Войти
| ингибиторы mTOR | |
|---|---|
| Класс препарата | |
 Шариковая модель сиролимуса, прототипа ингибитора mTOR | |
| Идентификаторы класса | |
| Использовать | Иммуносупрессия (рапамицин) |
| Механизм действия | mTOR ингибирование |
| Биологическая мишень | • FKBP12 • mTOR |
| В Викиданных | |
Ингибиторы mTOR представляют собой класс препаратов, которые ингибируют механистическую мишень рапамицина (mTOR), которая представляет собой серин / треонин-специфическую протеинкиназу, принадлежащую к семейству киназ, родственных фосфатидилинозитол-3 (PI3K) (PIKK). mTOR регулирует клеточный метаболизм, рост и пролиферацию путем образования и передачи сигналов через два белковых комплекса, mTORC1 и mTORC2. Наиболее распространенными ингибиторами mTOR являются так называемые рапалоги (рапамицин и его аналоги), которые показали опухолевый ответ в клинических испытаниях против различных типов опухолей.
Открытие mTOR было сделано несколько десятилетий назад при исследовании механизма действия его ингибитора, рапамицина. Рапамицин был впервые обнаружен в 1975 году в образце почвы с острова Пасхи в южной части Тихого океана, также известного как Рапа-Нуи, откуда и произошло его название. Рапамицин - это макролид, продуцируемый микроорганизмом Streptomyces hygroscopicus и проявляющий противогрибковые свойства. Вскоре после его открытия были обнаружены иммунодепрессивные свойства, что позже привело к признанию рапамицина в качестве иммунодепрессанта. В 1980-х годах было обнаружено, что рапамицин обладает противораковой активностью, хотя точный механизм действия оставался неизвестным до многих лет.
В 1990-х годах в этой области произошли драматические изменения в связи с исследованиями механизма действия рапамицина и идентификации лекарственной мишени. Было обнаружено, что рапамицин ингибирует клеточную пролиферацию и прогрессирование клеточного цикла. Исследования ингибирования mTOR - это развивающаяся область науки и дает многообещающие результаты.
Ленточная диаграмма человеческого FKBP12 в комплексе с рапамицином, взаимодействующим с рапамициновым доменом mTOR В общем, протеинкиназы подразделяются на две основные категории, основанные на их субстратной специфичности, протеин - тирозин - киназ и белка серин / треонин киназ. Киназы с двойной специфичностью являются подклассом тирозинкиназ.
MTOR является киназа внутри семейства фосфатидилинозитол-3 - киназы, связанной с киназ (PIKKs), которая представляет собой семейство серин / треонин протеинкиназ, с последовательностью сходства с семейством липидных киназ, PI3Ks. Эти киназы имеют разные биологические функции, но все они являются большими белками с общей доменной структурой.
Четыре домена mTOR на уровне белка PIKK имеют четыре домена на уровне белка, что отличает их от других протеинкиназ. От N-конца до C-конца эти домены называются FRAP-ATM-TRAAP (FAT), киназным доменом (KD), регуляторным доменом PIKK (PRD) и FAT-C-концом (FATC).. Домен FAT, состоящий из четырех α-спиралей, является N-концом по отношению к KD, но эта часть называется доменом, связывающим FKBP12-рапамицин (FRB), который связывает комплекс FKBP12-рапамицин. Домен FAT состоит из повторов, называемых HEAT ( Хантингтин, фактор элонгации 3, субъединица A протеинфосфатазы 2A и TOR1). Специфические белковые активаторы регулируют киназы PIKK, но их связывание с киназным комплексом вызывает конформационное изменение, которое увеличивает доступ субстрата к киназному домену.
Протеинкиназы стали популярными мишенями для лекарств. Они были нацелены на открытие и разработку низкомолекулярных ингибиторов и биопрепаратов в качестве потенциальных терапевтических агентов. Малые молекулы ингибиторов протеинкиназ, как правило предотвратить либо фосфорилирование белков субстратов или автофосфорилированию киназы себя.
Похоже, что факторы роста, аминокислоты, АТФ и уровни кислорода регулируют передачу сигналов mTOR. Несколько нижестоящих путей, которые регулируют развитие клеточного цикла, трансляцию, инициацию, ответы на транскрипционный стресс, стабильность белка и выживание клеток, передают сигналы через mTOR.
Схематические компоненты комплексов mTOR, mTORC1 (слева) и mTORC2 (справа). FKBP12, биологическая мишень, с которой связывается рапамицин, представляет собой необязательный компонентный белок mTORC1. Серин / треонин киназа MTOR является нижестоящим эффектором в PI3K / AKT пути, и образует две различные мультибелковых комплексы, mTORC1 и mTORC2. Эти два комплекса имеют отдельную сеть белковых партнеров, петель обратной связи, субстратов и регуляторов. mTORC1 состоит из mTOR и двух положительных регуляторных субъединиц, LST8 хищника и млекопитающего ( mLST8 ), и двух отрицательных регуляторов, богатого пролином субстрата 40 AKT (PRAS40) и DEPTOR. mTORC2 состоит из MTOR, mLST8, mSin1, protor, Rictor и DEPTOR.
mTORC1 чувствителен к рапамицину, но mTORC2 считается устойчивым и, как правило, нечувствительным к питательным веществам и энергетическим сигналам. mTORC2 активируется факторами роста, фосфорилирует PKCα, AKT и паксиллин и регулирует активность малых GTPase, Rac и Rho, связанных с выживанием клеток, миграцией и регуляцией актинового цитоскелета.
Сигнальный каскад mTORC1 активируется фосфорилированным AKT и приводит к фосфорилированию S6K1 и 4EBP1, что приводит к трансляции мРНК.
Сигнальный путь mTOR Многие опухоли человека возникают из-за нарушения регуляции передачи сигналов mTOR и могут повышать чувствительность к ингибиторам mTOR. Нарушение регуляции множества элементов пути mTOR, таких как амплификация / мутация PI3K, потеря функции PTEN, избыточная экспрессия AKT и сверхэкспрессия S6K1, 4EBP1 и eIF4E, связаны со многими типами рака. Следовательно, mTOR представляет собой интересную терапевтическую мишень для лечения множественных видов рака, как самих ингибиторов mTOR, так и в комбинации с ингибиторами других путей.
Передача сигналов PI3K / AKT нарушается посредством различных механизмов, включая сверхэкспрессию или активацию рецепторов фактора роста, таких как HER-2 (рецептор 2 эпидермального фактора роста человека) и IGFR (рецептор инсулиноподобного фактора роста), мутации в PI3K. и мутации / амплификации AKT. Супрессор опухоли фосфатаза и гомолог тензина, удаленный на хромосоме 10 (PTEN), являются негативным регулятором передачи сигналов PI3K. При многих формах рака экспрессия PTEN снижается и может подавляться с помощью нескольких механизмов, включая мутации, потерю гетерозиготности, метилирование и нестабильность белка.
Внизу, эффекторы S6 киназы 1 (S6K1) mTOR, эукариотический фактор инициации 4E-связывающий белок 1 (4EBP1) и эукариотический фактор инициации 4E (eIF4E) связаны с клеточной трансформацией. S6K1 является ключевым регулятором роста клеток, а также фосфорилирует другие важные мишени. И eIF4E, и S6K1 участвуют в клеточной трансформации, и их сверхэкспрессия связана с плохим прогнозом рака.
С момента открытия mTOR по этой теме было проведено много исследований с использованием рапамицина и рапалогов для понимания его биологических функций. Клинические результаты нацеливания на этот путь не были такими однозначными, как предполагалось вначале. Эти результаты изменили ход клинических исследований в этой области.
Изначально рапамицин разрабатывался как противогрибковое средство против Candida albicans, Aspergillus fumigatus и Cryptococcus neoformans. Через несколько лет были обнаружены его иммунодепрессивные свойства. Последующие исследования привели к созданию рапамицина в качестве основного иммунодепрессанта против отторжения трансплантата, вместе с циклоспорином А. Комбинация рапамицина с циклоспорином А, усиленная профилактика отторжения при трансплантации почек. Следовательно, можно было использовать более низкие дозы циклоспорина, что минимизировало токсичность препарата.
В 1980-х годах терапевтическое отделение Национального института рака (NCI) оценило рапамицин и обнаружило, что он обладает противораковой активностью и не цитотоксичен, но обладает цитостатической активностью против нескольких типов рака человека. Однако из-за неблагоприятных фармакокинетических свойств разработка ингибиторов mTOR для лечения рака в то время не была успешной. С тех пор рапамицин также показал свою эффективность для предотвращения рестеноза коронарной артерии и для лечения нейродегенеративных заболеваний.
Разработка рапамицина в качестве противоракового агента снова началась в 1990-х годах с открытием темсиролимуса (CCI-779). Это новое растворимое производное рапамицина имело благоприятный токсикологический профиль для животных. С тех пор для лечения рака было разработано больше производных рапамицина с улучшенной фармакокинетикой и сниженным иммунодепрессивным действием. Эти рапалоги включают темсиролимус (CCI-779), эверолимус (RAD001) и ридафоролимус (AP-23573), которые проходят оценку в клинических испытаниях рака. Аналоги рапамицина обладают такими же терапевтическими эффектами, как и рапамицин. Однако они обладают повышенной гидрофильностью и могут использоваться для перорального и внутривенного введения. В 2012 году Национальный институт рака перечислил более 200 клинических испытаний, в которых проверялась противораковая активность рапалогов как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии для многих типов рака.
Рапалоги, являющиеся ингибиторами mTOR первого поколения, доказали свою эффективность на ряде доклинических моделей. Однако успех клинических испытаний ограничен лишь несколькими редкими формами рака. Исследования на животных и клинические исследования показывают, что рапалоги в первую очередь являются цитостатиками и поэтому эффективны как стабилизаторы заболевания, а не для регресса. Частота ответа при солидных опухолях, когда рапалоги использовались в качестве монотерапии, была умеренной. Из-за частичного ингибирования mTOR, как упоминалось ранее, рапалоги не достаточны для достижения широкого и устойчивого противоопухолевого эффекта, по крайней мере, при использовании в качестве монотерапии.
Другой причиной ограниченного успеха является наличие петли обратной связи между mTORC1 и AKT в некоторых опухолевых клетках. Похоже, что ингибирование mTORC1 рапалогами не может подавить петлю отрицательной обратной связи, которая приводит к фосфорилированию и активации AKT. Эти ограничения привели к разработке второго поколения ингибиторов mTOR.
Рапамицин и рапалоги (производные рапамицина) представляют собой низкомолекулярные ингибиторы, которые были оценены как противоопухолевые средства. Рапалоги имеют более благоприятный фармакокинетический профиль по сравнению с рапамицином, исходным лекарственным средством, несмотря на одинаковые сайты связывания для mTOR и FKBP12.
Химическая структура сиролимуса и темсиролимуса Бактериальный природный продукт рапамицин или сиролимус, цитостатический агент, использовался в комбинированной терапии с кортикостероидами и циклоспорином у пациентов, перенесших трансплантацию почки, для предотвращения отторжения органов как в США, так и в Европе из-за его неудовлетворительных фармакокинетических свойств. В 2003 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило коронарные стенты с сиролимусом, которые используются у пациентов с сужением коронарных артерий или так называемым атеросклерозом.
Недавно рапамицин показал свою эффективность в подавлении роста некоторых видов рака человека и линий мышиных клеток. Рапамицин является основным ингибитором mTOR, но недавно разработанными аналогами рапамицина являются дефоролимус (AP23573), эверолимус (RAD001) и темсиролимус (CCI-779).
Аналог рапамицина темсиролимус (CCI-779) также является нецитотоксическим агентом, замедляющим пролиферацию опухоли.
Темсиролимус является пролекарством рапамицина. Он одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения почечно-клеточного рака (ПКР). Темсиролимус более растворим в воде, чем рапамицин, поэтому его вводят внутривенно. Он был одобрен FDA 30 мая 2007 г. для лечения запущенного ПКР.
Темсиролимус также использовался в клинических испытаниях фазы I в сочетании с нератинибом, низкомолекулярным необратимым ингибитором пан-HER тирозинкиназы. В это исследование были включены пациенты, получающие лечение от HER2- усиленного рака груди, немелкоклеточного рака легкого с мутантным HER2 и других распространенных солидных опухолей. В то время как общие токсические эффекты включали тошноту, стоматит и анемию ; ответы были отмечены.
Химическая структура эверолимуса Эверолимус - второй новый аналог рапамицина. По сравнению с исходным соединением рапамицином, эверолимус более селективен в отношении белкового комплекса mTORC1 и практически не влияет на комплекс mTORC2. Было показано, что ингибирование mTORC1 эверолимусом нормализует кровеносные сосуды опухоли, увеличивает количество инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и улучшает адаптивную терапию переноса клеток.
С 30 марта 2009 г. по 5 мая 2011 г. FDA США одобрило эверолимус для лечения запущенной почечно-клеточной карциномы после неэффективности лечения сунитинибом или сорафенибом, субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы (SEGA), связанной с туберозным склерозом (TS), и прогрессирующей нейроэндокринной болезни. опухоли поджелудочной железы (PNET). В июле и августе 2012 года были утверждены два новых показания: для поздних рецепторов гормонов, HER2-отрицательного рака молочной железы в сочетании с экземестаном, а также для педиатрических и взрослых пациентов с SEGA. В 2009 и 2011 годах он был также одобрен во всем Европейском союзе для лечения распространенного рака груди, нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, поздней стадии почечно-клеточного рака и SEGA у пациентов с туберозным склерозом.
Химическая структура ридафоролимуса Ридафоролимус (AP23573, MK-8669) или дефоролимус - еще один аналог рапамицина, который не является пролекарством сиролимуса. Как и темсиролимус, его можно вводить внутривенно, и сейчас оценивается возможность перорального применения для лечения саркомы.
Умиролимус - это иммунодепрессант, используемый в стентах с лекарственным покрытием.
Зотаролимус - это иммунодепрессант, используемый в коронарных стентах с лекарственным покрытием.
Точка действия ингибиторов mTOR первого и второго поколения на путь PI3K / AKT / mTOR Второе поколение ингибиторов mTOR известно как АТФ-конкурентные ингибиторы киназы mTOR. Двойные ингибиторы mTORC1 / mTORC2, такие как торин-1, торин-2 и вистусертиб, предназначены для конкуренции с АТФ в каталитическом сайте mTOR. Они ингибируют все киназозависимые функции mTORC1 и mTORC2 и блокируют активацию обратной связи передачи сигналов PI3K / AKT, в отличие от рапалогов, которые нацелены только на mTORC1. Разработка этих препаратов достигла клинических испытаний, хотя некоторые из них, например, вистусертиб, были прекращены. Как и рапалоги, они уменьшают трансляцию белка, замедляют прогрессирование клеточного цикла и ингибируют ангиогенез во многих линиях раковых клеток, а также в раке человека. Фактически, они оказались более мощными, чем рапалоги.
Теоретически наиболее важными преимуществами этих ингибиторов mTOR являются значительное снижение фосфорилирования AKT при блокаде mTORC2 и в дополнение к лучшему ингибированию mTORC1. Однако есть и недостатки. Несмотря на то, что эти соединения были эффективны в нечувствительных к рапамицину клеточных линиях, они показали лишь ограниченный успех в опухолях, управляемых KRAS. Это говорит о том, что для лечения этих видов рака может потребоваться комбинированная терапия. Еще одним недостатком является их потенциальная токсичность. Эти факты вызывают опасения по поводу долгосрочной эффективности этих типов ингибиторов.
Тесное взаимодействие mTOR с путем PI3K также привело к разработке двойных ингибиторов mTOR / PI3K. По сравнению с препаратами, которые ингибируют mTORC1 или PI3K, эти препараты обладают преимуществом ингибирования mTORC1, mTORC2 и всех каталитических изоформ PI3K. Одновременное нацеливание на обе киназы снижает повышающую регуляцию PI3K, которая обычно продуцируется при ингибировании mTORC1. Было показано, что ингибирование пути PI3K / mTOR эффективно блокирует пролиферацию, вызывая остановку G1 в различных линиях опухолевых клеток. Также наблюдалась сильная индукция апоптоза и аутофагии. Несмотря на хорошие многообещающие результаты, существуют доклинические доказательства того, что некоторые типы рака могут быть нечувствительны к этому двойному ингибированию. Двойные ингибиторы PI3K / mTOR также могут иметь повышенную токсичность.
Исследования рапамицина как иммунодепрессанта позволили нам понять механизм его действия. Он подавляет пролиферацию Т-клеток и пролиферативные ответы, вызванные несколькими цитокинами, включая интерлейкин 1 (IL-1), IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IGF, PDGF и колониестимулирующие факторы (CSFs).). Ингибиторы рапамицина и рапалоги могут прямо или косвенно воздействовать на рост опухоли. Прямое их воздействие на раковые клетки зависит от концентрации препарата и определенных клеточных характеристик. Непрямой путь основан на взаимодействии с процессами, необходимыми для ангиогенеза опухоли.
Влияние рапамицина и рапалогов на раковые клетки Рапамицин и рапалоги сшивают связывающий белок иммунофилин FK506, такролимус или FKBP-12, через его метоксигруппу. Комплекс рапамицин-FKBP12 препятствует домену FRB mTOR. Молекулярное взаимодействие между FKBP12, mTOR и рапамицином может длиться около трех дней (72 часа). Ингибирование mTOR блокирует связывание вспомогательного белка raptor (регуляторно-ассоциированный белок mTOR) с mTOR, но это необходимо для последующего фосфорилирования S6K1 и 4EBP1.
Как следствие, S6K1 дефосфорилирует, что снижает синтез белка и снижает смертность и размер клеток. Рапамицин также вызывает дефосфорилирование 4EBP1, что приводит к увеличению p27 и снижению экспрессии циклина D1. То, что приводит к поздней блокированию G1 / S клеточного цикла. Было показано, что рапамицин вызывает гибель раковых клеток, стимулируя аутофагию или апоптоз, но молекулярный механизм апоптоза в раковых клетках еще полностью не изучен. Одно предположение о связи между ингибированием mTOR и апоптозом может быть связано с расположенной ниже мишенью S6K1, которая может фосфорилировать BAD, проапоптотическую молекулу, на Ser136. Эта реакция нарушает связывание BAD с BCL-XL и BCL2, ингибиторами гибели митохондрий, что приводит к инактивации BAD и снижению выживаемости клеток. Также было показано, что рапамицин индуцирует р53- независимый апоптоз при некоторых типах рака.
Влияние рапамицина и рапалогов на эндотелиальные и опухолевые клетки Ангиогенез опухоли основан на взаимодействии между факторами роста эндотелиальных сосудов, которые могут активировать PI3K / AKT / mTOR в эндотелиальных клетках, перицитах или раковых клетках. Примером этих факторов роста являются ангиопоэтин 1 (ANG1), ANG 2, основной фактор роста фибробластов (bFGF), эфрин-B2, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и члены суперсемейства фактора роста опухоли-β (TGFβ). Одним из основных стимулов ангиогенеза является гипоксия, приводящая к активации индуцируемых гипоксией факторов транскрипции (HIF) и экспрессии ANG2, bFGF, PDGF, VEGF и VEGFR. Ингибирование трансляции HIF1α путем предотвращения PDGF / PDGFR и VEGF / VEGFR может быть результатом ингибирования mTOR. Блокировка клеточного цикла G0-G1 может быть следствием инактивации mTOR в гипоксически активированных перицитах и эндотелиальных клетках.
Есть некоторые свидетельства того, что расширенная терапия рапамицином может также влиять на AKT и mTORC2.
Фармакологическое подавление пути (mTOR) во время химиотерапии на мышиной модели предотвращает активацию примордиальных фолликулов, сохраняет функцию яичников и поддерживает нормальную фертильность с использованием клинически доступных ингибиторов INK и RAD. Таким образом, он помогает поддерживать фертильность во время химиотерапевтического лечения. Эти ингибиторы mTOR при введении в качестве предварительной обработки или совместного лечения со стандартной гонадотоксической химиотерапией помогают поддерживать фолликулы яичников в их изначальном состоянии.
mTOR способствует синтезу белка, необходимому для синаптической пластичности. Исследования на клеточных культурах и срезах гиппокампа показывают, что ингибирование mTOR снижает долгосрочную потенциацию. Активация mTOR может защитить от определенной нейродегенерации, связанной с определенными заболеваниями. С другой стороны, стимулирование аутофагии за счет ингибирования mTOR может уменьшить снижение когнитивных функций, связанное с нейродегенерацией.
Было показано, что умеренное снижение активности mTOR на 25-30% улучшает функцию мозга, предполагая, что связь между mTOR и познанием оптимизируется с помощью промежуточных доз (2,24 мг / кг / день для мышей, человеческий эквивалент около 0,19 мг / кг / день.), где очень высокие или очень низкие дозы ухудшают познавательные способности. Было показано, что уменьшение воспалительного цитокина интерлейкина 1 бета (IL-1β) у мышей путем ингибирования mTOR (с рапамицином в дозах 20 мг / кг / день, человеческий эквивалент около 1,6 мг / кг / день) улучшает обучение и память. Хотя IL-1β необходим для памяти, IL-1β обычно увеличивается с возрастом, нарушая когнитивные функции.
Пипеколатная область структуры рапамицина, по-видимому, необходима для связывания рапамицина с FKBP12. Этот этап необходим для дальнейшего связывания рапамицина с киназой mTOR, которая является ключевым ферментом во многих биологических действиях рапамицина.
Высокое сродство связывания рапамицина с FKBP12 объясняется количеством водородных связей через два разных кармана гидрофобного связывания, и это было выявлено с помощью рентгеновской кристаллической структуры соединения, связанного с белком. Структурные характеристики, общие для темсиролимуса и сиролимуса; функциональность пипеколиновой кислоты, трикарбонила от C13-C15 и лактона играет ключевую роль в связывании групп с FKBP12.
Наиболее важными водородными связями являются лактон-карбонильный кислород у C-21 с NH основной цепи Ile56, амид-карбонил в C-15 с фенольной группой в боковой цепи Tyr82 и гидроксильный протон у углерода полукетала, C-13, в сайдчейн Asp37.
Сайты связывания рапамицина: зеленое кольцо (пипеколатная область) представляет собой область связывания с FKBP12, а пурпурное кольцо представляет область связывания с mTOR. Структурные изменения в структуре рапамицина могут влиять на связывание с mTOR. Это может включать как прямое, так и косвенное связывание как часть связывания с FKBP12. Взаимодействие комплекса FKBP12-рапамицин с mTOR соответствует конформационной гибкости эффекторного домена рапамицина. Этот домен состоит из молекулярных областей, которые осуществляют гидрофобные взаимодействия с доменом FKB и триеновой областью от C-1-C-6, метоксигруппы на C-7 и метильных групп на C-33, C-27 и C-25. Все изменения макролидного кольца могут иметь непредсказуемые последствия для связывания и, следовательно, сделать определение SAR для рапалогов проблематичным.
Рапамицин не содержит функциональных групп, которые ионизируются в диапазоне pH 1-10 и поэтому не растворяются в воде. Несмотря на его эффективность в доклинических моделях рака, его плохая растворимость в воде, стабильность и длительный период полувыведения затрудняли его парентеральное использование, но разработка растворимых аналогов рапамицина преодолела различные препятствия.
Тем не менее аналоги рапамицина, одобренные для использования на людях, модифицированы по гидроксильной группе C-43 и показывают улучшение фармакокинетических параметров, а также свойств лекарства, например растворимости.
Рапамицин и темсиролимус имеют сходные химические структуры и связываются с FKBP12, хотя их механизм действия отличается.
Темсиролимус представляет собой сложный эфир дигидроксиметилпропионовой кислоты рапамицина и его первого производного. Следовательно, он более растворим в воде, и благодаря своей растворимости в воде его можно вводить внутривенно.
Эверолимус имеет замещение гидроксиэтильной цепи O-2, а дефоролимус имеет замещение оксида фосфина в положении C-43 в лактоновом кольце рапамицина.
Дефоролимус (ридафоролимус) имеет остаток вторичного спирта C43 циклогексильной группы рапамицина, который был замещен фосфонатной и фосфинатной группами, предотвращая высокоаффинное связывание с mTOR и FKBP. Исследования компьютерного моделирования помогли синтезировать соединение.
Лечение ингибиторами mTOR может осложняться нежелательными явлениями. Наиболее частыми побочными эффектами являются стоматит, сыпь, анемия, утомляемость, гипергликемия / гипертриглицеридемия, снижение аппетита, тошнота и диарея. Кроме того, особенно важным нежелательным явлением является интерстициальное заболевание легких. Инфекционные заболевания, вызванные mTORi, часто протекают бессимптомно (с аномалиями матового стекла на КТ грудной клетки) или с легкими симптомами (с непродуктивным кашлем), но также могут быть очень тяжелыми. Описаны даже смертельные случаи. Поэтому очень важны тщательная диагностика и лечение. Недавно был предложен новый подход к диагностике и лечению.
Идентификация прогностических биомаркеров эффективности для типов опухолей, чувствительных к ингибиторам mTOR, остается серьезной проблемой. Возможными прогностическими биомаркерами опухолевого ответа на ингибиторы mTOR, как было описано для глиобластомы, клеток рака груди и простаты, может быть дифференциальная экспрессия белков пути mTOR, PTEN, AKT и S6. Таким образом, эти данные основаны на доклинических исследованиях, основанных на культивируемых in vitro линиях опухолевых клеток, которые предполагают, что эффекты ингибиторов mTOR могут быть более выраженными при раке, демонстрирующем потерю функций PTEN или мутации PIK3CA. Однако использование PTEN, мутаций PIK3CA и AKT-фосфо-статуса для прогнозирования чувствительности к рапалогу не было полностью подтверждено в клинике. На сегодняшний день попытки идентифицировать биомаркеры ответа рапалога не увенчались успехом.
Клинические и трансляционные данные показывают, что чувствительные типы опухолей с адекватными параметрами и функциональными путями апоптоза могут не нуждаться в высоких дозах ингибиторов mTOR для запуска апоптоза. В большинстве случаев раковые клетки могут быть только частично чувствительны к ингибиторам mTOR из-за избыточной передачи сигнала или отсутствия функциональных сигнальных путей апоптоза. В подобных ситуациях могут потребоваться высокие дозы ингибиторов mTOR. В недавнем исследовании пациентов с почечно-клеточной карциномой устойчивость к темсиролимусу была связана с низкими уровнями p-AKT и p-S6K1, которые играют ключевую роль в активации mTOR. Эти данные убедительно свидетельствуют о количестве опухолей с активированным сигнальным путем PI3K / AKT / mTOR, которые не реагируют на ингибиторы mTOR. Для будущих исследований рекомендуется исключить пациентов с низким или отрицательным уровнем p-AKT из испытаний с ингибиторами mTOR.
Текущих данных недостаточно для прогнозирования чувствительности опухолей к рапамицину. Однако имеющиеся данные позволяют охарактеризовать опухоли, которые могут не реагировать на рапалоги.
Эти ингибиторы mTOR второго поколения связываются с сайтом связывания АТФ в домене киназы mTOR, необходимым для функций как mTORC1, так и mTORC2, и приводят к подавлению сигнального пути mTOR. Благодаря способности PI3K и mTORC2 регулировать фосфорилирование AKT, эти два соединения играют ключевую роль в минимизации активации AKT с помощью обратной связи.
Было разработано несколько так называемых двойных ингибиторов mTOR / PI3K (TPdI), которые находятся на ранних стадиях доклинических испытаний и показывают многообещающие результаты. Их разработка была усилена предыдущими исследованиями с PI3K-селективными ингибиторами. Активность этих небольших молекул от активности рапалога отличается по способу блокирования как mTORC1-зависимого фосфолилирования S6K1, так и mTORC2-зависимого фосфорилирования остатка AKT Ser473.
Химическая структура дактолисиба Двойные ингибиторы mTOR / PI3K включают дактолизиб, воксталисиб, BGT226, SF1126, PKI-587 и многие другие. Например, Novartis разработала соединение NVPBE235, которое, как сообщалось, ингибирует рост опухоли в различных доклинических моделях. Он усиливает противоопухолевую активность некоторых других препаратов, например винкристина. Дактолизиб, по-видимому, эффективно ингибирует как дикую, так и мутантную форму PI3KCA, что предполагает его использование для лечения широких типов опухолей. Исследования показали превосходную антипролиферативную активность по сравнению с рапалогами, а модели in vivo подтвердили мощные противоопухолевые эффекты двойных ингибиторов mTOR / PI3K. Эти ингибиторы нацелены на изоформы PI3K (p110α, β и γ) вместе с АТФ-связывающими сайтами mTORC1 и mTORC2, блокируя передачу сигналов PI3K / AKT, даже при типах рака с мутациями в этом пути.
Сапанисертиб (ИНК-128): химическая структура Новые mTOR-специфические ингибиторы появились в результате усилий по скринингу и поиску лекарств. Эти соединения блокируют активность обоих комплексов mTOR и называются двойными ингибиторами mTORC1 / mTORC2. Соединения с такими характеристиками, такие как сапанизертиб (кодовое название INK128), AZD8055 и AZD2014, прошли клинические испытания. Ряд этих ингибиторов киназы mTOR был изучен. Их структура происходит от морфолинопиразолопиримидинового каркаса. Усовершенствования этого типа ингибиторов были сделаны путем замены морфолинов мостиковыми морфолинами в пиразолопиримидиновых ингибиторах, и результаты показали повышение селективности к mTOR в 26000 раз.
Хотя новое поколение ингибиторов mTOR является многообещающим для противоопухолевой терапии и быстро проходит клинические испытания, существует множество важных факторов, которые определяют их успех в клинике. Прежде всего, не существует предсказуемых биомаркеров в отношении этих ингибиторов. Похоже, что генетические детерминанты предрасполагают раковые клетки к чувствительности или устойчивости к этим соединениям. Опухоли, которые зависят от пути PI3K / mTOR, должны реагировать на эти агенты, но неясно, эффективны ли соединения при раке с отчетливыми генетическими повреждениями.
Ингибирование mTOR - многообещающая стратегия лечения многих видов рака. Ограниченная клиническая активность селективных агентов mTORC1 делает маловероятным их влияние при лечении рака. Разработка конкурентных ингибиторов АТФ-катализа способна блокировать как mTORC1, так и mTORC2.
Ограничения доступных в настоящее время rapalogs привели к новым подходам к таргетингу mTOR. Исследования показывают, что ингибиторы mTOR могут обладать противораковой активностью при многих типах рака, таких как ПКР, нейроэндокринные опухоли, рак груди, гепатоцеллюлярная карцинома, саркома и большая B-клеточная лимфома. Одним из основных ограничений для разработки терапии ингибированием mTOR является то, что в настоящее время недоступны биомаркеры, позволяющие предсказать, какой пациент на них отреагирует. По-прежнему требуется лучшее понимание молекулярных механизмов, которые участвуют в ответе раковых клеток на ингибиторы mTOR, так что это возможно.
Способом преодоления устойчивости и повышения эффективности нацеленных на mTOR агентов может быть стратификация пациентов и выбор комбинированной терапии. Это может привести к более эффективной и индивидуальной терапии рака. Хотя необходимы дальнейшие исследования, нацеливание на mTOR по-прежнему остается привлекательным и многообещающим терапевтическим вариантом для лечения рака.
