Интерлейкина 8 (IL8 или хемокин (мотив CXC) лиганд 8, CXCL8 ) представляет собой хемокин, продуцируемый макрофагами и другими типами клеток, такими как эпителиальные клетки, клетки гладких мышц дыхательных путей и эндотелиальные клетки. Эндотелиальные клетки хранят IL-8 в своих накопительных пузырьках, тельцах Вейбеля-Палада. У человека белок интерлейкин-8 кодируется геном CXCL8 . IL-8 первоначально продуцируется как пептид-предшественник из 99 аминокислот, который затем подвергается расщеплению с образованием нескольких активных изоформ IL-8. В культуре пептид из 72 аминокислот является основной формой, секретируемой макрофагами.
На поверхностной мембране имеется множество рецепторов, способных связывать IL-8; наиболее часто изучаемыми типами являются G-белковые рецепторы серпентина CXCR1 и CXCR2. Экспрессия и сродство к IL-8 у двух рецепторов различаются (CXCR1>CXCR2). Через цепь биохимических реакций секретируется ИЛ-8, который является важным медиатором иммунной реакции в ответе врожденной иммунной системы.
ИЛ-8, также известный как хемотаксический фактор нейтрофилов, выполняет две основные функции. Он индуцирует хемотаксис в клетках-мишенях, в первую очередь нейтрофилах, но также и других гранулоцитах, заставляя их мигрировать к месту инфекции. ИЛ-8 также стимулирует фагоцитоз, как только они попадают. Также известно, что IL-8 является мощным промотором ангиогенеза. В клетках-мишенях ИЛ-8 вызывает серию физиологических реакций, необходимых для миграции и фагоцитоза, таких как увеличение внутриклеточного Са, экзоцитоз (например, высвобождение гистамина ) и респираторный взрыв.
ИЛ. -8 может секретироваться любыми клетками с toll-подобными рецепторами, которые участвуют во врожденном иммунном ответе. Обычно именно макрофаги видят антиген первыми и, таким образом, являются первыми клетками, которые высвобождают IL-8 для рекрутирования других клеток. Сообщалось, что как мономерная, так и гомодимерная формы IL-8 являются мощными индукторами хемокиновых рецепторов CXCR1 и CXCR2. Гомодимер более эффективен, но метилирование Leu25 может блокировать активность гомодимеров.
Считается, что IL-8 играет роль в патогенезе бронхиолита, распространенного заболевания дыхательных путей, вызываемого вирусной инфекцией.
IL-8 является членом семейство хемокинов CXC. Гены, кодирующие этот и другие десять членов семейства хемокинов CXC, образуют кластер в области, картированной на хромосоме 4q.
CXCL8 является основным цитокин, участвующий в привлечении нейтрофилов к месту повреждения или инфекции; в процессе, называемом хемотаксис. Для успешного хемотаксиса нейтрофилов важен ряд переменных, в том числе повышенная экспрессия молекул адгезии с высоким сродством для закрепления нейтрофила на эндотелии рядом с пораженным участком (и, следовательно, не смывается в систему кровообращения), и что нейтрофил может переваривать свой путь через базальную мембрану и внеклеточный матрикс (ЕСМ), чтобы достичь пораженного участка. CXCL8 играет ключевую роль в стимулировании передачи клеточных сигналов, необходимых для осуществления этих изменений.
Во-первых, в очаге инфекции высвобождение гистамина вызывает вазодилатацию капилляров около поврежденной области, что замедляется кровоток в этой области и побуждает лейкоциты, такие как нейтрофилы, приближаться к эндотелию и дальше от центра просвета, где скорость кровотока наиболее высока. Как только это происходит, между селектинами, экспрессируемыми на нейтрофильных и эндотелиальных клетках (экспрессия которых также увеличивается за счет действия CXCL8 и других цитокинов), происходят слабые взаимодействия. На нейтрофилах это: L-селектины, а на эндотелиальной клетке: P и E-селектины. Это вызывает "вращающуюся" фазу хемотаксиса.
Как только нейтрофил катится по эндотелию, он вступает в контакт с молекулой CXCL8, экспрессируемой на поверхности, которая стимулирует клеточный сигнальный путь, опосредованный рецептором G-связанного белка. Связывание CXCL8 с CXCR1 / 2 на нейтрофилах стимулирует нейтрофилы к усилению экспрессии ими интегрина, LFA-1, который участвует в высокоаффинном связывании с рецепторами ICAM-1 экспрессируется на эндотелии. Экспрессия и сродство LFA-1 значительно увеличиваются для максимального связывания. Это заставляет нейтрофил еще больше замедляться, пока он не станет неподвижным. Другая ключевая функция передачи сигналов клетки, стимулируемая CXCL8, - это инициация окислительного всплеска. Этот процесс позволяет накапливать протеолитические ферменты и активные формы кислорода (АФК), которые необходимы для разрушения ЕСМ и базальной мембраны. Они высвобождаются в секреторных гранулах вместе с большим количеством интегринов. Высвобождение АФК и повреждающих ферментов регулируется, чтобы минимизировать повреждение хозяина, но продолжает достигать места инфекции, в котором он будет выполнять свои эффекторные функции.
В то время как нейтрофильные гранулоциты являются первичные клетки-мишени IL-8, существует относительно широкий спектр клеток (эндотелиальные клетки, макрофаги, тучные клетки и кератиноциты ), которые отвечают на этот хемокин. Хемоаттрактантная активность IL-8 в концентрациях, сходных с концентрациями у позвоночных, была доказана на Tetrahymena pyriformis, что свидетельствует о филогенетически хорошо консервативной структуре и функции этого хемокина.
Интерлейкин-8 является ключевым медиатором, связанным с воспалением, где он играет ключевую роль в привлечении нейтрофилов и дегрануляции нейтрофилов. В качестве примера он был приведен как провоспалительный медиатор при гингивите и псориазе.
Секреция интерлейкина-8 увеличивается под действием оксидантного стресса, который, таким образом, вызывает рекрутирование воспалительных клеток и вызывает дальнейшее увеличение количества медиаторов оксидантного стресса, что делает его ключевым параметром локализованного воспаления. Было показано, что IL-8 связан с ожирением.
Предполагается, что IL-8 играет роль в развитии колоректального рака, действуя как аутокринный фактор роста для клеточных линий карциномы толстой кишки или содействие делению и возможной миграции за счет расщепления молекул металлопротеиназы.
Если у беременной матери высокий уровень интерлейкина-8, у нее повышен риск шизофрении потомство. Было показано, что высокие уровни интерлейкина 8 снижают вероятность положительного ответа на антипсихотические препараты при шизофрении.
ИЛ-8 также вовлечен в патологию муковисцидоза. Благодаря своему действию в качестве сигнальной молекулы IL-8 способен привлекать и направлять нейтрофилы в эпителий легких. Чрезмерная стимуляция и дисфункция этих рекрутированных нейтрофилов в дыхательных путях приводит к высвобождению ряда провоспалительных молекул и протеаз, что приводит к дальнейшему повреждению легочной ткани.
Экспрессия IL -8 негативно регулируется рядом механизмов. MiRNA-146a / b-5p косвенно подавляет экспрессию IL-8, подавляя экспрессию IRAK1. Кроме того, 3'UTR IL-8 содержит элемент с высоким содержанием A / U, что делает его чрезвычайно нестабильным при определенных условиях. Экспрессия IL-8 также регулируется фактором транскрипции NF-κB. Регуляция NF-κB представляет собой новую терапию против IL-8 для использования при воспалительных заболеваниях, таких как кистозный фиброз. Было также обнаружено, что пути, ведущие к индукции фосфорилирования рибосомного белка S6 (rpS6), усиливают синтез белка IL-8. Этот трансляционный контроль экспрессии IL-8 зависит от A / U-богатых проксимальных последовательностей (APS), которые обнаруживаются в 3'UTR IL-8 сразу после стоп-кодона.
IL-8 был переименован в CXCL8 Подкомитетом по номенклатуре хемокинов Международного союза иммунологических обществ,. Его одобренный символ гена HUGO - CXCL8. Его рецепторы были аналогичным образом переименованы: