Войти
| Маленькие цитокины (интекрин / хемокин), такие как интерлейкин-8 | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Структура раствора интерлейкина-8, хемокин подсемейства CXC | |||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||
| Символ | IL8 | ||||||||||
| Pfam | PF00048 | ||||||||||
| InterPro | IPR001811 | ||||||||||
| PROSITE | PDOC00434 | ||||||||||
| SCOPe | 3il8 / SUPFAM | ||||||||||
| |||||||||||
Хемокины (греч. -Kinos, движение) представляют собой семейство небольших цитокинов или сигнализирующих белков, секретируемых клетками. Их название происходит от их способности индуцировать направленный хемотаксис в соседних чувствительных клетках; они являются химио тактическими цито кининами .
Цитокиновые белки классифицируются как хемокины в соответствии с поведением и структурными характеристиками. Помимо того, что они известны своей опосредованной хемотаксисом, все хемокины имеют массу приблизительно 8-10 килодальтон и имеют четыре остатка цистеина в консервативных местах, которые являются ключевыми для формирования их трехмерной формы.
Эти белки исторически были известны под несколькими другими названиями, включая семейство цитокинов SIS, семейство цитокинов SIG, семейство цитокинов SCY, суперсемейство тромбоцитов-4 или интеркрины. Некоторые хемокины считаются про- воспалительными и могут индуцироваться во время иммунного ответа для рекрутирования клеток иммунной системы в место инфекции, тогда как другие считаются гомеостатичны и участвуют в контроле миграции клеток во время нормальных процессов поддержания или развития ткани. Хемокины обнаружены у всех позвоночных, некоторых вирусов и некоторых бактерий, но ни один из них не был обнаружен у других беспозвоночных.
Хемокины были классифицированы на четыре основных подсемейства: CXC, CC, CX3C и XC. Все эти белки проявляют свои биологические эффекты, взаимодействуя с G-белком -связанными трансмембранными рецепторами, называемыми хемокиновыми рецепторами, которые выборочно обнаруживаются на поверхности их клеток-мишеней..
Хемокины, выделяемые инфицированными или поврежденными клетками, образуют градиент концентрации. Привлеченные клетки перемещаются по градиенту в сторону более высокой концентрации хемокина. Основная роль хемокинов состоит в том, чтобы действовать как хемоаттрактант, направляя миграцию клеток. Клетки, привлекаемые хемокинами, следуют за сигналом увеличения концентрации хемокинов по направлению к источнику хемокина. Некоторые хемокины контролируют клетки иммунной системы во время процессов иммунного надзора, таких как направление лимфоцитов в лимфатические узлы, чтобы они могли скринировать вторжение патогенов путем взаимодействия с антигенпрезентирующими клетками, находящимися в этих тканях. Они известны как гомеостатические хемокины и производятся и секретируются без какой-либо необходимости стимулировать их исходные клетки. Некоторые хемокины играют роль в развитии; они способствуют ангиогенезу (росту новых кровеносных сосудов ) или направляют клетки к тканям, которые обеспечивают специфические сигналы, важные для клеточного созревания. Другие хемокины являются воспалительными и высвобождаются из самых разных клеток в ответ на бактериальную инфекцию, вирусы и агенты, вызывающие физические повреждения, такие как кремнезем. или кристаллы уратов, которые встречаются при подагре. Их высвобождение часто стимулируется провоспалительными цитокинами, такими как интерлейкин 1. Воспалительные хемокины действуют в основном как хемоаттрактанты для лейкоцитов, рекрутируя моноциты, нейтрофилы и другие эффекторные клетки из крови в участки инфекция или повреждение тканей. Некоторые воспалительные хемокины активируют клетки, чтобы инициировать иммунный ответ или способствовать заживлению ран. Они выделяются многими различными типами клеток и служат для направления клеток как врожденной иммунной системы, так и адаптивной иммунной системы.
Хемокины функционально делятся на две группы :
Основная функция хемокинов - управлять миграцией лейкоцитов (homing ) в соответствующих анатомических местах в воспалительные и гомеостатические процессы.
Базальный : гомеостатические хемокины базально продуцируются в тимусе и лимфоидной тканях. Их гомеостатическая функция в хоминге лучше всего иллюстрируется хемокинами CCL19 и CCL21 (экспрессируются в лимфатических узлах и на лимфатических эндотелиальных клетках) и их рецептором CCR7 (экспрессируется на клетках, предназначенных для хоминга в клетках этих органов). Использование этих лигандов позволяет направить антигенпрезентирующие клетки (APC) к лимфатическим узлам во время адаптивного иммунного ответа. Среди других гомеостатических хемокиновых рецепторов входят: CCR9, CCR10 и CXCR5, которые важны как часть клеточных адресов для тканеспецифического хоминга лейкоцитов. CCR9 поддерживает миграцию лейкоцитов в кишечник, CCR10 в кожу, а CXCR5 поддерживает миграцию B-клеток в фолликулы лимфатических узлов. Также CXCL12 (SDF-1), конститутивно продуцируемый в костном мозге, способствует пролиферации предшественников B-клеток в микросреде костного мозга.
Воспалительные : воспалительные хемокины продуцируются в высоких концентрациях во время инфекции или травмы и определения миграции воспалительных лейкоцитов в поврежденную область. Типичные воспалительные хемокины включают: CCL2, CCL3 и CCL5, CXCL1, CXCL2 и CXCL8. Типичным примером является CXCL-8, который действует как хемоаттрактант для нейтрофилов. В отличие от гомеостатических хемокиновых рецепторов, существует значительная неразборчивость (избыточность), связанная с рецептором связывания и воспалительными хемокинами. Это часто затрудняет исследования рецептор-специфических терапевтических средств в этой области.
Все хемокины имеют типичную структуру греческого ключа, которая стабилизируется дисульфидные связи между консервативными остатками цистеина. Белки классифицируются в семейство хемокинов на основании их структурных характеристик, а не только их способности привлекать клетки. Все хемокины небольшие, с молекулярной массой от 8 до 10 кДа. Они примерно на 20-50% идентичны друг другу; то есть они имеют гомологию гена последовательности и аминокислотной последовательности. Все они также имеют консервативные аминокислоты, которые важны для создания их трехмерной или третичной структуры, например (в большинстве случаев) четыре цистеина, которые взаимодействуют с друг друга попарно, чтобы создать форму греческого ключа, которая является характеристикой хемокинов. Внутримолекулярные дисульфидные связи обычно соединяют с первого по третий и со второго по четвертый остатки цистеина, пронумерованные по мере их появления в белковой последовательности хемокина. Типичные хемокиновые белки продуцируются в виде пропептидов, начиная с сигнального пептида, состоящего примерно из 20 аминокислот, который отщепляется от активной (зрелой) части молекулы в процессе ее секреции из клетки. Первые два цистеина в хемокине расположены близко друг к другу около N-концевого конца зрелого белка, при этом третий цистеин находится в центре молекулы, а четвертый - рядом с Конец C-терминала. Петля из примерно десяти аминокислот следует за первыми двумя цистеинами и известна как N-петля. За ней следует однооборотная спираль, называемая 310-спиралью, три β-тяжи и С-конец α-спираль. Эти спирали и пряди соединяются по очереди, называемые петлями 30, 40 и 50; третий и четвертый цистеины расположены в 30-й и 50-й петлях.
 | ||||||||
| CC-хемокины | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Имя | Ген | Другое имя (я) | Рецептор | Uniprot | ||||
| CCL1 | Scya1 | I-309, TCA-3 | CCR8 | |||||
| CCL2 | Scya2 | MCP-1 | CCR2 | P13500 | ||||
| CCL3 | Scya3 | MIP-1a | CCR1 | P10147 | ||||
| CCL4 | Scya4 | MIP-1β | CCR1, CCR5 | P13236 | ||||
| CCL5 | Scya5 | RANTES | CCR5 | P13501 | ||||
| CCL6 | Scya6 | C10, MRP-2 | CCR1 | P27784 | ||||
| CCL7 | Scya7 | MARC, MCP-3 | CCR2 | P80098 | ||||
| CCL8 | Scya8 | MCP-2 | CCR1, CCR2, CCR5 | P80075 | ||||
| CCL9 / CCL10 | Scya9 | MRP-2, CCF18, MIP-1? | CCR1 | P51670 | ||||
| CCL11 | Scya11 | Эотаксин | CCR2, CCR3, CCR5 | P51671 | ||||
| CCL12 | Scya12 | MCP-5 | Q62401 | |||||
| CCL13 | Scya13 | MCP-4, NCC-1, Ckβ10 | CCR2, CCR3, CCR5 | Q99616 | ||||
| CCL14 | Scya14 | HCC-1, MCIF, Ckβ1, NCC-2, CCL | CCR1 | Q16627 | ||||
| CCL15 | Scya15 | Лейкотактин-1, MIP-5, HCC-2, NCC-3 | CCR1, CCR3 | Q16663 | ||||
| CCL16 | Scya16 | LEC, NCC-4, LMC, Ckβ12 | CCR1, CCR2, CCR5, CCR8 | O15467 | ||||
| CCL17 | Scya17 | TARC, дендрокин, ABCD-2 | CCR4 | Q92583 | ||||
| CCL18 | Scya18 | PARC, DC-CK1, AMAC-1, Ckβ7, MIP-4 | P55774 | |||||
| CCL19 | Scya19 | ELC, Exodus-3, Ckβ11 | CCR7 | Q99731 | ||||
| CCL20 | Scya20 | LARC, Exodus-1, Ckβ4 | CCR6 | P78556 | ||||
| CCL21 | Scya21 | SLC, 6Ckine, Exodus-2, Ckβ9, TCA-4 | CCR7 | O00585 | ||||
| CCL22 | Scya22 | MDC, DC / β-CK | CCR4 | O00626 | ||||
| CCL23 | Scya23 | MPIF-1, Ckβ8, MIP-3, MPIF- 1 | CCR1 | P55773 | ||||
| CCL24 | Scya24 | Эотаксин-2, MPIF-2, Ckβ6 | CCR3 | O00175 | ||||
| CCL25 | Scya25 | TECK, Ckβ15 | CCR9 | O15444 | ||||
| CCL26 | Scy a26 | Эотаксин-3, MIP-4a, IMAC, TSC-1 | CCR3 | Q9Y258 | ||||
| CCL27 | Scya27 | CTACK, ILC, Eskine, PESKY, скинкин | CCR10 | Q9Y4X3 | ||||
| CCL28 | Scya28 | MEC | CCR3, CCR10 | Q9NRJ3 | ||||
| CXC хемокины | ||||||||
| Имя | Ген | Другое имя (я) | Рецептор | Uniprot | ||||
| CXCL1 | Scyb1 | Gro-a, GRO1, NAP-3, KC | CXCR2 | P09341 | ||||
| CXCL2 | Scyb2 | Gro-β, GRO2, MIP-2a | CXCR2 | P19875 | ||||
| CXCL3 | Scyb3 | Gro- ?, GRO3, MIP-2β | CXCR2 | P19876 | ||||
| CXCL4 | Scyb4 | PF-4 | P02776 | |||||
| CXCL5 | Scyb5 | ENA-78 | CXCR2 | P42830 | ||||
| CXCL6 | Scyb6 | GCP-2 | CXCR1, CXCR2 | P80162 | ||||
| CXCL7 | Scyb7 | NAP-2, CTAPIII, β-Ta, PEP | P02775 | |||||
| CXCL8 | Scyb8 | IL- 8, NAP-1, MDNCF, GCP-1 | CXCR1, CXCR2 | P10145 | ||||
| CXCL9 | Scyb9 | MIG, CRG-10 | CXCR3 | Q07325 | ||||
| CXCL10 | Scyb10 | IP-10, CRG-2 | CXCR3 | P02778 | ||||
| CXCL11 | Scyb11 | I-TAC, β-R1, IP-9 | CXCR3, CXCR7 | O14625 | ||||
| CXCL12 | Scyb12 | SDF-1, PBSF | CXCR4, CXCR7 | P48061 | ||||
| CXCL13 | Scyb13 | BCA-1, BLC | CXCR5 | O43927 | ||||
| CXCL14 | Scyb14 | ТОРМОЗ, болекин | O95715 | |||||
| CXCL15 | Scyb15 | Лунгкин, WECHE | Q9WVL7>CXCL16 | Scyb16 | SRPSOX | CXCR6 | Q9H2A7 | |
| CXCL17 | VCC-1 | DMC, VCC-1 | Q6UXB2 | |||||
| C хемокины | ||||||||
| Имя | Ген | Другое имя (я) | Рецептор | Uniprot | ||||
| XCL1 | Scyc1 | Лимфотактин a, SCM-1a, ATAC | XCR1 | P47992 | ||||
| XCL2 | Scyc2 | Лимфотактин β, SCM-1β | XCR1 | Q9UBD3 | ||||
| CX3C хемокины | ||||||||
| Имя | Ген | Другое имя (я) | Рецептор | Uniprot | ||||
| CX3CL1 | Scyd1 | Фракталкин, нейротактин, ABCD-3 | CX3CR1 | P78423 | ||||
Члены семейства хемокинов делятся на четыре группы в зависимости от расстояния между ними. их первых двух остатков цистеина. Таким образом, номенклатура хемокинов представляет собой, например: CCL1 для лиганда 1 семейства CC хемокинов и CCR1 для его соответствующего рецептора.
Белки CC-хемокинов (или β-хемокин ) имеют два соседних цистеина (аминокислоты ) рядом с их амино-конец. Было зарегистрировано по крайней мере 27 отдельных членов этой подгруппы для млекопитающих, названных CC хемокин лигандами (CCL ) от -1 до -28; CCL10 совпадает с CCL9. Хемокины этого подсемейства обычно содержат четыре цистеина (хемокины C4-CC), но небольшое количество хемокинов CC содержат шесть цистеинов (хемокины C6-CC). Хемокины C6-CC включают CCL1, CCL15, CCL21, CCL23 и CCL28. Хемокины СС вызывают миграцию моноцитов и других типов клеток, таких как NK-клетки и дендритные клетки.
Примеры CC-хемокинов включают хемоаттрактантный белок-1 моноцитов (MCP-1 или CCL2), который побуждает моноциты покидать кровоток и проникать в окружающие ткани, становясь тканевыми макрофагами.
CCL5 (или RANTES ), привлекает такие клетки, как Т-клетки, эозинофилы и базофилы, которые экспрессируют рецептор CCR5.
Повышенные уровни CCL11 в плазме крови связаны с старением (и снижением нейрогенеза ) у мышей и людей.
Два N-концевых цистеина хемокинов CXC (или α-хемокины ) разделены одной аминокислотой, представленной в этом имени с буквой «Х». Было описано 17 различных хемокинов CXC, описанных у млекопитающих, которые подразделяются на две категории: с определенной аминокислотной последовательностью (или мотивом) глутаминовой кислоты - лейцина - аргинин (или сокращенно ELR) непосредственно перед первым цистеином мотива CXC (ELR-положительный) и те, у которых нет мотива ELR (ELR-отрицательный). ELR-положительные хемокины CXC специфически индуцируют миграцию нейтрофилов и взаимодействуют с рецепторами хемокинов CXCR1 и CXCR2. Примером ELR-положительного хемокина CXC является интерлейкин-8 (IL-8), который побуждает нейтрофилы покидать кровоток и проникать в окружающие ткани. Другие хемокины CXC, у которых отсутствует мотив ELR, такие как CXCL13, имеют тенденцию быть хемоаттрактантами для лимфоцитов. Хемокины CXC связываются с рецепторами хемокинов CXC, семь из которых были обнаружены на сегодняшний день и обозначены как CXCR1-7.
Третья группа хемокинов известна как C-хемокины (или γ-хемокины) и отличается от всех других хемокинов тем, что имеет только два цистеина; один N-концевой цистеин и один цистеин ниже по течению. Для этой подгруппы описаны два хемокина, которые называются XCL1 (лимфотактин -α) и XCL2 (лимфотактин -β).
Также была обнаружена четвертая группа, члены которой имеют три аминокислоты между двумя цистеинами и называются CX 3 C-хемокином (или d-хемокинами). Единственный обнаруженный на сегодняшний день хемокин CX 3 C называется фракталкин (или CX 3 CL1). Он секретируется и прикрепляется к поверхности клетки, которая его экспрессирует, тем самым служа как хемоаттрактант, так и молекула адгезии.
Хемокиновые рецепторы связаны с G-белком рецепторы, содержащие 7 трансмембранных доменов, которые обнаруживаются на поверхности лейкоцитов. На сегодняшний день охарактеризовано примерно 19 различных хемокиновых рецепторов, которые разделены на четыре семейства в зависимости от типа хемокинов, которые они связывают; CXCR, которые связывают хемокины CXC, CCR, которые связывают хемокины CC, CX3CR1, который связывает единственный хемокин CX3C (CX3CL1), и XCR1, который связывает два хемокина XC (XCL1 и XCL2). У них много общих структурных особенностей; они похожи по размеру (примерно 350 аминокислот ), имеют короткий кислый N-конец, семь спиральных трансмембранных доменов с тремя внутриклеточными и тремя внеклеточными гидрофильные петли и внутриклеточный С-конец, содержащий остатки серина и треонина, важные для регуляции рецептора. Каждая из первых двух внеклеточных петель хемокиновых рецепторов имеет консервативный остаток цистеина, который позволяет образовывать дисульфидный мостик между этими петлями. G-белки связаны с C-концевым концом хемокинового рецептора, чтобы обеспечить внутриклеточную передачу сигналов после активации рецептора, в то время как N-концевой домен хемокинового рецептора определяет специфичность связывания лиганда.
Хемокиновые рецепторы связываются с G-белками для передачи клеточных сигналов после связывания лиганда. Активация G-белков хемокиновыми рецепторами вызывает последующую активацию фермента, известного как фосфолипаза C (PLC). PLC расщепляет молекулу фосфатидилинозит (4,5) -бисфосфат (PIP2) на две молекулы второго мессенджера, известные как инозитолтрифосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG), который запускает события внутриклеточной передачи сигналов; DAG активирует другой фермент, называемый протеинкиназой C (PKC), а IP3 запускает высвобождение кальция из внутриклеточных запасов. Эти события способствуют возникновению множества сигнальных каскадов (таких как путь киназы MAP ), которые вызывают такие ответы, как хемотаксис, дегрануляция, высвобождение супероксидных анионов. и изменения в авидности молекул клеточной адгезии, называемых интегринами, внутри клетки, несущей хемокиновый рецептор.
Открытие того, что β хемокины RANTES, MIP (воспалительные белки макрофагов ) 1α и 1β (теперь известные как CCL5, CCL3 и CCL4 соответственно) подавляют ВИЧ -1 при условии начального соединения и указали, что эти молекулы могут контролировать инфекцию как часть иммунного ответа in vivo, и что длительная доставка таких ингибиторов способна обеспечить длительный контроль инфекции. Связь продукции хемокинов с антиген-индуцированными пролиферативными ответами, более благоприятным клиническим статусом при ВИЧ -инфекции, а также с неинфицированным статусом у субъектов, подверженных риску заражения, предполагает положительную роль этих молекул в контроле естественного течение ВИЧ-инфекции.
