Войти
| гемоглобин | |||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (гетеротетрамер, (αβ) 2) | |||||||||||||
 Структура человека гемоглобина. α и β субъединицы выделены красным и синим цветом соответственно, а железосодержащие группы гема - зеленым. Из PDB : 1GZX Протеопедия Гемоглобин | |||||||||||||
| Тип белка | металлопротеин, глобулин | ||||||||||||
| Функция | кислород -транспорт | ||||||||||||
| Кофактор (ы) | гем (4) | ||||||||||||
| |||||||||||||
Гемоглобин (американский английский) или гемоглобин (британский английский) (греч. Αἷμα (haîma, «кровь») + -in) + - o- + глобулин (от латинского globus («шар, сфера») + -in) (), сокращен но Hb или Hgb, это железо -содержащий кислород -транспортирует металлопротеин в эритроцитах (эритроцитах) почти всех позвоночных (за исключением семейства рыб Channichthyidae ). как ткани беспозвоночных. Гемоглобин в крови переносит кислород из легких или жабр в остальную часть тела (то есть в ткани). Там он высвобождает кислород, чтобы обеспечить аэробное дыхание, чтобы обеспечить энергией функции организма в процессе, называемое метаболизм. У здорового человека на каждые 100 мл крови приходится от 12 до 20 граммов гемоглобина.
У млекопитающих белок составляет около 96% сухого содержания красных кровяных телец (по весу) и около 35% от общего содержания (включая воду). Гемоглобин обладает способностью связывать кислород 1,34 мл O 2 на грамм, увеличивает общую кислородную емкость крови в семьдесят раз по сравнению с растворенным кислородом в крови. Молекула гемоглобина млекопитающих может связывать (переносить) до четырех молекул кислорода.
Гемоглобин участвует в транспортировке других газов: он переносит часть респираторного углекислого газа (около 20–25% от общего количества) как карбаминогемоглобин, в котором CO2 связан с гемовым белком. Молекула также передает регулятор глобальную молекулу оксида азота, связанную с белковой группой тиол, высвобождая ее одновременно с кислородом.
Гемоглобин также находится вне эритроцитов и их предшественников. Другие клетки, содержащие гемоглобин, включают дофаминергические нейроны A9 в черной субстанции, макрофаги, альвеолярные клетки, легкие, пигментный эпителий сетчатки, гепатоциты, мезангиальные клетки в почках, клетки эндометрия, клетки шейки матки и клетки вагинального эпителия. В этих тканях гемоглобин не несет кислородную функцию как антиоксидант и регулятор метаболизма железа. Избыток глюкозы в крови может присоединяться к гемоглобину и повышать уровень гемоглобина A1c.
Гемоглобин и подобные гемоглобину молекулы также обнаруживаются у многих беспозвоночных, грибов и растений. В этих организмах гемоглобины могут переносить кислород или они могут действовать, чтобы транспортировать и регулировать другие небольшие молекулы ионы, такие как диоксид углерода, оксид азота, сероводород и сульфид. Вариант молекулы, называемый леггемоглобин, используется для удаления кислорода из анаэробных систем, таких как азотфиксирующие клубеньки бобовых растений, во избежание кислородного отравить (отключить) систему.
Гемоглобинемия - заболевание, при котором имеется избыток гемоглобина в плазме крови. Это результат внутрисосудистого гемолиза, при котором гемоглобин отделяется от красных кровяных телец, форма анемии.
Макс Перуц получил Нобелевскую премию по химии за его работу, определяющая т Молекулярная структура гемоглобина и миоглобина В 1825 г. Дж. Ф. Энгельхарт обнаружил, что соотношение железа и идентично в гемоглобинах нескольких видов. Из известной атомной массы железа он определал молекулярную массу гемоглобина до n × 16000 (n = атомы железа на гемоглобин, теперь известно, что оно равно 4), первое определение молекулярной массы белка. Этот «поспешный вывод» вызвал много насмешек со стороны ученых, которые не могли поверить, что какая-либо молекула может быть настолько большой. Гилберт Смитсон Адэр подтвердил результаты Энгельхарта в 1925 году, измерив осмотическое давление растворов гемоглобина.
Свойство гемоглобина переносить кислород было обнаружено Хюнефельдом в 1840 году. В 1851 году немецкий физиолог Отто Функе опубликовал серию статей, в которых описано выращивание кристаллов гемоглобина путем последовательного разбавления эритроцитов растворителем, таким как чистая вода, спирт или эфир, с последующим медленным испарением растворителя из полученного белка. Обратимая оксигенация гемоглобина была описана через несколько лет позже Феликсом Хоппе-Сейлером.
. В 1959 году Макс Перуц определил молекулярную структуру гемоглобина с рентгеновской кристаллографии. Эта работа привела к тому, что он поделился с Джоном Кендрю Нобелевской премией по химии 1962 за их исследования структур глобулярных белков.
Роль гемоглобина в крови была естенена французским физиологом Клодом Бернаром. Название гемоглобин образовано от слов гемоглобин и глобин, что отражает тот факт, что каждая субъединица гемоглобина представляет собой глобулярный белок со встроенной группой гем. Каждая гемовая группа содержит один атом железа, который может связывать одну молекулу кислорода посредством дипольных сил, индуцированных [ионами]. Наиболее распространенный тип гемоглобина у млекопитающих состоит из четырех таких субъединиц.
Гемоглобин состоит из белковых субъединиц («глобиновых» молекул), и эти белки, в свою очередь, представляют собой свернутые цепи из большого количества различных аминокислот. называется полипептидами. Аминокислотная последовательность любой полипептида, созданного клеткой, в свою очередь, определяется участками ДНК, называемыми генами. Во всех белках аминокислотная последовательность определяет химические свойства и функции белка.
Существует более одного гена гемоглобина: у людей гемоглобин A (основная форма присутствующего гемоглобина) кодируется генами HBA1, HBA2 и HBB. Аминокислотные последовательности белков глобина в гемоглобинах обычно различаются между видами. Эти различия растут с эволюционным расстоянием между видами. Например, распространенные гемоглобина у людей, бонобо и шимпанзе полностью идентичны, даже без единой распространенной разницы в альфа- или бета-белковых цепяхина. В то время как гемоглобин человека и гориллы различается одной аминокислотой, как в альфа-, так и в бета-цепях, эти различия возрастают между менее близкими видами.
Даже внутри вида существуют варианты гемоглобина, хотя одна последовательность обычно «наиболее распространена» у каждого вида. Мутации в генах для гемоглобина белка у вида приводят к вариантам гемоглобина. Многие из этих мутантных форм гемоглобина не вызывают болезней. Однако некоторые из этих мутантных форм вызывают группу, называемую гемоглобинопатиями. Самая известная гемоглобинопатия - это серповидно-клеточная анемия, которая была первой болезнью человека, механизм который был изучен на молекулярном уровне. (В основном) отдельный набор заболеваний, называемых талассемией, включает недостаточную продукцию нормальных, а иногда и аномальных гемоглобинов из-за проблем и мутаций в регуляции гена глобина . Все эти заболевания вызывают анемию.
Белковое выравнивание человеческого гемоглобина, альфа, бета и дельта субъединиц соответственно. Выравнивания были выполнены с использованием инструмента выравнивания Uniprot, доступного в Интернете. Вариации аминокислотных последовательностей гемоглобина, как и других белков, могут быть адаптивными. Например, было обнаружено, что гемоглобин по-разному приспосабливается на большой высоте. Организмы, живущие на большой высоте, испытывают более низкое парциальное давление кислорода по сравнению с низущими на уровне моря. Это представляет проблему для организмов, населяющих такие среды, потому что гемоглобин, который способен связывать кислород при высоких парциальных давлениях кислорода, должен быть способен связывать кислород, когда он присутствует при более низком давлении. К такому вызову приспособились разные организмы. Например, недавние исследования предложили генетические варианты у мышей-оленей, которые используют, как мыши-олени, живущие в горах, могут выжить в разреженном воздухе, который поддерживает большие высоты. Исследователь из Университета Небраски в Линкольне обнаружил мутации в четырех разных генах, которые могут объяснить различия между оленями, живущими в низинных прериях и в горах. После изучения диких мышей, пойманных как в высокогорьях, так и в низинах, было обнаружено, что: гены двух пород «практически идентичны - за исключением тех, которые определяют способность их гемоглобина переносить кислород». «Генетическое различие позволяет высокогорным мышам более эффективно использовать кислород», поскольку на больших высотах, например, в горах, его доступно меньше. Гемоглобин мамонта обладает мутациями, которые позволяют доставлять кислород при более низких температурах, что позволяет мамонтам мигрировать в более высокие широты в течение плейстоцена. Это также было обнаружено у колибри, населяющих Анды. Колибри уже расходуют много энергии и, таким образом, имеют высокие потребности в крови, и тем не менее было обнаружено, что андские колибри прекрасно себя чувствуют на больших высотах. Несинонимичные мутации в гене гемоглобина у нескольких видов, живущих на больших высотах (Oreotrochilus, A. castelnaudii, C. violifer, P. gigas и A. viridicuada), привели к снижению сродства белка к инозиту. гексафосфат (IHP), молекула, обнаруженная у птиц, которая играет такую же роль, как 2,3-BPG у людей; это приводит к способности связывать кислород при более низких парциальных давлениях.
Уникальные циркулирующие легкие птицы также способствуют эффективному использованию кислорода при низких парциальных давлениях O 2. Эти две адаптации усиливают друг друга и объясняют замечательные высотные способности птиц.
Адаптация к гемоглобину распространяется и на людей. Среди тибетских женщин с генотипами с высоким насыщением кислородом, проживающих на высоте 4000 м, выше выживаемость потомства. Естественный отбор, по-видимому, является основной силой, воздействующей на этот ген, поскольку уровень смертности значительно ниже для женщин с более высоким гемоглобин-кислородным сродством по сравнению с уровнем смертности потомства от женщин с низким сродством гемоглобин-кислород. Хотя точный генотип и механизм, с помощью которого это происходит, еще не ясны, отбор влияет на способность этих женщин связывать кислород при низком парциальном давлении.
Гемоглобин (Hb) синтезируется в сложной серии этапов. Гемовая часть синтезируется в несколько этапов в митохондриях и цитозоле незрелых эритроцитов, тогда как белковые части глобин синтезируются рибосомы в цитозоле. Продукция Hb продолжается в клетке на протяжении всего ее раннего развития от проэритробласта до ретикулоцита в костном мозге. На этом этапе ядро потеряно в эритроцитах млекопитающих, но не в птицах и многих других проявлений. Даже после ядра у млекопитающих остаточная рибосомная РНК позволяет дальнейший синтез Hb до тех пор, пока ретикулоцит не потеряет свою РНК вскоре после попадания в сосудистую сеть (эта синтетическая гемоглобин-синтетическая РНК фактически дает ретикулоцит его сетчатый вид и название).
Гема группа b Гемоглобин имеет четвертичную структуру, характерную для многих многосубъединичных глобулярных белков. Аминокислоты в гемоглобине образуют альфа-спирали, и эти спирали соединены короткими неспиральными сегментами. Водородные связи стабилизируют спиральные участки внутри этой молекулы, вызывая притяжение внутри молекулы, что затем заставляет каждую полипептидную цепь складываться в определенную форму. Четвертичная структура гемоглобина происходит из его четырех субъединиц, расположенная в тетраэдрическом расположении.
У позвоночных молекул гемоглобина представляет собой сборку из четырех субъединиц глобулярного белка. Каждая субъединица состоит из цепи белка, прочно структуры с небелковой каждая протеиновой группа гема. Каждая белковая цепь организована в набор сегментов альфа-спирали, соединенных вместе в структуре глобиновой складки. Такое название дано потому, что это расположение является тем же мотивом сворачивания, который используется в других белках гем / глобин, таких как миоглобин. Этот складной шаблон содержит карман, прочно связывает гемовую группу.
Гемовая группа состоит из иона железа (Fe) , удерживаемого в гетероциклическом кольце, известном как порфирин. Это порфириновое кольцо состоит из четырех молекул пиррола, циклически связанных вместе (посредством метиновых мостиков) с ионом железа, обеспечения в центре. Ион железа, который является местом связывания кислорода, координируется с четырьмя атомами азот в центре кольца, которые все лежат в одной плоскости. Железо прочно (ковалентно) связано с глобальным белком через атомы N имидазольного кольца остатка F8 гистидина (также известного как проксимальный гистидин) ниже порфиринового кольца. Шестое положение может обратимо связывать посредством координатной ковалентной связи , завершенную октаэдрическую группу из лигандов. Эта обратимая связь с кислородом - вот почему гемоглобин так полезен для транспортировки кислорода по телу. Кислород связывается по геометрии «с изгибом конца в конец», когда один атом кислорода связывается с Fe, а другой выступает под углом. Когда кислород не связан, очень слабо связанная молекула воды заполняет участок, образуя искаженный октаэдр.
. Несмотря на то, что диоксид углерода переносится гемоглобином, он не конкурирует с кислородом за позиции связывания железа, но связан с аминогруппам белковых цепей, присоединенным к гемовым группам.
Ион железа может находиться либо в двухвалентном Fe, либо в трехвалентном Fe состоянии, но ферригемоглобин (метгемоглобин ) (Fe) не может связывают кислород. При связывании кислорода временно и обратимо окисляет (Fe) до (Fe), в то время как кислород временно превращается в ион супероксида , поэтому железо должно существовать в степени окисления +2, чтобы связывать кислород. Если ион супероксида, связанный с Fe, протонирован, железо гемоглобина останется окисленным и не сможет связывать кислород. В таких случаях фермент метгемоглобинредуктаза в конечном итоге сможет реактивировать метгемоглобин за счет восстановления центра железа.
У взрослых людей наиболее распространенным типом гемоглобина является тетрамер (который содержит субъединичные белки), называемый гемоглобином A, состоящий из двух α и двух β субъединиц, не связанных ковалентно, каждой из образована из 141 и 146 аминокислотных остатков соответственно. Это обозначено как α 2β2. Субъединицы структурно похожи и примерно одного размера. Каждая субъединица имеет молекулярную массу около 16000 дальтон для общей каждой молекулярной массы тетрамера около 64000 дальтон (64 458 г / моль). Таким образом, 1 г / дл = 0,1551 ммоль / л. Гемоглобин А - наиболее изученная из молекул гемоглобина.
У детей грудного возраста молекула гемоглобина состоит из 2 цепей α и 2 цепей γ. Гамма-цепи постепенно заменяются β-цепями по замене роста ребенка.
Четыре полипептидные цепи связаны друг с другом солевыми мостиками, водородными связями и гидрофобный эффект.
В общем, гемоглобин может быть насыщен молекулами кислорода (оксигемоглобин) или ненасыщен молекулами кислорода (дезоксигемоглобин).
Оксигемоглобин образуется во время физиологического дыхания, когда кислород связывается с гемовым компонентом белка гемоглобина в красных кровяных тельцах. Этот процесс происходит в легочных капиллярах, прилегающих к альвеолам легких. Затем кислород проходит через кровоток и попадает в клетки, где он используется в качестве конечного акцептора электронов при производстве АТФ в процессе окислительного фосфорилирования. Однако это не помогает противодействовать снижению pH крови. Вентиляция, или дыхание, может изменить это состояние путем удаления углекислого газа, вызывая тем самым сдвиг pH.
Гемоглобин существует в двух формах: тугой ( напряженная) форма (T) и расслабленная форма (R). Различные факторы, такие как низкий pH, высокий CO 2 и высокий 2,3 BPG на уровне тканей, способствуют подтянутой форме, которая имеет низкое сродство к кислороду и выделяет кислород в тканях.. И наоборот, высокий pH, низкий уровень CO 2 или низкий 2,3 BPG благоприятствуют расслабленной форме, которая может лучше связывать кислород. Парциальное давление системы также влияет на сродство к O 2, где при высоких парциальных давлениях кислорода (например, присутствующих в альвеолах), расслабленное (высокое сродство, R) состояние является предпочтительным. И наоборот, при низких парциальных давлениях (таких как те, которые присутствуют в дышащих тканях), напряженное состояние (низкое сродство, T) является предпочтительным. Кроме того, связывание кислорода с гемом железа (II) притягивает железо к плоскости порфиринового кольца, вызывая небольшой конформационный сдвиг. Сдвиг стимулирует связывание кислорода с тремя оставшимися гемовыми единицами в гемоглобине (таким образом, связывание кислорода является кооперативным).
Деоксигенированный гемоглобин - это форма гемоглобина без связанного кислорода. Спектры поглощения оксигемоглобина и дезоксигемоглобина различаются. Оксигемоглобин имеет значительно меньшее поглощение на длине волны 660 нм , чем дезоксигемоглобин, в то время как при 940 нм его поглощение немного выше. Эта разница используется для измерения количества кислорода в крови пациента с помощью прибора, называемого пульсоксиметром. Это различие также объясняет проявление цианоза, от синего до пурпурного цвета, который ткани развиваются во время гипоксии.
Деоксигенированный гемоглобин парамагнитен ; он слабо притягивается магнитными полями. Напротив, оксигенированный гемоглобин проявляет диамагнетизм, слабое отталкивание от магнитного поля.
Ученые согласны с тем, что событие, отделившееся миоглобин от гемоглобина, произошло после миноги отошли от челюстных позвоночных. Это разделение миоглобина и гемоглобина вызывает возникновение и развиваться функция различных молекул: миоглобин больше связан с хранением кислорода, а гемоглобин отвечает за перенос кислорода. Гены α- и β-подобных глобинов кодируют отдельные субъединицы белка. Предшественники этих генов возникли в результате других событий дупликации, а также после того, как общий предок гнатосом произошел от бесчелюстных рыб примерно 450–500 миллионов лет назад. Развитие генов α и β создало потенциал для того, чтобы гемоглобин состоял из нескольких субъединиц, что основным физическим составом для способности гемоглобина переносить кислород. Наличие нескольких субъединиц регулировать способности гемоглобина кооперативно связывать кислород, а также аллостериаться. Впоследствии ген α также подвергся дупликации с образованием генов HBA1 и HBA2. Эти дополнительные дупликации и дивергенции приводят к созданию разнообразного диапазона α- и β-подобных глобиновых генов, которые встречаются на разных стадиях развития формы.
Большинство ледяных рыб семейства Channichthyidae потеряли свои гены гемоглобина из-за адаптации к холодной воде.
Определение степени окисления оксигенированного гемоглобина затруднено, потому что оксигемоглобин (Hb-O 2), согласно экспериментальным измерениям, является диамагнитным (нет чистых неспаренных) электронов), однако электронная конфигурация с самой низкой энергией (в основном состоянии) как в кислороде, так и в железе является парамагнитной (что предполагает наличие по крайней мере одного неспаренного электрона в сложном). Форма кислорода с наименьшей энергией и формы с наименьшей энергией соответствующих степеней окисления железа следующие:
Все эти структуры парамагнитны (имеют неспаренные электроны), а не диамагнитны. Таким образом, неинтуитивное (например, более высокая энергия по крайней мере для одного вида) распределение электронов в комбинациях железа и кислорода должно существовать, чтобы получить наблюдаемый диамагнетизм и отсутствие неспаренных электронов.
Две логические возможности для получения диамагнитного (без чистого спина) Hb-O 2 :
Другая возможная модель, в которой низкоспиновый Fe связывается с пероксидом, O 2, можно исключить само по себе, поскольку железо парамагнитно (хотя ион перекиси диамагнитен). Здесь железо окисляется двумя электронами, а кислород восстанавливается двумя электронами.
Прямые экспериментальные данные:
Таким образом, ближайшая формальная степень окисления железа в Hb-O 2 - состояние +3, с кислородом в состоянии -1 (в виде супероксида .O2). Диамагнетизм в этой конфигурации из-за того, что одиночный неспаренный электрон на супероксиде антиферромагнитно выравнивается с одиночным неспаренным электроном на железе (в низкоспиновом d-состоянии), чтобы не дать чистого спина всей конфигурации, в соответствии с диамагнитным оксигемоглобином из эксперимента.
Второй вариант логической возможности, приведенной выше, для диамагнитного оксигемоглобина, который был найден правильным экспериментально, неудивителен: синглетный кислород (возможность №1) является нереально высокоэнергетическим состоянием. Модель 3 предлагает к неблагоприятному разделению зарядов (и не согласуется с магнитными данными), хотя она может вносить незначительный в виде резонансной формы. Переход железа к более высокой степени окисления в Hb-O 2 уменьшает размер атома и позволяет ему попасть в плоскость порфиринового кольца, притягивая координированный остаток гистидина и инициируя аллостерические изменения, наблюдаемые в глобулинах.
Ранние постулаты биоинорганических химиков утверждают, что возможность №1 (выше) верна и что железо должно существовать в степени окисления II. Этот вывод казался правдоподобным, поскольку известно, что степень окисления железа III как метгемоглобин, когда он не сопровождается супероксидом .O2, «удерживающим» электрон окисления, делает гемоглобин неспособным связывать нормальный триплет O 2, как это происходит в воздухе. Таким образом, предполагалось, что железо остается в виде Fe (II), когда газообразный кислород связывается в легких. Химический состав железа в предыдущей классической модели был элегантным, но присутствовал диамагнитной высокоэнергетической молекулы синглетного кислорода так и не было объяснено. Классически утверждалось, что связывание молекулы кислорода помещает высокоспиновое железо (II) в октаэдрическое поле сильнопольных лигандов; это поля увеличило бы энергия расщепления изменение кристаллического поля, заставив электроны железа спариваться в низкоспиновую конфигурацию, которая была бы диамагнитной в Fe (II). Считается, что это вынужденное низкоспиновое спаривание происходит в железе при связывании кислорода, но этого недостаточно, чтобы изменить размер железа. Извлечение дополнительного электрона из железа кислородом требуется для объяснения как меньшего размера железа, так и повышенной степени окисления, а также более слабой связи кислорода.
Назначение целочисленной степени окисления является формойлизмом, поскольку ковалентные связи не должны иметь совершенные порядки, включающие полный перенос электрона. Таким образом, все три модели парамагнитного Hb-O 2 могут вносить небольшой вклад (за счет резонанса) в фактическую электронную конфигурацию Hb-O 2. Однако модель железа в Hb-O 2 как Fe (III) более верна, чем классическая идея о том, что оно остается Fe (II).
Схематическая визуальная модель процесса связывания кислорода, показывающая все четыре мономера и гема и белки только как схематические катушки для облегчения визуализации молекулы. Кислород не показан в этой модели, но для каждого из атомов железа он связывается с железом (красная сфера) в плоском геме. Например, в верхнем левом углу четырех показанных гемов связывается слева от атома железа, показанном в верхнем левом углу диаграммы. Это заставляет атом двигаться назад в удерживает его гем (железо движется вверх, связывая кислород, на этой иллюстрации), притягивая остаток гистидина (смоделированный как красный пятиугольник справа от железо) ближе, как оно есть. Это, в свою очередь, тянет за цепь, содержащую гистидин.. Когда кислород связывается с комплексом железа, это заставляет атом перемещаться назад к центру плоскости порфирина кольцо (см. Подвижную диаграмму). В то же время боковая цепь имидазола остаток гистидина, взаимодействующий на другом полюсе железа, притягивается к порфириновому кольцу. Это взаимодействие сдвигает плоскость кольца в сторону наружу от тетрамера, а также вызывает деформацию спирали молекулы, содержащей гистидин, по мере, как она приближается к атому железа. Этот штамм передается оставшимся трем мономерам в тетрамере, где он вызывает аналогичные конформационные изменения в других сайтах гема, так что связывание кислорода с этим сайтами становится легче.
Когда связывается с одним мономером гемоглобина, конформация тетрамера переходит из T (напряженного) состояния в R (расслабленное) состояние. Самый насыщенный молекулу гемоглобина кислородом.
В тетрамерной форме нормального взрослого гемоглобина связывание кислорода, таким образом, составляет кооперативный процесс. Сродство связывания гемоглобина увеличивается за счет увеличения молекулы кислородом, при этом первые молекулы, связанные с кислородом, связаны с формулами связывания для следующих, что благоприятно для связывания. Это положительное связывание достигается посредством стерических конформационных изменений комплекса гемоглобин-белок, как обсуждалось выше; то, когда одна субъединицы приобретают белок в гемоглобине, оксигенированной, инициируется конформационное или структурное изменение всего комплекса, в результате чего другие субъединицы приобретают повышенное сродство к кислороду. Как следствие, кривая связывания кислорода гемоглобина имеет сигмоидальную или S-образную форму, в отличие от нормальной гиперболической кривой, свойств с некооперативным связыванием.
Обсуждался динамический механизм кооперативности гемоглобина и его связь с низкочастотным резонансом.
Помимо кислородного лиганда, который связывается с гемоглобином кооперативным образом, лиганды гемоглобина также включают конкурентные ингибиторы, такие как оксид углерода (CO) и аллостерический лиганды, такие как диоксид углерода (CO 2) и оксид азота (НЕТ). Двуокись углерода связывается с аминогруппами белков глобина с образованием карбаминогемоглобина ; Считается, что этот механизм обеспечивает около 10% переноса углекислого газа у млекопитающих. Оксид азота также может переноситься гемоглобином; он связан со специфическими тиоловыми группами в белке глобина с образованием S-нитрозотиола, который снова диссоциирует на свободный оксид азота и тиол, поскольку гемоглобин высвобождает кислород из своего гемового участка. Предполагается, что этот транспорт оксида азота периферическим тканевым транспортом кислорода в тканях, высвобождая сосудорасширяющий оксид азота в ткани с низким уровнем кислорода.
на связывание кислорода в молекулы, такие как окись углерода (например, от курения табака, выхлопных газов и неполного сгорания в печах). CO конкурирует с кислородом в сайте связывания гема. Сродство гемоглобина к связыванию CO в 250 раз превышает его сродство к кислороду, а это означает, что небольшие количества CO резко снижают способность гемоглобина доставлять кислород к ткани-мишени. Поскольку окись углерода представляет собой газ без цвета, запаха и вкуса и представляет собой потенциально смертельную угрозу, детекторы угарного газа стали коммерчески доступными для предупреждения об опасных уровнях в жилых помещениях. Когда гемоглобин соединяется с CO, он образует очень ярко-красное соединение, называемое карбоксигемоглобин, которое может вызывать у жертв отравления CO розовый цвет, а не белый или синий. Когда вдыхаемый воздух содержит уровни CO всего 0,02%, возникают головная боль и тошнота ; если концентрация CO увеличится до 0,1%, последует потеря сознания. У заядлых курильщиков до 20% кислородно-активных сайтов может быть заблокировано CO.
Аналогичным образом гемоглобин также обладает конкурентным сродством связывания с цианидом (CN), монооксид серы (SO) и сульфид (S), включая сероводород (H2S). Все они связываются с железом в геме, не меняя его степени окисления, но, тем не менее, они ингибируют связывание кислорода, вызывая серьезную токсичность.
Атом железа в гемовой группе должен изначально находиться в состоянии окисления двухвалентное железо (Fe), чтобы поддерживать связывание и транспорт кислорода и других газов (он временно переключается на трехвалентное железо во время, пока кислород связан, как объяснено выше). Начальное окисление до состояния железа (Fe) без кислорода превращает гемоглобин в «гем i глобин» или метгемоглобин, который не может связывать кислород. Гемоглобин в нормальных эритроцитах защищен системой восстановления, чтобы этого не произошло. Оксид азота способен преобразовывать небольшую часть гемоглобина в метгемоглобин в красных кровяных тельцах. Последняя реакция является остаточной активностью более древней диоксигеназы азота функции глобинов.
Двуокись углерода занимает другой сайт связывания на гемоглобине. В тканях, где концентрация углекислого газа выше, углекислый газ связывается с аллостерическим участком гемоглобина, облегчая разгрузку кислорода из гемоглобина и, в конечном итоге, его удаление из организма после того, как кислород высвобождается в ткани, подвергающиеся метаболизму. Это повышенное сродство венозной крови к диоксиду углерода известно как эффект Бора. Через фермент карбоангидраза диоксид углерода реагирует с водой с образованием угольной кислоты, которая разлагается бикарбонат и протоны :
Сигмоидальная форма Кривая диссоциации кислорода гемоглобина совместно является совместным объединением кислород с гемоглобином. Следовательно, кровь с высоким уровнем углекислого газа также ниже при pH (более кислая ). Гемоглобин может связывать протезы и углекислый газ, что вызывает изменение конформации белка и обеспечения высвобождению кислорода. Протоны связываются в разных местах белка, диоксид углерода связывается с α-аминогруппой. Двуокись углерода связывается с гемоглобином и образует карбаминогемоглобин. Это снижение сродства гемоглобина к кислороду за счет связывания диоксида углерода и кислоты известно как эффект Бора. Эффект Бора отдает предпочтение состояние T, а не состояние R. (сдвигает кривую насыщения O 2 вправо). И наоборот, когда уровень углекислого газа в крови снижается (то есть в капиллярах легких), диоксид углерода и протоны высвобождаются из гемоглобина, увеличивая сродство белка к кислороду. Снижение общей связывающей способности гемоглобина по отношению к кислороду (т. Е. Смещение кривой вниз, а не только вправо) из-за снижения рН называется корневым эффектом. Это наблюдается у костистой рыбы.
Гемоглобину необходимо выделять кислород, который он связывает; в противном случае нет смысла его связывать. Сигмоидальная кривая гемоглобина делает его эффективным в связывании (поглощение O 2 в легких) и эффективной в разгрузке (разгрузка O 2 в тканях).
В у людей, акклиматизированных на больших высотах, крови 2,3-бисфосфоглицерата (2,3-BPG) в увеличении, что позволяет этим людям доставлять большее количество кислорода к тканям в условиях более низких напряжение кислорода. Это явление, когда молекула Y влияет на связь молекулы X с транспортной молекулой Z, называется гетеротропным аллостерическим эффектом. Гемоглобин у организмов на больших высотах также адаптировался, что он имеет меньшее сродство к 2,3-BPG, и поэтому белок будет больше смещен в сторону своего R. В своем состоянии R гемоглобин будет легче связывать кислород, что позволяет ему выполнять необходимые метаболические процессы, когда кислород присутствует при низких парциальных давлениях.
Животные, не являющиеся людьми, используют другие молекулы для связывания с гемоглобином и изменения его O 2 сродство при неблагоприятных условиях. Рыбы используют как АТФ, так и ГТФ. Они связываются с фосфатным «карманом» на молекуле гемоглобина рыбы, который стабилизирует напряженное состояние и, следовательно, снижает сродство к кислороду. ГТФ снижает сродство гемоглобина к кислороду намного больше, чем АТФ, как полагается, происходит из-за образования дополнительного водородной, которая дополнительно стабилизирует напряженное состояние. В условиях гипоксии повышения как АТФ, так и ГТФ снижается в эритроцитах рыб для увеличения сродства к кислороду.
Вариант гемоглобина, называемый гемоглобином плода (HbF, α 2γ2), обнаруживается у развивающегося плода и связывает кислород с большим сродством, чем гемоглобин взрослого. Это означает, что кривая связывание кислорода для гемоглобина плода смещена влево (т. Е. Более высокий процент гемоглобина имеет кислород, связанный с ним при более низком напряжении кислорода), по сравнению с кривой гемоглобина взрослого человека. В результате кровь плода в плаценте может забирать кислород из материнской крови.
Гемоглобин также несет в себе оксид азота (NO) в глобиновой части молекулы. Это улучшает доставку кислорода на периферию и способствует контролю дыхания. NO обратимо связывается со специфическим остатком цистеина в глобине; связывание зависит от состояния (R или T) гемоглобина. Образующийся в результате S-нитрозилированный гемоглобин влияет на различные действия, связанные с NO, такие как контроль сосудистого сопротивления, артериального давления и дыхания. NO не выделяется в цитоплазме эритроцитов, но транспортируется из них с помощью анионообменника, называемого AE1.
Варианты гемоглобина являются частями нормального эмбрионального и развития плода. Они также могут быть патологическими мутантными формами гемоглобина в популяции, вызванными генетическими вариациями. Некоторые хорошо известные варианты гемоглобина, такие как серповидно-клеточная анемия, вызывают заболевания и считаются гемоглобинопатиями. Другие варианты не вызывают обнаруживаемой патологии и, таким образом, считаются непатологическими вариантами.
У эмбриона :
У плода:
После рождения:
Экспрессия генов гемоглобина до и после рождения. экспрессируется ген (данные Wood WG, (1 976). Br. Med. Бык. 32, 282. )Вариантные, вызывающие заболевание формы:
Когда эритроциты достигают конца жизни из-за старения или дефектов, они удаляются из кровообращения за счет фагоцитарной активности, макрофаги в селезенке или печени или гемолизируются в кровотоке. Свободный гемоглобин затем выводится из кровотока через переносчик гемоглобина CD163, который экспрессируется исключительно на моноцитах или макрофагах. Внутри этих клеток молекула гемоглобина расщепляется, а железо перерабатывается. Этот процесс также производит одну молекулу монооксложенного углерода на молекулу разложения гема. Разложение гема является одним из немногих естественных источников кислорода в организме человека и отвечает за нормальный уровень окиси углерода в крови у людей, дышащих чистым воздухом. Другим основным конечным продуктом разложения гема является билирубин. Повышенный уровень этого химического вещества обнаруживается в крови, если красные кровяные тельца разрушаются быстрее, чем обычно. Неправильно расщепленный белок гемоглобина или гемоглобин, который слишком быстро высвобождается из клеток крови, может закупить мелкие кровеносные сосуды, особенно тонкие фильтрующие кровь сосуды почек, вызывая повреждение почек. Железо удаляется из гема и используется для дальнейшего использования, оно хранится в тканях в виде гемосидерина или ферритина и транспортируется в плазме с помощью бета-глобулинов в виде трансферринов. Когда порфириновое кольцо разрывается, фрагменты обычно выделяются в виде желтого пигмента, называемого билирубином, который выделяется в кишечнике в виде желчи. В кишечнике билирубин превращается в уробилиноген. Уробилиноген покидает организм с фекалиями в виде пигмента, называемого стеркобилин. Глобулин метаболизируется в аминокислоты, которые затем попадают в кровоток.
Дефицит гемоглобина может вызвать либо уменьшением количества молекул гемоглобина, как в анемии, либо снижением способности каждой молекулы связывать такое же парциальное давление кислорода. Гемоглобинопатии (генетические дефекты, приводящие к аномальной структуре молекулы гемоглобина) могут вызывать и то и другое. В случае дефицит гемоглобина снижает способность крови переносить кислород. Дефицит гемоглобина, как правило, отличается от гипоксемии, строго определяемым как снижение парциального давления кислорода в крови, хотя оба являются причинами гипоксии (недостаточное снабжение кислородом тканям).
Другие частые причины низкого гемоглобина включают потерю крови, недостаточность питания, проблемы с костным мозгом, химиотерапию, почечную недостаточность или аномальный гемоглобин (например, серповидно-клеточную анемию).
Способность каждой молекулы гемоглобина переносить кислород обычно изменяется при изменении pH крови или CO2, вызывая изменение кривой кислородно-гемоглобиновой диссоциации. Он также может быть изменен, например, при отравлении угарным газом.
Снижение гемоглобина с абсолютным уменьшением количества красных кровяных телец или без него приводит к симптомам анемии. Анемия имеет много разных причин, хотя дефицит железа и вытекающая из него железодефицитная анемия являются наиболее частыми причинами в западном мире. Отсутствие железа снижает синтез гема, эритроциты при железодефицитной анемии являются гипохромными (без красного пигмента гемоглобина) и микроцитарными (меньше нормального). Другие анемии встречаются реже. При гемолизе (ускоренный распаде эритроцитов) желтуха вызывается метаболитом гемоглобина билирубином, а циркулирующий гемоглобин может вызывать почечную недостаточность.
Некоторые из глобиновых цепей связаны с гемоглобинопатиями, такими как серповидно-клеточная анемия и талассемия. Другие мутации, как обсуждалось в начале, являются доброкачественными и обозначаемыми как варианты гемоглобина.
существует группа генетических нарушений, как известные порфирии, которые характеризуются метаболическими путями гема. Король Соединенного Королевства Георг III был вероятно, самым известным больным порфирией.
В небольшой степени гемоглобин А медленно соединяется с глюкозой на конце валина (альфа-аминокислота) каждой β-цепи. Полученную молекулу часто называют Hb A 1c, гликозилированный гемоглобин. Связывание глюкозы с аминокислотами в гемоглобине происходит спонтанно (без помощи ферментов) во многих белках и, как не служит полезной цели. Однако по мере увеличения концентрации глюкозы в крови процент Hb A, который превращается в Hb A 1c, увеличивается. У диабетиков, у которых обычно высокий уровень глюкозы, также высокий процент Hb A 1c. Из-за низкой скорости комбинации Hb A с глюкозой процентное содержание Hb A 1c отражает средневзвешенное значение уровней глюкозы в крови за время жизни эритроцитов, которое составляет приблизительно 120 дней. Поэтому уровни гликозилированного гемоглобина измеряются для долгосрочного контроля над хроническим заболеванием сахарным диабетом 2 типа (СД2). Плохой контроль СД2 приводит к высокому уровню гликозилированного гемоглобина в эритроцитах. Нормальный эталонный диапазон составляет приблизительно 4,0–5,9%. Несмотря на то, что получить данные трудно, для людей с СД2 рекомендуются значения менее 7%. Уровни выше 9% связаны с плохим контролем гликозилированного гемоглобина, уровни выше 12% связаны с очень плохим контролем. У диабетиков, у которых уровень гликозилированного гемоглобина близок к 7%, гораздо больше шансов избежать осложнений, которые сопровождаются диабетом (чем у тех, у кого уровень гликозилированного гемоглобина составляет 8% или выше). Кроме того, повышенное гликозилирование гемоглобина увеличивает его выработку к кислороду, тем самым предотвращая его высвобождение в ткани и вызывая гипоксию в крайних случаях.
Повышенный уровень гемоглобина связан с качеством или размером красной крови. клетки, называемые полицитемией. Это повышение может быть вызвано врожденным пороком сердца, легочным сердцем, легочным фиброзом, слишком большим эритропоэтина или истинной полицитемией.. Высокий уровень гемоглобина также может быть вызван пребыванием на большой высоте, курением, обезвоживанием (искусственно воздействием гемоглобина), тяжелыми заболеваниями легких и некоторыми опухолями.
Недавнее исследование, проведенное в Пондичерри, Индия, показывает его важность для лечения коронарных артерий. заболевание артерий.
Измерение концентрации гемоглобина, проводимое перед сдачей крови в Американском Красном Кресте Бостонском центре донорства крови. Измерение концентрации гемоглобина является одним из самых популярных обычно выполняемых анализов крови, обычно как часть общего анализа крови. Например, его обычно тестируют до или после сдачи крови. Результаты представлены в g /L, г / дл или моль / л. 1 г / дл равно примерно 0,6206 ммоль / л, хотя последние единицы не используются так часто из-за неопределенности относительно полимерного состояния молекулы. Этот коэффициент пересчета, использующий молекулярную массу одной единицы глобина, равен 16000 Да, чаще используется для использования гемоглобина в крови. Для MCHC (средней концентрации корпускулярного гемоглобина) более распространен коэффициент преобразования 0,155, который использует тетрамера 64 500 Да. Нормальные уровни:
Нормальные значения гемоглобина в 1 и 3 триместрах беременных женщин должны быть на уровне не менее 11 г / дл и не менее 10,5 г / дл во втором триместре.
Обезвоживание или гипергидратация могут сильно повлиять на измеренные уровни гемоглобина. Альбумин может указывать на состояние гидратации.
Если уровнем ниже нормы, это называется анемией. Анемии классифицируются по размеру красных кровяных телец, клеток, которые содержат гемоглобин у позвоночных. Анемия называется «микроцитарной», если эритроциты маленькие, «макроцитарной», если они большие, и «нормоцитарной» в случае.
Гематокрит, уровень крови, занятая эритроцитами, обычно примерно в три раза выше концентрацию гемоглобина, измеренную в г / дл. Например, если уровень гемоглобина составляет 17 г / дл, это сопоставимо с гематокритом 51%.
Для лабораторных методов определения гемоглобина требуется образец крови (артериальной, венозной или капиллярной) и анализ на гематологическом анализаторе. и СО-оксиметр. Кроме того, доступен новый неинвазивный метод определения гемоглобина (SpHb), называемый пульсирующей CO-оксиметрией, с точностью, сравнимой с инвазивными методами.
Концентрации оксигемоглобина и дезоксигемоглобина можно измерять непрерывно, регионально и неинвазивно с помощью NIRS. NIRS можно применять как на голове, так и на мышцах. Этот метод часто используется для исследований, например, элитные спортивные тренировки, эргономика, реабилитация, мониторинг пациентов, неонатальные исследования, функциональный мониторинг мозга, интерфейс мозг-компьютер, урология (сокращение мочевого пузыря), неврология (нейроваскулярная связь) и многое другое.
Долгосрочный контроль концентрация сахара в крови можно измерить по концентрации Hb A 1c. Для его прямого измерения потребляется много, потому что уровень сахара в сильно варьируется в течение дня. Hb A 1c является продуктом необратимой реакции гемоглобина A с глюкозой. Более высокий уровень глюкозы приводит к большему Hb A 1c. Реакция протекает медленно, пропорция Hb A 1c уровень глюкозы в крови, усредненный за период полураспада эритроцитов, обычно составляющий 50–55 дней. Доля Hb A 1c 6,0% или менее свидетель о хорошем долгосрочном контроле глюкозы, тогда как значения выше 7,0% повышенными. Этот тест особенно полезен для диабетиков.
Аппарат функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) использует сигнал от дезоксигемоглобина, который чувствителен к магнитным полям, поскольку является парамагнитным. Комбинированное измерение с NIRS показывает хорошую корреляцию как с сигналом оксигемоглобина, так и с сигналом дезоксигемоглобина по сравнению с жирным шрифтом.
Гемоглобин можно рассматривать неинвазивно, для создания индивидуального набора данных, отслеживающего эффекты гемоконцентрации и гемодилюции при повседневной активности, для лучшего понимания спортивных результатов и тренировок. Спортсменов часто беспокоят выносливость и интенсивность упражнений. В датчике используются светоизлучающие диоды, которые излучают красный и инфракрасный свет через ткань на световой датчик, который затем отправляет сигнал процессору для расчета поглощения света белком гемоглобина. Этот датчик похож на пульсоксиметр, который состоит из небольшого чувствительного устройства, которое крепится к пальцу.
В организмах всех царств животных и растений существует множество белков, переносящих и связывающих кислород. Организмы, включая бактерии, простейшие и грибы, все имеют гемоглобиноподобные белки, известные и предсказанные роли которых включают обратимое связывание газообразных лигандов. Поскольку многие из этих белков содержат глобины и гем фрагмент (железо в плоской порфириновой подложке), их часто называют гемоглобинами, даже если их общая третичная структура сильно отличается от структуры гемоглобина позвоночных. В частности, различение «миоглобина» и гемоглобина у низших животных часто невозможно, потому что некоторые из этих организмов не содержат мышц. Или у них может быть узнаваемая отдельная кровеносная система, но не та, которая занимается транспортом кислорода (например, многие насекомые и другие членистоногие ). Во всех этих группах молекулы, содержащие гем / глобин (даже мономерные глобиновые), которые имеют дело со связыванием газа, называются оксигемоглобинами. Помимо переноса и определения кислорода, они могут также иметь дело с NO, CO 2, сульфидными соединениями и даже с улавливанием O 2 в среде, которая должна быть анаэробной. Они могут даже заниматься детоксикацией хлорированных материалов аналогично гемсодержащим ферментам P450 и пероксидазам.
Гигантский трубчатый червь Riftia pachyptila с красными перьями, содержащими гемоглобин Структура гемоглобинов различается у разных видов. Гемоглобин встречается во всех царствах организмов, но не во всех организмах. Примитивные виды, такие как бактерии, простейшие, водоросли и растения, часто имеют моноглобиновые гемоглобины. Многие нематоды черви, моллюски и ракообразные содержат очень большие мультисубъединичные молекулы, намного больше, чем у позвоночных. В частности, химерные гемоглобины, обнаруженные в грибах и гигантских кольчатых червях, могут содержать как глобин, так и другие типы белков.
Одно из наиболее ярких проявлений и применений гемоглобина в организмов находится в гигантском трубчатом черве (Riftia pachyptila, также называемом вестиментифера), который может достигать 2,4 метра в длину и населяет океан вулканические жерла. Вместо пищеварительного тракта эти черви содержат популяцию бактерий, составляющую половину веса организма. Бактерии окисляют H 2 S из вентиляционного отверстия с помощью O 2 из воды для производства энергии для приготовления пищи из H 2 O и CO 2. Верхний конец червей представляет собой темно-красную веерообразную структуру («шлейф»), которая простирается в воду и поглощает H 2 S и O 2 для бактерий, и CO 2 для использования в качестве синтетического сырья, аналогичного фотосинтетическим растениям. Структуры имеют ярко-красный цвет из-за содержания в них нескольких чрезвычайно сложных гемоглобинов, которые имеют до 144 цепей глобина, каждая из которых включает связанные гемовые структуры. Эти гемоглобины примечательны тем, что способны переносить кислород в присутствии сульфида и даже нести сульфид, не будучи полностью им «отравленным» или подавленным им, как гемоглобины у большинства других видов.
Некоторые неэритроидные клетки (то есть клетки, отличные от линии эритроцитов) содержат гемоглобин. В головном мозге к ним относятся дофаминергические нейроны A9 в черной субстанции, астроциты в коре головного мозга и гиппокампе, и во всех зрелых олигодендроцитах. Было высказано предположение, что гемоглобин головного мозга в этих клетках может обеспечивать «хранение кислорода для обеспечения гомеостатического механизма в аноксических условиях, что особенно важно длянейронов A9 DA, которые имеют повышенный метаболизм с высокой потребностью в выработке энергии». Далее было отмечено, что «A9 дофаминергические нейроны могут подвергаться особому риску, поскольку в дополнение к их высокой митохондриальной активности они подвергаются интенсивному окислительному стрессу, вызванному выработкой пероксида водорода посредством автоокисления и / или моноаминоксидазы ( Опосредованное МАО) дезаминирование дофамина и последующая реакция доступного двухвалентного железа с образованием высокотоксичных гидроксильных радикалов ». Это может объяснить риск дегенерации этих клеток при болезни Паркинсона. Полученное из гемоглобина железо в этих клетках не является причиной посмертной темноты этих клеток (происхождение латинского названия - черная субстанция), а скорее связано с нейромеланином.
Вне мозга гемоглобин имеет не переносящие кислород функции как антиоксидант и регулятор метаболизма железа в макрофагах, альвеолярных клетках и мезангиальных клетки в почках.
Стальное сердце (Гемоглобин) (2005) Джулиан Восс-Андреэ. На изображениях показана скульптура высотой 5 футов (1,50 м) сразу после установки, через 10 дней и после нескольких месяцев воздействия элементов. Исторически ассоциация между цветом крови и ржавчиной возникает в ассоциации планета Марс, с римским богом войны, поскольку планета оранжево-красная, что напомнило древним кровь. Хотя цвет планеты обусловлен соединениями железа в сочетании с кислородом в марсианской почве, распространено заблуждение, что железо в гемоглобине и его оксидах придает крови красный цвет. Цвет на самом деле обусловлен порфирин составляющей гемоглобина, с которой связано железо, а не самим железом, хотя лигирование и окислительно-восстановительное состояние железа могут влиять на отношение пи к пи * или n-pi * электронные переходы порфирина и, следовательно, его оптические характеристики.
Художник Джулиан Восс-Андреэ создал в 2005 году скульптуру под названием Сердце из стали (гемоглобин), основанную на хребте протеина. Скульптура изготовлена из стекла и атмосферостойкой стали. Преднамеренное ржавление изначально блестящего произведения искусства отражает фундаментальную химическую реакцию гемоглобина - связывание кислорода с железом.
Монреальский художник Николас Байер создал Lustre (Hémoglobine), скульптуру из нержавеющей стали, которая показывает структуру молекулы гемоглобина. Он выставлен в атриуме исследовательского центра Медицинского центра Университета Макгилла в Монреале. Скульптура имеет размеры примерно 10 метров × 10 метров × 10 метров.
Варианты гемоглобина: Белковые субъединицы (гены) гемоглобина: Соединения гемоглобина:
|
|
Хардисон, Росс К. (2012). «Эволюция гемоглобина и его генов». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в медицине. 2 (12): a011627. doi : 10.1101 / cshperspect.a011627. ISSN 2157-1422. PMC 3543078. PMID 23209182.
 | Викискладе есть медиафайлы, связанные с гемоглобином. |
Вопросы по теме:
.
Биологический портал 
Медицинский портал