Войти
Хантингтин (Htt) - это белок, кодируемый геном HTT, также известным как ген IT15 («интересный транскрипт 15»). Мутировавший HTT является причиной болезни Хантингтона (HD) и был исследован на предмет этой роли, а также на предмет его участия в долговременном хранении памяти.
Его структура различается, поскольку многочисленные полиморфизмы гена могут приводить к изменяющемуся количеству остатков глутамина, присутствующих в белке. В своем диком типе (нормальная форма) он содержит 6-35 остатков глутамина. Однако у людей, страдающих болезнью Хантингтона ( аутосомно-доминантное генетическое заболевание ), он содержит более 36 остатков глутамина (самая высокая зарегистрированная длина повтора составляет около 250). Его обычно используемое название происходит от этого заболевания; ранее обычно использовалась этикетка IT15.
Масса белка хантингтина во многом зависит от количества содержащихся в нем остатков глутамина; прогнозируемая масса составляет около 350 кДа. Принято считать, что нормальный хантингтин имеет размер 3144 аминокислоты. Точная функция этого белка неизвестна, но он играет важную роль в нервных клетках. Внутри клеток хантингтин может участвовать или не участвовать в передаче сигналов, транспортировке материалов, связывании белков и других структур, а также в защите от апоптоза - формы запрограммированной гибели клеток. Белок хантингтин необходим для нормального развития до рождения. Он экспрессируется во многих тканях организма, причем самый высокий уровень экспрессии наблюдается в головном мозге.
-End 5' (пять простого конца) из HTT гену имеет последовательность из трех оснований ДНК, цитозин-аденин-гуанин (CAG), кодирующая аминокислоты глутамина, который повторяется несколько раз. Эта область называется тринуклеотидным повтором. Обычное количество повторов CAG составляет от семи до 35 повторов.
Ген HTT расположен на коротком плече (p) хромосомы 4 в позиции 16.3, от пары оснований 3 074 510 до пары оснований 3 243 960.
Функция хантингтина (Htt) не совсем понятна, но он участвует в аксональном транспорте. Хантингтин необходим для развития, и его отсутствие смертельно для мышей. Этот белок не имеет гомологии последовательности с другими белками и сильно экспрессируется в нейронах и семенниках у людей и грызунов. Хантингтин усиливает экспрессию нейротрофического фактора мозга (BDNF) на уровне транскрипции, но механизм, с помощью которого хантингтин регулирует экспрессию генов, не определен. Из исследований иммуногистохимии, электронной микроскопии и субклеточного фракционирования молекулы было обнаружено, что хантингтин в первую очередь связан с везикулами и микротрубочками. Это, по-видимому, указывает на функциональную роль цитоскелета в закреплении или транспорте митохондрий. Белок Htt участвует в переносе везикул, поскольку он взаимодействует с HIP1, клатрин- связывающим белком, опосредуя эндоцитоз, перемещение материалов в клетку. Также было показано, что Хантингтин играет роль в установлении полярности эпителия благодаря его взаимодействию с RAB11A.
Было обнаружено, что Хантингтин напрямую взаимодействует по крайней мере с 19 другими белками, шесть из которых используются для транскрипции, четыре - для транспорта, три - для передачи сигналов в клетках и шесть других белков неизвестной функции (HIP5, HIP11, HIP13, HIP15, HIP16 и CGI. -125). Было обнаружено более 100 взаимодействующих белков, таких как связанный с хантингтином белок 1 (HAP1) и взаимодействующий с хантингтином белок 1 (HIP1), которые обычно обнаруживались с помощью двухгибридного скрининга и подтверждались с помощью иммунопреципитации.
| Взаимодействующий белок | Зависимость от длины PolyQ | Функция |
|---|---|---|
| α-адаптин C / HYPJ | да | Эндоцитоз |
| Акт / ПКБ | Нет | Киназа |
| CBP | да | Коактиватор транскрипции с ацетилтрансферазной активностью |
| CA150 | Нет | Активатор транскрипции |
| CIP4 | да | cdc42-зависимая передача сигнала |
| CtBP | да | Фактор транскрипции |
| FIP2 | Неизвестный | Морфогенез клетки |
| Grb2 | Неизвестный | Белок, связывающий рецептор фактора роста |
| HAP1 | да | Мембранная торговля |
| HAP40 ( F8A1, F8A2, F8A3) | Неизвестный | Неизвестный |
| HIP1 | да | Эндоцитоз, проапоптотический |
| HIP14 / HYP-H | да | Торговля, эндоцитоз |
| N-CoR | да | Корепрессор ядерного рецептора |
| NF-κB | Неизвестный | Фактор транскрипции |
| p53 | Нет | Фактор транскрипции |
| PACSIN1 | да | Эндоцитоз, актиновый цитоскелет |
| DLG4 (PSD-95) | да | Постсинаптическая плотность 95 |
| RASA1 (RasGAP) | Неизвестный | Белок, активирующий Ras GTPase |
| SH3GL3 | да | Эндоцитоз |
| SIN3A | да | Транскрипционный репрессор |
| Sp1 | да | Фактор транскрипции |
Также было показано, что Хантингтин взаимодействует с:
Мутантный хантингтин (mHtt) играет ключевую роль в митохондриальной дисфункции, связанной с ингибированием митохондриального транспорта электронов, повышением уровня активных форм кислорода и повышенным окислительным стрессом. Мутантный белок хантингтин также способствует окислительному повреждению ДНК, которое может способствовать патологии болезни Хантингтона.
| Количество повторов | Классификация | Статус болезни |
|---|---|---|
| lt;26 | Обычный | Незатронутый |
| 27–35 | Средний | Незатронутый |
| 36–40 | Пониженная пенетрантность | +/- Затронут |
| gt; 40 | Полная пенетрантность | Затронутый |
Болезнь Хантингтона (БХ) вызывается мутировавшей формой гена хантингтина, где избыточное количество (более 36) повторов CAG приводит к образованию нестабильного белка. Эти расширенные повторы приводят к продукции белка хантингтина, который содержит аномально длинный полиглутаминовый тракт на N-конце. Это делает его частью класса нейродегенеративных расстройств, известных как расстройства тринуклеотидных повторов или расстройства полиглутамина. Последовательность клавиш, которая находится в болезни Хантингтона является расширение повтор тринуклеотид из глютамина остатков, начина с 18 - го аминокислоты. У здоровых людей он содержит от 9 до 35 остатков глутамина без каких-либо побочных эффектов. Однако 36 или более остатков дают ошибочную мутантную форму Htt (mHtt). Пониженная пенетрантность обнаруживается в счетах 36–39.
Ферменты в клетке часто разрезают этот удлиненный белок на фрагменты. Фрагменты белка образуют аномальные скопления, известные как нейрональные внутриядерные включения (NII), внутри нервных клеток и могут привлекать другие, нормальные белки в скопления. Считалось, что характерное присутствие этих скоплений у пациентов способствует развитию болезни Хантингтона. Однако более поздние исследования подняли вопросы о роли включений (сгустков), показав, что присутствие видимых NII продлевает жизнь нейронов и действует, уменьшая внутриклеточный мутантный хантингтин в соседних нейронах. Один мешающий фактор заключается в том, что в настоящее время установлено, что мутантным белком образуются различные типы агрегатов, в том числе белковые отложения, которые слишком малы, чтобы их можно было распознать как видимые отложения в вышеупомянутых исследованиях. Вероятность гибели нейронов по-прежнему трудно предсказать. Вероятно, важны несколько факторов, в том числе: (1) длина CAG-повторов в гене Хантингтина и (2) воздействие на нейрон диффузного внутриклеточного мутантного белка хантингтина. NII (слипание белков) может быть полезным в качестве механизма преодоления - а не просто патогенного механизма - сдерживания гибели нейронов за счет уменьшения количества диффузного хантингтина. Этот процесс особенно вероятен, прежде всего, в полосатом теле (части мозга, которая координирует движение) и во фронтальной коре (часть мозга, которая контролирует мышление и эмоции).
У людей с 36-40 CAG-повторами могут развиться или не развиться признаки и симптомы болезни Хантингтона, в то время как у людей с более чем 40-мя повторами заболевание разовьется в течение нормальной жизни. Когда имеется более 60 повторов CAG, у человека развивается тяжелая форма HD, известная как ювенильная HD. Следовательно, количество повторов CAG (последовательность, кодирующая аминокислоту глутамин) влияет на возраст начала заболевания. Ни один случай HD не был диагностирован с числом менее 36.
Поскольку измененный ген передается от одного поколения к другому, размер экспансии CAG-повторов может изменяться; он часто увеличивается в размерах, особенно когда передается по наследству от отца. Сообщалось, что у людей с 28-35 повторами CAG развивалось заболевание, но их дети подвергаются риску заболевания, если увеличение числа повторов увеличивается.
