Серьезные кожные побочные реакции

Серьезная кожные побочные реакции представляют собой группу потенциально летальных побочных реакций на лекарства, которые затрагивают кожу и слизистые оболочки различных отверстий тела, таких как глаза, уши и внутри нос, рот и губы. В более тяжелых случаях SCAR также вызывает серьезное повреждение внутренних органов. SCAR включает пять синдромов: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (например, синдром DRESS, также называемый синдромом гиперчувствительности, вызванной лекарственными средствами [DIHS]); синдром Стивенса – Джонсона (SJS); токсический эпидермальный некролиз (TEN), синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз с перекрытием (SJS / TEN); и Острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP). Эти пять расстройств имеют схожие патофизиологии, то есть механизмы, вызывающие заболевание, для которых используются или разрабатываются новые стратегии для выявления лиц, предрасположенных к развитию SCAR-индуцирующих эффектов определенных лекарств и, таким образом, избегая лечения ими. Макулопапулезная сыпь (MPR) - менее четко выраженная и доброкачественная форма побочных кожных реакций, вызванных лекарственными средствами; хотя он не классифицируется в группе SCAR, он имеет схожую патофизиологию со SCARS и вызывается некоторыми из тех же препаратов, которые вызывают SCAR.

Побочные реакции на лекарства являются основными терапевтическими проблемами, с которыми, по оценкам, страдают до 20% пациентов в стационаре. и 25% амбулаторно. Около 90% этих побочных реакций имеют форму доброкачественной болезненной сыпи реакции гиперчувствительности на лекарства, например, MPR. Однако они также включают более серьезные реакции: a)псевдоаллергические реакции, при которых лекарство напрямую стимулирует тучные клетки, базофилы и / или эозинофилы для высвобождения проаллергических медиаторов (например, гистамина ); b)Тип I, Тип II и Тип III реакции гиперчувствительности адаптивной иммунной системы, опосредованные IgE, IgG и / или IgM антитела; и c) SCAR и MPR, которые являются реакциями гиперчувствительности IV типа врожденной иммунной системы, инициированными лимфоцитами Т-клеточного типа и опосредованные различными типами лейкоцитов и цитокинов.

Реакции гиперчувствительности IV типа - это нецелевые реакции на лекарства, то есть реакции, при которых лекарство вызывает токсичность, воздействуя на биологическую мишень кроме тех, для которых он предназначен. Они являются инициированными Т-клетками реакциями гиперчувствительности замедленного типа, избирательно возникающими у людей, которые могут быть предрасположены к этому из-за генетически обусловленных типов лейкоцитарных антигенов человека ( т.е. HLA) или Т-клеточные рецепторы, которые они экспрессируют; эффективность, с которой они поглощают, распределяют в тканях, метаболизируют и выводят лекарство или его метаболит; или менее четко определенные идиосинкразии.

SCAR здесь рассматриваются как группа, сосредоточенная на сходствах и различиях в их патофизиологии, клинических проявлениях, побуждающих лекарствах и рекомендациях по избеганию наркотиков. Более подробную информацию об этих синдромах можно найти на их отдельных страницах в Википедии.

• 1 Типы
  • 1.1 SJS, TEN и SJS / TEN
  • 1.2 DRESS-синдром
  • 1.3 AGEP
• 2 Патофизиология
  • 2.1 Белки HLA
  • 2.2 Т-клетки рецепторы
  • 2.3 ADME
  • 2.4 Другие факторы
    • 2.4.1 Реактивация вируса
    • 2.4.2 Инфекции
    • 2.4.3 Аутоиммунные заболевания
  • 2.5 Факторы поражения тканей
• 3 Профилактика
• 4 Ссылки

SJS, TEN и SJS / TEN

Синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса – Джонсона / синдром перекрытия токсического эпидермального некролиза - это спектр типа IV, подтипа IVc, реакций гиперчувствительности замедленного типа, т.е. реакций, инициированных CD8 Т-клетками и естественными Т-клетками-киллерами. Первоначально они характеризуются лихорадкой и гриппоподобными симптомами, за которыми через несколько дней появляются кожа, а также слизистая оболочка волдыри и денудация. Дифференциация трех расстройств основана на степени заболевания, при котором SJS затрагивает <10%, SGS/TEN involving 10% to 30%, and TEN involving>30% общей площади кожи тела. Этот спектр заболеваний осложняется воспалением и повреждением внутренних органов, таких как печень и, реже, почки и сердце. Что еще более важно, они также осложняются сепсисом из-за потери эпителиальных барьеров кожи и слизистых оболочек. В одном исследовании показатели смертности от SJS, TEN и SJS / TEN составили 4,8%, 19,4% и 14,8% соответственно, причем значительная часть смертей была вызвана бактериальным сепсисом, особенно в острой, ранней стадии этих расстройств. Лекарствами, наиболее часто вызывающими спектр расстройств SJS, TEN и SJS / TEN, являются противоинфекционные сульфонамиды, противосудорожные препараты (например, карбамазепин и ламотриджин ), нестероидные противовоспалительные препараты, аллопуринол, невирапин и хлормезанон. В некоторых исследованиях аллопуринол является наиболее частым возбудителем этих расстройств. Предполагается, что любое новое биологическое или лечебное средство на травах следует рассматривать как возможную причину этих расстройств при надлежащих клинических обстоятельствах.

синдром DRESS

DRESS-синдром является реакцией гиперчувствительности к лекарствам типа IV, подтипа IVb, то есть реакцией, зависящей от клеток CD4 (+) и действия эозинофилов, повреждающего клетки и ткани. Поражения кожи поражают от 73% до 100% больных; они обычно представляют собой инфильтративные пятна и бляшки. Примерно в 75% случаев наблюдается отек лица . Синдром также связан с другими заболеваниями, вызванными высоким уровнем эозинофилов в крови, такими как различные заболевания, связанные с гиперэозинофилией : стойкая астма и аллергический ринит и др. значительно, воспаление на основе эозинофилов и лимфоцитов печени (>70% случаев), почек (от 20% до 40% случаев), легких (~ 33% случаев), сердца (от 4% до 27% случаев)), и, в редких случаях, мозговых оболочек, головного мозга, желудочно-кишечного тракта и селезенки. Заболевание удлиняется и ухудшается у лиц, у которых развивается реактивация латентных вирусов из вирусов герпеса. Расчетный уровень смертности от синдрома DRESS составляет около 10%. Аллопуринол и сульфасалазин составляют почти 66% случаев синдрома DRESS, при этом миноциклин является третьей по частоте причиной расстройства; стронция ранелат, лефлуномид, дапсон и нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, целекоксиб, ибупрофен и фенилбутазон ) являются менее частыми причинами расстройства.

AGEP

AGEP является редким типом IV, подтип IVd, реакция гиперчувствительности, зависящая от нейтрофилов и характеризующаяся быстрым образованием кожных пустул на эритематозном фоне. В одном исследовании с участием 28 пациентов заболевание осложнилось поражением почек (36% случаев), легких (27%) и печени (11%). Это наименее серьезное из заболеваний, связанных с SCAR, обычно имеет легкое течение и редко связано с серьезными осложнениями, хотя суперинфекция кожных поражений может быть опасной для жизни.

Индивидуумы предрасположены к развитию SCAR в ответ на данное лекарственное средство на основе типов человеческих лейкоцитарных антигенов (т.е. HLA) белков и Т-клеточных рецепторов, которые они экспрессируют; их способность обрабатывать провоцирующее лекарство или его метаболит (ы); и другие менее четко определенные факторы. Эти предрасположенности являются следствием аллеля HLA и вариантов Т-клеточного рецептора, которые люди экспрессируют в своих презентациях антигена иммунных путях; их ADME, то есть эффективность в A bсорбции, D в тканях, M etabolizing и / или E ограничение лекарственного средства или его метаболита; и другие менее четко определенные факторы.

белки HLA

Лекарства могут вызывать SCAR, нарушая пути презентации антигена, которые распознают и запускают иммунные ответы на чужие эпитопы (т. Е. антигены ) на чужеродных белках. Эти белки захватываются антигенпрезентирующими клетками (APC) и расщепляются на небольшие пептиды. Пептиды вставляются в бороздку на белках HLA, которые являются частью основных комплексов гистосовместимости (т.е. MHC), и представляются Т-клеточными рецепторами (TCR) на близлежащих цитотоксических T клетки (т.е. CD8 Т-клетки) или Т-хелперные клетки (т.е. CD4 T-клетки). Рецепторы Т-клеток гетерологичны; только небольшая их часть может связываться с конкретным эпитопом представленных пептидов, и это связывание ограничено чужеродными эпитопами. После связывания чужеродного эпитопа на представленном пептиде Т-клеточный рецептор становится активным, стимулируя свою родительскую клетку к возникновению одного из двух типов иммунных ответов в зависимости от того, является ли APC, представляющий пептид, профессиональным или непрофессиональным по типу. Непрофессиональные APC включают все ядросодержащие клетки; эти клетки загружают процессированные пептиды в белки MHC класса I (т.е. HLA-A, HLA-B или HLA-C ) и после этого представляют пептиды Т-клеткам CD8. Те CD8 Т-клетки, Т-клеточные рецепторы которых связывают чужеродный эпитоп на пептидах, стимулируются атаковать клетки или патогены, экспрессирующие этот эпитоп. Профессиональные APC - это дендритные клетки, макрофаги и B-клетки. Они загружают процессированные пептиды в MHC класса II (т.е. HLA-DM, HLA-DO, HLA-DP, HLA -DQ или HLA-DR ) и на них представляют пептиды Т-клеткам CD4. Те CD4 T-клетки, чьи Т-клеточные рецепторы связывают чужеродный эпитоп на представленных пептидах, стимулируются к организации различных иммунных реакций, которые атакуют растворимые белки, патогены, а также клетки-хозяева и ткани, которые экспрессируют чужеродный эпитоп.. Лекарства, индуцирующие SCAR, могут действовать через эти пути, заставляя CD8 или CD4 Т-клетки вызывать иммунные ответы, которые неправильно направлены против тканей тела. Четыре модели предлагают лежащие в основе механизмы, с помощью которых препараты, индуцирующие SCAR, могут активировать Т-клетки для усиления иммунных ответов против себя:

• модель Хаптена : лекарство (здесь называемое гаптеном ) ковалентно связывает с белком-хозяином с образованием чужеродного эпитопа; белок расщепляется в APC до связанных с лекарством пептидов, которые загружаются в бороздку в белках HLA и затем представляются Т-клеткам. Тем самым активируются те Т-клетки, Т-клеточные рецепторы которых связывают связанный с лекарственным средством эпитоп на представленном пептиде.
• Модель прогаптена: эта модель идентична модели гаптена, за исключением того, что метаболит лекарственного средства, а не лекарство действует как гаптен, который образует несамостоятельный эпитоп.
• pi Модель: лекарственное средство или его метаболит попадает в бороздку в HLA-белках, чтобы стать несамо-эпитопом, который презентируется и активирует Т-клетки, чьи T -клеточные рецепторы связывают эпитоп, связанный с лекарством; альтернативно, лекарство связывается с Т-клеточными рецепторами и тем самым напрямую активирует родительские Т-клетки рецепторов.
• Модель измененного пептидного репертуара: лекарственное средство или его метаболит связывается непосредственно с белком HLA за пределами его бороздки, чтобы изменить структура белка HLA; измененный белок HLA, таким образом, содержит чужеродный эпитоп, который активирует те Т-клетки, чьи Т-клеточные рецепторы связывают созданный лекарством эпитоп.

Гены HLA в высокой степени полиморфны, т.е. имеют много разных серотипы (т.е. аллели ), тогда как рецепторы генов рецепторов Т-клеток являются. т.е. изменены для кодирования белков с разными аминокислотными последовательностями. По оценкам, люди экспрессируют более 10 000 различных белков HLA класса I, 3 000 различных белков HLA класса II и 100 триллионов различных рецепторов Т-клеток. Однако индивидуум экспрессирует только часть этих полиморфных или отредактированных генных продуктов. Поскольку лекарство, индуцирующее SCARs, взаимодействует только с одним или несколькими типами белков HLA или Т-клеточными рецепторами, его способность вызывать нарушение SCAR ограничивается теми людьми, которые экспрессируют те белки HLA, которые производят соответствующий HLA / чужеродный пептид. или Т-клетка, которая экспрессирует Т-клеточный рецептор, который распознает чужеродный эпитоп, созданный лекарством. Таким образом, только редкие люди предрасположены к развитию SCAR-расстройства в ответ на конкретное лекарство на основании их экспрессии специфического белка HLA или типов Т-клеточных рецепторов.

SCAR-расстройства вызываются широким спектром лекарств. при этом наиболее частыми преступниками были карбамазепин, аллопуринол, абакавир, фенитоин и невирапин. Эти препараты вызывают SCAR, взаимодействуя с одним или несколькими белками HLA. В следующей таблице перечислены лекарственные препараты, неоднократно участвующие в возникновении SCAR; он также дает терапевтические цели для лекарств, HLA серотипы, через которые они действуют, типы SCAR-нарушений, которые они вызывают, отрицательные и положительные прогностические значения для лекарств (если они известны) и затронутые группы населения. 256>Положительные прогностические значения дают истинный процент людей с указанным аллелем гена HLA (идентифицированным как серотип ), у которых развиваются указанные SCAR, индуцированные лекарственным средством; отрицательные прогностические значения дают процент людей без указанного серотипа, у которых не развиваются указанные SCAR, вызванные лекарственным средством. Например, люди из Китая, Кореи, Японии и Европы, которые экспрессируют аллель HLA-A31: 01, имеют 1% истинный шанс развития синдрома DRESS, в то время как HLA-A31: 01 отрицательные люди в этих конкретных группах имеют истинный шанс 99,9%. отсутствия развития синдрома DRESS при лечении карбамазепином. В этом конкретном примере аллель HLA-A31: 01 фактически необходим, но явно недостаточен для развития синдрома DRESS в ответ на карбамазепин. Таблица также показывает, что: положительные прогностические значения лежат в пределах 0,59-55%, то есть намного ниже 100%; положительные и отрицательные прогностические значения варьируются в зависимости от тестируемой популяции; лекарство может вызывать более одного типа SCAR или взаимодействовать с более чем одним серотипом HLA, вызывая SCAR; и уровень восприимчивости к препарату варьируется в зависимости от населения. Эти результаты показывают, что другие факторы, обычно рассматриваемые как обусловленные неопределенными генетическими различиями, связанными с популяциями, решающим образом способствуют развитию SCAR.

рецепторы Т-клеток

Из-за редактирования генов. количество разнообразных экспрессируемых Т-клеточных рецепторов оценивается в 10 триллионов. Это затрудняет идентификацию конкретных типов рецепторов Т-клеток, которые однозначно связаны с развитием SCAR. Однако одно исследование выявило преимущественное присутствие TCR-Vb и определяющей комплементарность области 3 в Т-клеточных рецепторах, обнаруженных на Т-клетках в волдыри пациентов с СКАР, вызванными аллопуринолом. Это открытие согласуется с представлением о том, что определенные типы Т-клеточных рецепторов участвуют в развитии специфических SCAR, индуцированных лекарствами.

ADME

Некоторые варианты ADME (т.е. абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция лекарственного средства) связаны с развитием SCAR. Эти изменения влияют на уровни и продолжительность действия лекарственного средства или его метаболита в тканях и, таким образом, влияют на способность лекарственного средства или его метаболита вызывать SCAR. Ярким примером генетической предрасположенности к SCAR на основе ADME является аллель CYP2CP * 3 гена CYP2C9. CYP2C9, фермент цитохрома P450, метаболизирует различные вещества, включая фенитоин. Вариант CYP2CP * 3 CYP29C обладает пониженной каталитической активностью. Лица, изучаемые в Японии или Малайзии, и китайцы хань на Тайване, которые выражают этот вариант, имеют повышенный шанс развития синдрома DRESS, SJS, SJS / TEN или TEN при приеме фенитоина, в то время как у африканцев в Мозамбике, экспрессирующих этот вариант, принимающих фенитоин, увеличивается риск развития SJS, SJS / TEN или TEN. Эти реакции появляются из-за повышения уровня препарата в крови и тканях. Во втором примере генетически обусловленного дефекта ADME, вызывающего SCAR, японцы, несущие медленно ацетилирующие варианты гена N-ацетилтрансферазы 2, (NAT2), а именно NAT2 * 6A и NAT2 * 7B, acetylate сульфасалазин медленнее, чем у лиц, гомозиготных по гену дикого типа. Лица, экспрессирующие варианты NAT2 * 6A и NAT2 * 7, имеют повышенный риск развития особенно тяжелой формы реакций, подобных синдрому DRESS, на этот противовоспалительный препарат. Негенетические факторы ADME также связаны с повышенным риском развития SCAR. Например, аллопуринол метаболизируется до оксипуринола, продукта, скорость выведения через почки которого намного ниже, чем у его исходного соединения. Нарушение функции почек связано с аномально высоким уровнем оксипуринола в крови и повышенным риском развития синдрома DRESS, особенно более тяжелых форм этого расстройства. Также предполагается, что дисфункция почек и печени способствует ответам SCAR на другие лекарства из-за накопления SCAR-индуцирующих препаратов или метаболитов в крови и тканях. В настоящее время предполагается, что экспрессия определенных белков HLA и Т-клеточных рецепторов взаимодействует с факторами ADME, способствуя развитию SCAR, особенно в их более серьезных формах.

Другие факторы

Реактивация вируса

Во время прогрессирования синдрома DRESS некоторые вирусы, которые ранее инфицировали человека, а затем стали латентными, реактивируются и размножаются. Известные вирусы включают некоторых членов семейства герпесвирусов Herpesviridae, а именно, вирус Эпштейна – Барра, вирус герпеса человека 6, вирус герпеса человека. 7 и цитомегаловирус. У людей, страдающих синдромом DRESS, может наблюдаться последовательная реактивация этих четырех вирусов, обычно в только что указанном порядке. Реактивация этих вирусов связана с последовательными обострениями симптомов, длительным течением и повышением тяжести заболевания, включая значительное поражение органов и развитие некоторых аутоиммунных заболеваний, а именно системной красной волчанки, аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет 1 типа. Хотя эти вирусные реактивации, особенно вируса герпеса человека 6, были предложены как важный фактор в патогенезе синдрома DRESS, исследования на сегодняшний день не ясно определили, являются ли они причиной или просто следствием опосредованной Т-клетками ткани. травма, повреждение. Сообщения о редких случаях связывают спектр SCAR SJS / TEN с реактивацией вируса герпеса человека 6; Было высказано предположение, что реактивация цитомегаловируса связана с AGEP, хотя в крупном исследовании не было обнаружено последней связи. Во всех случаях взаимосвязь реактивации вируса с развитием и тяжестью любого SCAR-расстройства является неопределенной и требует дальнейшего изучения.

Инфекции

Хотя более 90% AGEP связаны с приемом сообщения о препарате, предположительно вызывающем нарушение, связаны с инфекцией парвовирусом B19, микоплазмой, цитомегаловирусом, вирусом Коксаки B4, Chlamydophila pneumoniae, E. coli и Echinococcus с лекарственно-независимым развитием этого заболевания. Патофизиология развития этих лекарственно-независимых случаев AGEP неясна. Вирусные инфекции также были связаны с развитием SJS, SJS / TEN и TEN в отсутствие лекарственного средства, являющегося причиной этого заболевания.

Аутоиммунные расстройства

Лица, страдающие аутоиммунными расстройствами., например системная красная волчанка, может иметь повышенную частоту развития SCAR. Хотя причина этого возможного пристрастия не установлена, измененная иммунная система и избыточное производство цитокинов, возникающее при этих нарушениях, могут быть факторами.

Факторы повреждения тканей

Повреждение ткани в SCAR инициируется главным образом CD8 или CD4 Т-клетками. После активации лекарством эти лимфоциты вызывают иммунные ответы на собственные ткани, которые могут приводить к лекарственным реакциям SCAR по механизмам, которые варьируются в зависимости от типа развивающегося заболевания. Существенные элементы, опосредующие повреждение тканей для каждого типа расстройства, включают:

• SJS, SJS / TEN и TEN: эти три SCAR являются вариантами распространенного эпидермального некролиза, которые различаются только по степени тяжести. Ключевыми последующими элементами, которые способствуют повреждению тканей при этом спектре заболеваний, являются естественные клетки-киллеры ; лиганды, вызывающие смерть, которые убивают клетки (а именно, лиганд Fas, TRAIL и TNFSF12 ); клеточные рецепторы для этих лигандов (а именно, рецептор Fas, рецептор смерти 4, рецептор смерти 5 и TNFRSF12A ); повреждающие клетки белки, продуцируемые CD8 и естественными клетками-киллерами (а именно, гранулизин, гранзим B и перфорин ); и два цитокина, которые стимулируют пролиферацию и активацию естественных киллеров и Т-клеток (а именно, интерлейкин 5 и аннексин A1 ).
• синдром DRESS: ключевыми элементами, способствующими повреждению тканей при синдроме DRESS, являются: клетки Tdiv class="ht" и эозинофилы ; и цитокинетика, которые либо активируют эозинофилы (а именно, интерлейкин 5 ), способствуют адаптивным и аллергическим иммунным ответам (а именно, интерлейкин 4 ), способствуют аллергическим реакциям и тканевому фиброзу (а именно, интерлейкин 13 ), способствуют врожденным, адаптивным и аутоиммунным ответам (а именно, интерферон гамма ); или вызывают гибель клеток (а именно, фактор некроза опухоли альфа ).
• AGEP: ключевыми элементами, способствующими повреждению ткани в AGEP, являются: нейтрофилы ; рекрутеры и активаторы нейтрофилов (а именно, Интерлейкин 8 и Интерлейкин 17 ); промотор врожденного иммунного и аутоиммунного ответов (а именно, Интерлейкин 22 ) ; и цитокин, который способствует функции нейтрофилы, другие типы гранулоцитов и моноциты, а также производство этих клеток из их стволовых клеток (а именно, GM-CSF ).

В будущих исследованиях может быть обнаружено, что лекарственные средства, которые нейтрализуют один или несколько из этих эффекторов, которые можно использовать для лечения SCAR-нарушений.

Рекомендуется обследовать людей на предмет экспрессии определенных вариантов аллелей генов HLA перед началом лечения определенными препаратами, вызывающими SCAR. Эти рекомендации обычно применяются только к конкретным популяциям, которые имеют значительную вероятность экспрессии указанного варианта, поскольку скрининг популяций с чрезвычайно низкой частотой экспрессии вариантного аллеля считается экономически неэффективным. Лица, экспрессирующие аллель HLA, связанный с чувствительностью к указанному лекарству, не должны лечиться этим лекарством. Эти рекомендации включают:

• Карбамазепин: Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Тайваня и США рекомендуют пройти скрининг на HLA-B * 15: 02 в некоторых азиатских группах перед лечением карбамазепином. Это было реализовано в Тайване, Гонконге, Сингапуре и во многих медицинских центрах Таиланда и материкового Китая.
• Аллопуринол: рекомендации Американского колледжа ревматологии по лечению подагры рекомендуют скрининг HLA-B * 58: 01 перед лечением аллопуринолом. Это предоставляется во многих медицинских центрах Тайваня, Гонконга, Таиланда и материкового Китая.
• Абакавир: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рекомендует проводить скрининг на HLA-B * 57: 01 при лечении ВИЧ с абаковиром в кавказских популяциях. Этот скрининг широко применяется. Также было высказано предположение, что все люди, у которых обнаружен этот серотип HLA, избегают лечения абаковиром.

Текущие испытания проводятся для оценки экономической эффективности генетического скрининга HLA-B * 13: 01 для предотвращения индуцированных дапсоном SCAR в Китай и Индонезия. Аналогичные испытания проводятся на Тайване для предотвращения SCAR, вызванного фенитоином, у лиц, экспрессирующих аллель CYP2C9 * 3 CYP2C9 или ряд аллелей HLA.