые экспрессируют специфические TCR против комплекса пептид / MHC, активируются.
Когда клетка Т h встречает и распознает антиген на APC, комплекс TCR - CD3 прочно связывается с пептидом-MHC. комплекс присутствует на профессиональных БТР. CD4, корецептор комплекса TCR, также связывается с другим участком молекулы MHC. Подсчитано, что предполагаются 50 из этих необходимых для активации вспомогательной Т-клетки, наблюдались образования, известные как микрокластеры, между комплексами Т-клетки TCR-CD3-CD4 и белками MHC класса II дендритной клетки. в зоне контакта. Когда все это объединяется, CD4 способен привлекать киназу, называемую Lck, которая фосфорилирует, присутствуя в гамма-, дельта-, эпсилон- и дзета-цепях CD3. Белок ZAP-70 может связывать эти фосфорилированные ITAM через свой домен SH2, а затем сам фосфорилируется, при этом он регулирует нижестоящую передачу сигналов, активирующих Т-клетки. Активация Lck управляется противоположными действиями CD45 и Csk. CD45 активирует Lck, дефосфорилируя тирозин в его C-концевом хвосте, в то время как Csk фосфорилирует Lck на этом сайте. Потеря CD45 вызывает форму SCID, поскольку не может активировать Lck препятствует передаче сигналов Т-клетками. Т-клетки памяти также используют этот способ и имеют более высокие уровни Lck, функция Csk ингибируется в этих экспрессах.
Связывание антиген-MHC с комплексом TCR и CD4 также может помочь APC и T h клетки прикрепляются во время активации T h клеток, но белок интегрина LFA -1 на T-клетке и ICAM на APC находятся первичные молекулы адгезии в этом клеточном взаимодействии.
Неизвестно, какую роль относительно объемная внеклеточная область CD45 играет во время клеточных взаимодействий, но CD45 имеет различные формы, которые меняются в зависимости от T h состояние активации и созревания клетки. Например, CD45 укорачивается в длине после активации T h (от CD45RA до CD45RO), но неизвестно, влияет ли это изменение длины на активацию. Было высказано предположение, что более крупный CD45RA может снизить доступность Т-клеточного рецептора для молекулы антиген-MHC, тем самым требуя увеличения аффинности (и специфичности) Т-клетки для активации. Однако после активации CD45 укорачивается, облегчая активацию в качестве эффекторной Т-хелперной клетки.
Получив первый сигнал TCR / CD3, Наивные Т-клетки должны активировать второй независимый биохимический путь, известный как Сигнал 2. Этот этап проверки защитной мерой, гарантирующей, что Т-лимфоциты реагируют на чужеродный антиген. Если этот второй сигнал отсутствует во время первоначального воздействия антигена, Т-клетка предполагает, что он является аутореактивным. Это приводит к тому, что клетка анергической (анергия возникает из-за незащищенных биохимических изменений Сигнала 1). Анергические клетки не будут реагировать на один антиген в будущем, даже если будут присутствовать оба сигнала. Обычно считается, что эти клетки бесполезно циркулируют по всему телу до тех пор, пока не претерпят апоптоз.
Второй сигнал включает взаимодействие между CD28 с Т-клеткой CD4 и белками CD80 (B7.1) или CD86 (B7.2) на профессиональные БТР. И CD80, и CD86 активируют рецептор CD28. Эти белки также известны как костимулирующие молекулы.
. Хотя стадия проверки необходима для активации наивных хелперных Т-клеток, важна эта стадия лучше всего демонстрируется во время аналогичного механизма активации цитотоксических CD8 . Т-клетки. Наивные Т-клетки CD8 не обладают истинным предубеждением к чужеродным источникам. Они полагаются на активацию CD28 для подтверждения того, что они распознают чужеродный антиген (поскольку CD80 / CD86 экспрессируются только активными APC). CD28 играет важную роль в снижении риска аутоиммунитета Т-лимфоцитов против антигенов хозяина.
Как только наивные Т-активируют оба пути, биохимические изменения, вызванные Сигналом 1, изменяются, позволяя клетке активироваться анергии. Тогда второй сигнал устарел; для будущей активации необходим только первый сигнал. Это также верно для клеток памяти, которые являются одним из примеров усвоенного иммунитета. При повторном заражении используются более быстрые клетки, поскольку Т-клетки уже прошли проверку.
После завершения двухсигнальной активации Т-хелперные клетки (T h) позволяет себе размножаться. Это обеспечивает мощный фактор роста Т-клеток, называемый интерлейкин 2 (IL-2), который действует на себя аутокринным образом. Активированные Т-клетки также продуцируют альфа-субъединицу рецептора IL-2 (CD25 или IL-2R), имеющий полноценный рецептор, который может связываться с IL-2, который в свою очередь, активирует пути пролиферации Т-клеток.
аутокринная или паракринная секреция IL-2 может связываться с той же самой T h клеткой или соседними T h через IL-2R, таким образом управляя пролиферацией и клональной экспансией. Клетки Т h, получающие как сигналы активации, так и пролиферации, затем становятся клетками Т h 0 (Т-хелпером 0), которые секретируют ИЛ-2, ИЛ-4 и гамма-интерферон (IFN-γ). Затем клетки T h 0 будут дифференцироваться в клетки T h 1 или T h 2 в зависимости от среды цитокина. IFN-γ стимулирует продукцию клеток T h 1, в то время как IL-10 и IL-4 ингибируют продукцию клеток T h 1. Напротив, IL-4 стимулирует продукцию клеток T h 2, а IFN-γ ингибирует клетки T h 2. Эти цитокины являются плейотропными и выполняют многие другие функции иммунного ответа.
В 1991 году три группы сообщили об обнаружении CD154, который является молекулярной основой Вспомогательная функция Т-клеток. Сет Ледерман из Колумбийского университета создал мышиное моноклональное антитело 5c8, которое ингибирует контакт-зависимую функцию Т-хелперов в клетках человека, которые характеризуют поверхностный белок 32 кДа, временно экспрессируемый на CD4 + Т-клетках. Ричард Армитаж из Immunex клонировал кДНК, кодирующую CD154, путем скрининга библиотеки экспрессии с помощью CD40-Ig. Randolph Noelle из Медицинской школы Дартмута создал антитело, которое связывало белок 39 кДа с мышиными Т-клетками и ингибировало вспомогательную функцию.
Хелпер Т-клетки способны влиять на множество иммунных клеток, и генерируемый Т-клеточный ответ (включая внеклеточные сигналы, такие как цитокины ) может иметь важное значение для успешного исхода инфекции. Чтобы быть эффективными, хелперные Т-клетки должны определять, какие цитокины позволят иммунной системе быть наиболее полезными или полезными для хозяина. Понимание того, как именно хелперные Т-клетки реагируют на иммунные вызовы, в настоящее время представляет большой интерес в иммунологии, потому что такие знания могут быть очень полезны при лечении заболевания и повышении эффективности вакцинация.
Пролиферирующие хелперные Т-клетки, которые развиваются в эффекторные Т-клетки, дифференцируются в два основных подтипа клеток, известных как Т ч 1 и Т h 2 клетки (также известные как Т-клетки-помощники типа 1 и 2 соответственно).
Th1 хелперные клетки приводят к усиленному клеточно-опосредованному ответу, как правило, против внутриклеточных бактерий и простейших. Они запускаются поляризующим цитокином IL-12, а их эффекторными цитокинами являются IFN-γ и IL-2. Основными эффекторными клетками Т ч 1 иммунитета являются макрофаги, а также Т-клетки CD8, В-клетки IgG и Т-клетки CD4-IFN-γ. Ключевыми факторами транскрипции T h 1 являются STAT4 и T-bet. IFN-γ, секретируемый CD4 T-клетками, может активировать макрофаги для фагоцитоза и переваривания внутриклеточных бактерий и простейших. Кроме того, IFN-γ может активировать iNOS для производства свободных радикалов NOx, которые непосредственно убивают внутриклеточные бактерии и простейшие. Избыточная активация T h 1против аутоантигенов вызовет гиперчувствительность замедленного типа 4. Туберкулиновая реакция или диабет 1 типа к категории аутоиммунитета.
Th2 хелперных клетки вызывают гуморальный иммунный ответ, обычно против внеклеточных паразитов, включая гельминтов. Они запускаются поляризующими цитокинами ИЛ-4 и ИЛ-2, их эффекторными цитокинами являются ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13 и ИЛ-25. Основными эффекторными клетками являются эозинофилы, базофилы и тучные клетки, а также В-клетки и Т-клетки IL-4 / IL-5 CD4. Ключевыми факторами транскрипции T h 2 являются STAT6 и GATA3. ИЛ-4 представляет собой цитокин положительной обратной связи для дифференцировки клеток Т <34 ч 2. Кроме того, IL-4 стимулирует B-клетки к выработке антител IgE, которые, в свою очередь, стимулируют тучные клетки, высвобождать гистамин, серотонин и лейкотриен, вызывая сужение брони, перистальтику кишечника, желудочный подкисление жидкости для изгнания гельминтов. ИЛ-5 из CD4 Т-клетки активирует эозинофилы для атаки гельминтов. IL-10 подавляет дифференцировку T h 1 клеток и функцию дендритных клеток. Избыточная активация T h 2 против антигена вызывает аллергию и гиперчувствительность, опосредованные IgE типа 1. К этой категории гиперактивации относится аллергический ринит, атопический дерматит и астма. Помимо экспрессии различных цитокинов, клетки T h 2 также отличаются от клеток T h 1 гликанами на клеточной поверхности (олигосахаридами), что делает их менее восприимчивыми к некоторым индукторам гибели клеток..
Th1 / T h 2 Модель для вспомогательных Т-клеток. Антиген поглощается и обрабатывается БТР. Он представляет фрагменты от него Т-клеткам. Верхний, T h 0, является Т-хелперной клеткой. Фрагмент представлен ему MHC2. IFN-γ, интерферон γ ; TGF-β, трансформирующий фактор роста β ; мё, макрофаг ; ИЛ-2, интерлейкин 2 ; IL-4, интерлейкин 4 | Тип 1 / T h1 | Тип 2 / T h2 | |
|---|---|---|
| Тип основной партнерской клетки | Макрофаг, CD8 + Т-клетка | B-клетка, эозинофил, тучная клетка |
| Цитокины продуцируют | интерферон-γ и TNF-β. Интерлейкин-2 продуцирование интерлейкина-10 в активированных Th1 клетках. | интерлейкин-4, интерлейкин-5, интерлейкин-6, интерлейкин-9, интерлейкин-10, интерлейкин-13 |
| Иммунная стимуляция стимулирования | клеточной иммунной системы. Максимально эффективнее уничтожения макрофагов и пролиферации цитотоксических CD8 Т-клеток. Также выработке антител к опсонизирующим IgG. | Гуморальная иммунная система. Стимулирует пролиферацию B-клеток, чтобы вызвать переключение класса B-клеток антител и увеличить выработку нейтрализующих антител (IgG, IgM и IgA, а также IgE антитела). |
| Другие функции | Цитокин типа 1 IFN-γ воспроизводит продукцию интерлейкина-12 дендритными клетками и макрофагами, а также посредством положительной обратной связи, IL-12 стимулирует выработку IFN-γ в хелперных Т-клетках, тем самым способя профилю T h 1. IFN-гамма также подавляет продукцию цитокинов, таких как интерлейкин-4, важный цитокин, связанный с ответом типа 2, таким образом, он также действует, чтобы сохранить свой собственный ответ. | Ответ типа 2 продвигает свой собственный профиль с использованием двух разных цитокинов. Интерлейкин-4 действует на Т-хелперные клетки, способствуя выработке Т ч 2 цитокинов (включая его самого; он является саморегулирующимся), в то время как интерлейкин-10 (IL-10) ингибирует различные цитокины, включая интерлейкин-2 и IFN-γ в хелперных Т-клетках и IL-12 в дендритных клетках и макрофагах. Комбинированное действие этих двух цитокинов предполагает, что после того, как Т-клетка решила эти цитокины, это решение сохраняется (а также побуждает Т-клетки делать то же самое). |
Хотя мы знаем о типах паттернов цитокинов, которые склонны продуцировать Т-хелперы, мы меньше знаем о том, как сами паттерны. Различные данные свидетельствуют о том, что тип APC, представляющий антиген Т-клетке, имеет большое влияние на ее профиль. Другие данные свидетельствуют о том, что это антигена, представленного Т-клетке во время первичной активации, влияет на ее выбор. Присутствие некоторых цитокинов (например, упомянутых выше) также будет влиять на ответ, который в итоге будет генерироваться, но наше понимание далеко не полное.
Th17 вспомогательных клеток представить себе подмножество Т-вспомогательных клеток, которые по своему развитию отличаются от T h 1 и T h 2 линии, продуцирующие интерлейкин 17 (ИЛ-17). T h клетки продуцируют IL-17, который является провоспалительным веществом. Это означает, что он особенно хорош в борьбе с внеклеточными патогенами и грибками.
Хелперные клетки THαβ иммунитет хозяина против вирусов. Их дифференциация запускается IFN α / β или IL-10. Их ключевой эффекторный цитокин - ИЛ-10. Их эффекторными клетками являются NK-клетки, а также Т-клетки CD8, B-клетки IgG и Т-клетки CD4 IL-10. Ключевыми факторами транскрипции THαβ являются STAT1 и STAT3, а также IRF. IL-10 из CD4 T-клетки активирует ADCC NK-клетки для апоптоза инфицированных вирусом клеток и индукции фрагментации ДНК хозяина, а также вирусной ДНК. IFN-альфа / бета может подавлять транскрипцию, чтобы избежать репликации и передачи вируса. Сверхактивация THαβ против аутоантигена вызывает антителозависимую цитотоксическую гиперчувствительность 2 типа. Myasthenia gravis или болезнь Грейвса относящейся к этой категории.
Взаимодействие между цитокинами из модели T h 1 / T h 2 могут быть более сложными у некоторых животных. Например, Т ч 2 цитокин ИЛ-10 ингибирует продукцию цитокинов обоих субпопуляций Т ч у людей. Человеческий IL-10 (hIL-10) подавляет пролиферацию продукции цитокинов всеми Т-клетками и активность макрофагов, но продолжает стимулировать плазматические клетки, гарантирую, что продуцирование антител все еще происходит. Таким образом, считается, что hIL-10 не действительно способствует Т h 2-ответу у людей, но действует, предотвращая чрезмерную стимуляцию хелперных Т-клеток, при этом максимизируют продукцию антител.
Существуют также другие типы Т-клеток, которые могут включать экспрессию и активацию хелперных Т-клеток, такие как естественные регуляторные Т-клетки, наряду с менее распространенными профилями цитокинов, такими как Th3 подмножество хелперных Т-клеток.. Такие термины, как «регуляторный» и «подавление», неоднозначными после открытия, что хелперные Т-лимфоциты CD4 также могут регулировать (и подавлять) свои собственные ответы за пределами регулятора Т-клеток.
Одно важное различие между регуляторными Т-клетками и эффекторными Т-клетками заключается в том, что регуляторные Т-клетки обычно вызывают модуляции и деактивации иммунного ответа, как группы эффекторных Т-клеток обычно начинаются с иммуностимулирующих цитокинов, а затем переключаются на ингибирующие цитокины на более поздних этапах своего жизненного цикла. Последней особенностью T h 3-клетки, которые после активации и выработки цитокинов трансформируются в регуляторную подгруппу.
И регуляторные Т-клетки, и Th3 клетки продуцируют цитокин , трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) и IL-10. Оба цитокина ингибируют хелперные Т-клетки; TGF-β подавляет активность большей части иммунной системы. Имеются данные, позволяющие предположить, что TGF-β может не подавлять активированные клетки Th2 так же, как он мог бы подавлять наивные клетки, но обычно он не считается цитокином Th2.
Характеристика другого подтипа Т-хелперов, Т-хелпер 17 клеток (Th17) поставили под сомнение базовую модель Т h 1 / T h 2. Эти клетки, продуцирующие IL-17, используются были как патогенная популяция, вовлеченная в аутоиммунитет, но теперь считается, что они обладают собственными отдельными эффекторными и регуляторными функциями. Следует отметить, что недавние данные свидетельствуют о том, что функциональная пластичность - это внутренняя способность Т-хелперных клеток. Действительно, исследование на мышах действуетало, что клетки T h 17 трансформируются в клетки T h 1 in vivo. Последующее исследование, кроме того, показало, что обширная пластичность Т-хелперных клеток также важна у человека.
Многие цитокины, описанные в этой статье, также экспрессируются другими иммунными клетками (подробности см. В отдельных цитокинах), и это становится очевидным. что, хотя исходная модель T h 1 / T h 2 поучительна и дает представление о функциях вспомогательных Т-клеток, слишком просто определить ее роль или действие в целом. Некоторые иммунологи полностью сомневаются в этой модели, поскольку некоторые исследования in vivo показывают, что отдельные хелперные Т-клетки обычно не соответствуют специфическим профилям цитокинов модели T h, и многие клетки экспрессируют цитокины из обоих профилей. Тем не менее, модель T h по-прежнему играет роль в развитии роли и поведения хелперных Т-клеток и цитокинов, которые вырабатывают во время иммунного ответа.
Недавние научные исследования Stockinger et al. показать, что может существовать еще одна подгруппа T-хелперов. Клетки Th9, как воспринимается, представляет собой подмножество Т-клеток, продуцирующих IL9 (интерлейкин 9 ), направленных на защиту гельминтов инфекций.
Исторически считалось, что Т-клетки памяти принадлежат либо к эффекторному, либо к подтипу центральной памяти, каждый со своим собственным отличительным набором маркеров клеточной поверхности. Центральные Т-клетки памяти находятся в лимфатических узлах, в то время как эффекторные Т-клетки памяти не рецепторов хемокинового рецептора CC типа 7 (CCR7) и L-селектина (CD62L), что предотвращает их транспортировку. к лимфатическим узлам.
Теперь известно, что существуют дополнительные популяции Т-клеток памяти. К ним относятся резидентные в тканях Т-клетки памяти (Trm) и Т-клетки виртуальной памяти. Единственная объединяющая тема для всех подтипов - это память Т-клеток заключается в том, что они являются долгоживущими и могут быстро расширяться до большого количества эффекторных Т-клеток при встрече со своим родственным антигеном. Посредством этого механизма иммунной системы «память» против ранее встреченных патогенов.
задействует иммунную систему, иммунную систему, иммунную систему, болезни. Также, кажется, что они время от времени делают или генерируют ответы, которые вежливо сочли бы бесполезными. В худшем случае ответ хелперных Т-клеток может привести к катастрофе и смерти хозяина. К счастью, это очень редкое явление.
Иммунная система должна достичь уровня чувствительности, чтобы реагировать на чужеродные антигены без ответа на антигены самого хозяина. Когда иммунная система реагирует на очень низкие уровни антигена, она обычно не реагирует, возникает реакция гиперчувствительности . Считается, что гиперчувствительность является причиной аллергии и некоторых аутоиммунных заболеваний.
Реакции гиперчувствительности можно разделить на типа:
Другие клеточные гиперчувствительности включают цитотоксические Т-клетки опосредованные аутоиммунное заболевание и аналогичные явления; отторжение трансплантата. Т-хелперы необходимы для подпитки развития эти болезни. Чтобы создать достаточное количество аутореактивных Т-киллеров, необходимоцировать интерлейкин-2, который доставляется Т-клетками CD4. Т-клетки CD4 могут также стимулировать клетки, такие как естественные клетки-киллеры и макрофаги, посредством цитокинов, таких как интерферон-гамма, побуждая эти цитотоксические клетки, убивать клетки-хозяева при определенных обстоятельствах.
Механизм, который Т-клетки-киллеры используют во время аутоиммунитета, почти идентичен их ответу против вирусов, и некоторые вирусы были обвинены в возникновении аутоиммунных заболеваний, таких как Тип 1 сахарный диабет. Клеточное аутоиммунное заболевание возникает из-за того, что системы распознавания антигенаина не работают, иммунная система ошибочно полагает, что антиген хозяина является чужеродным. В результате CD8 Т-клетки рассматривают хозяйскую клетку, представляющую этот антиген, как инфицированную, и продолжают разрушать все хозяйские клетки (или в случае отторжения трансплантата, трансплантат органа), которые экспрессируют этот антиген.
Часть этого раздела упрощением. Многие аутоиммунные заболевания более сложны. Известно, что известный пример является ревматоидный, при котором антитела, как известно, играют роль в патологии. Как правило, иммунология безопасности аутоиммунных заболеваний изучена недостаточно.
Возможно, лучший пример важности CD4 Т-клетки защищены инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ в основном нацелен на лимфоидные Т-клетки CD4, но может инфицировать другие клетки, экспрессирующие CD4, такие как макрофаги и дендритные клетки (обе группы экспрессируют CD4 на низких уровнях).
Было высказано предположение, что во время бессимптомной фазы ВИЧ-инфекции вирус имеет относительно низкое сродство к Т-клеткам (и имеет более высокое сродство к макрофагам), что приводит к низкой скорости уничтожения CD4 T. клетки иммунной системы. Первоначально это компенсируется за счет продукции новых Т-хелперов из вилочковой железы (используется из костного мозга ). Как только вирус становится лимфотропным (или Т-тропическим), он начинает инфицировать Т-клетки CD4 более эффективно (вероятно, из-за изменений корецепторов, с этим он связывается во время инфекции), и иммунная система оказывается подавленной. Следует отметить, что недавние исследования показывают, что только ~ 5% лимфоидных Т-клеток CD4, нацеленных на ВИЧ, являются пермиссивными и становятся продуктивно инфицированными вирусом. Более 95% умирающих CD4 Т-клетки находятся в состоянии покоя и неспособны поддерживать инфекционную инфекцию. Эти клетки претерпевают абортивную инфекцию ВИЧ. Смерть клетки запускается, когда клетка-хозяин запускает промежуточные продукты чужеродной ДНК и запускает путь самоубийственной смерти в попытке защиты хозяина, что приводит к активации каспазы-1 в инфламмасомах, что вызывает пироптоз (сильно воспалительная форма запрограммированной гибели клеток).
В этот момент наступает хроническое воспаление, и функциональные уровни CD4 T-клетки снижают, в конечном итоге до точки, когда T-клетки CD4 популяция слишком мала, чтобы распознать весь спектр антигенов, которые могут быть обнаружены. Истощение CD4 Т-клеток и развитие хронического воспаления являются характерными процессами патогенезе ВИЧ, вызывающими прогрессирование синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД ). Количество CD4-лимфоцитов, истощенных до уровня менее 200 клеток / мкл в крови во время СПИДа, позволяет различным патогенам ускользать от распознавания Т-клеток, что позволяет оппортунистическим инфекциям, которые обычно вызывают вспомогательный Т клеточный ответ для обхода иммунной системы. В то время как эти ситуации полного обхода возникают только тогда, когда ответ Т-хелперов абсолютно необходим для выведения инфекции, инфекций, возрастает тяжесть и / или продолжительность, поскольку Т-хелперные Т-клетки иммунной иммунной системы менее эффективный иммунный ответ.
Два компонента иммунной системы особенно страдают от СПИДа из-за его зависимости от CD4 Т-лимфоциты:
Если пациент не отвечает (или не обычно получает) Лечение ВИЧ-инфекции они умирают от рака или инфекций; иммунная система наконец достигает точки, когда она больше не координируется и стимулируется в достаточной степени, чтобы справиться с болезнью.
Подавление роста CD4 Т-клеток во время ВИЧ-инфекции может происходить из-за транслокации микробов IL-10-зависимым образом. PD-1, экспрессируемого на активированных моноцитах его лигандом PD-L1, индуцирует запуск выработки IL-10, который подавляет функцию Т-лимфоцитов CD4.
При коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) B-клетки, естественные клетки-киллеры и общее количество лимфоцитов снижаются, но количество клеток CD4 + и CD8 + снижается до гораздо большей степени. Низкий уровень CD4 + предсказывал большую вероятность госпитализации в отделение интенсивной терапии, а количество CD4 + клеток было единственным параметром, которое предсказывал продолжительность клиренса вирусной РНК. Несмотря на снижение уровня CD4 +, у пациентов с COVID-19 с тяжелым заболеванием уровень T h 1 CD4 + клеток был выше, чем у пациентов с умеренным заболеванием.
 | Wikimedia Commons имеет медиа, относящиеся к Т-хелперной клетке. |
