Войти
Интерлейкин 13 (IL-13 ) - это белок, который у человека кодируется геном IL13 . IL-13 был впервые клонирован в 1993 году и расположен на хромосоме 5q31 длиной 1,4 kb. Он имеет массу 13 кДа и складывается в 4 альфа-спиральных пучка. Вторичные структурные особенности IL-13 аналогичны таковым у интерлейкина 4 (IL-4); однако он имеет только 25% гомологию последовательности с IL-4 и способен передавать независимый от IL-4 сигнал. IL-13 представляет собой цитокин, секретируемый Т-хелперами типом 2 (Tdiv class="ht"), клетками CD4, естественными Т-клетками-киллерами, тучные клетки, базофилы, эозинофилы и нуоциты. Интерлейкин-13 является центральным регулятором синтеза IgE, гиперплазии бокаловидных клеток, гиперсекреции слизи, гиперчувствительности дыхательных путей, фиброза и активации хитиназы. Это медиатор аллергического воспаления и различных заболеваний, включая астму.
ИЛ-13 оказывает влияние на иммунные клетки, подобное влиянию близкородственного цитокина ИЛ-4. Однако предполагается, что ИЛ-13 является центральным медиатором физиологических изменений, вызванных аллергическим воспалением во многих тканях.
Хотя ИЛ-13 связан в первую очередь с индукцией заболевания дыхательных путей, он также имеет анти- -воспалительные свойства. IL-13 индуцирует в дыхательных путях класс ферментов, разрушающих белок, известных как матриксные металлопротеиназы (MMP). Эти ферменты необходимы для индукции агрессии паренхиматозных воспалительных клеток в просвет дыхательных путей, откуда они затем выводятся. Среди других факторов, IL-13 индуцирует эти MMP как часть механизма, который защищает от чрезмерного аллергического воспаления, которое предрасполагает к асфиксии.
Известно, что IL-13 вызывает изменения в гематопоэтических клетках, но эти эффекты, вероятно, менее важны, чем у IL-4. Кроме того, IL-13 может индуцировать секрецию иммуноглобулина E (IgE) активированными В-клетками человека. Делеция IL-13 у мышей не оказывает заметного влияния ни на развитие клеток Tdiv class="ht", ни на антиген-специфические IgE-ответы, индуцированные сильными аллергенами. Для сравнения, удаление IL-4 деактивирует эти ответы. Таким образом, вместо лимфоидного цитокина, IL-13 действует более заметно как молекулярный мост, связывающий аллергические воспалительные клетки с неиммунными клетками, контактирующими с ними, тем самым изменяя физиологические функции.
Передача сигналов IL-13 начинается через общий мульти-субъединичный рецептор с IL-4. Этот рецептор представляет собой комплекс гетеродимерных рецепторов, состоящий из альфа рецептора IL-4 (IL-4Rα) и альфа рецептора интерлейкина-13 (IL-13R1). Высокое сродство IL-13 к IL-13R1 приводит к образованию их связей, которые дополнительно увеличивают вероятность образования гетеродимера к IL-4R1 и продукции рецептора IL-4 типа 2. Гетеродимеризация активирует как STAT6, так и IRS. Передача сигналов STAT6 важна для инициирования аллергической реакции. Большинство биологических эффектов IL-13, как и IL-4, связаны с одним фактором транскрипции, преобразователем сигнала и активатором транскрипции 6 (STAT6 ). Интерлейкин-13 и связанные с ним рецепторы с α-субъединицей рецептора IL-4 (IL-4Rα) допускают последующую активацию STAT6. Белки JAK Janus kinase на цитоплазматическом конце рецепторов позволяют фосфорилировать STAT6, который затем образует активированный гомодимер и транспортируется в ядро. Попадая в ядро, гетеродимерная молекула STAT6 регулирует экспрессию генов типов клеток, критических для баланса между иммунной защитой хозяина и аллергическими воспалительными реакциями, такими как развитие Tdiv class="ht". Это может быть результатом аллергической реакции, вызванной столкновением с геном Ala. IL-13 также связывается с другим рецептором, известным как IL-13Rα2. IL-13Rα2 (который обозначен как рецептор-ловушка) происходит из клеток Tdiv class="ht" и является плеотропным иммунорегулирующим цитокином. IL-13 имеет большее сродство (в 50 раз) к IL-13Rα2, чем к IL-13Ra1. Субъединица IL-13Rα2 связывается только с IL-13 и существует как в мембраносвязанной, так и в растворимой форме у мышей. Растворимая форма IL-13Rα2 не была обнаружена у людей. Исследования легких трансгенных мышей с IL-13Rα2 нулевыми локусами показали, что дефицит IL-13Rα2 значительно усиливает индуцированное IL-13 или овальбумином воспаление легких и ремоделирование. Большинство нормальных клеток, таких как иммунные клетки или эндотелиальные клетки, экспрессируют очень низкие или неопределяемые уровни рецепторов IL-13. Исследования показали, что экспрессия IL-13Rα2 на клеточной поверхности фибробластов дыхательных путей человека была снижена по сравнению с экспрессией на нормальных контрольных фибробластах дыхательных путей. Это подтвердило гипотезу о том, что IL-13Rα2 является негативным регулятором индуцированного IL-13 ответа, и продемонстрировало значительное снижение продукции TGF-β1 и отложения коллагена в легких мышей.
Интерлейкин-13 имеет критическое значение. роль в метаплазии бокаловидной клетки. Бокаловидные клетки заполнены муцином (MUC). MUC5AC Муцин 5AC представляет собой гелеобразный муциновый продукт бокаловидных клеток. Интерлейкин-13 вызывает дифференцировку бокаловидных клеток и позволяет продуцировать MUC5AC в эпителии трахеи. 15-Липоксигеназа-1 (15LO1), которая является ферментом метаболизма жирных кислот, и ее метаболит, 15-HETE, высоко экспрессируются при астме (что приводит к сверхэкспрессии MUC5AC) и индуцируются IL-13 в эпителиальных тканях дыхательных путей человека. клетки. По мере увеличения количества бокаловидных клеток в бронхах происходит чрезмерное выделение слизи. Функциональные последствия изменений в хранении и секреции MUC вносят вклад в патофизиологические механизмы различных клинических отклонений у пациентов с астмой, включая выделение мокроты, сужение дыхательных путей, обострение и ускоренную потерю функции легких.
Кроме того, IL-13 имеет Было показано, что он вызывает мощную фиброгенную программу во время различных заболеваний, отмеченных повышенными цитокинами 2 типа, таких как хронический шистосомоз и атопический дерматит среди других. Было высказано предположение, что эта фиброгенная программа критически зависит от прямой передачи сигналов IL-13 через IL-4Rα на фибробласты PDGFRβ +.
IL-13 специфически вызывает физиологические изменения в паразитированные органы, которые необходимы для изгнания организмов-нарушителей или их продуктов. Например, для изгнания из кишечника множества гельминтов мышей из кишечника требуется IL-13, секретируемый клетками Tdiv class="ht". IL-13 вызывает несколько изменений в кишечнике, которые создают среду, враждебную паразиту, включая усиление сокращений и гликопротеин гиперсекрецию эпителиальных клеток кишечника, что в конечном итоге приводит к отслоению
Яйца паразита Schistosoma mansoni могут оседать в различных органах, включая стенку кишечника, печень, легкие и даже центральную нервную систему, вызывая образование гранулем под контролем IL-13. Однако здесь конечным результатом является повреждение органов и часто серьезное или даже смертельное заболевание, а не исчезновение инфекции. Возникающая концепция заключается в том, что IL-13 может противодействовать ответам Th1, которые необходимы для устранения внутриклеточных инфекций. В этом контексте нарушения регуляции иммунитета, отмеченном рекрутированием аберрантно большого количества клеток Tdiv class="ht", ИЛ-13 подавляет способность иммунных клеток хозяина разрушать внутриклеточные патогены.
Экспрессия ИЛ-13 продемонстрирована будет увеличиваться в жидкости и клетках бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) у пациентов с атопической легкой формой астмы после провокации аллергеном. Полногеномные исследования ассоциации выявили множественные полиморфизмы IL-13 и генов, кодирующих рецепторы IL-13, которые связаны с восприимчивостью к астме, гиперреактивностью бронхов и повышенным уровнем IgE. Сверхэкспрессия IL-13 вызывает многие признаки, включая гиперреактивность дыхательных путей, бокаловидную клетку метаплазию, гиперсекрецию слизи и ремоделирование дыхательных путей, которые все вносят вклад в обструкцию дыхательных путей. Исследования на мышах показали, что IL-13 был необходим и достаточен для генерации астматических реакций Tdiv class="ht" в легких мыши. IL-13 в основном сверхэкспрессируется в мокроте, подслизистой оболочке бронхов, периферической крови и тучных клетках гладкомышечного пучка дыхательных путей. IL-4 вносит вклад в эти физиологические изменения, но менее важен, чем IL-13. IL-13 также индуцирует секрецию хемокинов, которые необходимы для рекрутирования аллергических эффекторных клеток в легкие. Исследования трансгенных мышей STAT6 предполагают возможность того, что передача сигналов IL-13, происходящая только через эпителий дыхательных путей, необходима для большинства этих эффектов. В то время как никакие исследования еще не выявили прямого участия IL-13 в контроле заболеваний человека, было показано, что многие полиморфизмы в гене IL-13 повышают риск атопических респираторных заболеваний, таких как астма. В исследовании, проведенном с использованием модели мышей с нокаутом астмы, было обнаружено, что сопротивление воздуха, образование слизи и индукция профиброгенного медиатора зависят исключительно от присутствия IL-13R1, а не IL-13Rα2. Исследования на трансгенных мышах in vivo демонстрируют, что сверхэкспрессия IL-13 в легких вызывает субэпителиальный фиброз дыхательных путей. IL-13 является доминирующим эффектором в моделях фиброза, вызывающих токсин, инфекцию, аллергию и облитерирующий посттрансплантационный бронхиолит.
Другие исследования показывают, что IL-13 отвечает за выживание и миграцию эпителия. клетки, производство индуцибельной синтазы оксида азота эпителиальными клетками дыхательных путей, активация макрофагов, проницаемость эпителиальных клеток и трансформация фибробластов дыхательных путей в миофибробласты, приводящая к отложению коллагена. Затем отложение влияет на ремоделирование дыхательных путей у пациентов с астмой.
Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело IL-13 и модулятор IL-4, нацеленное на общий рецептор IL-4 и IL-13, IL4Rα. Поскольку ИЛ-4 и ИЛ-13 обладают сходной биологической активностью, дупилумаб может быть эффективной формой лечения астматических пациентов.
