Войти
BrdU (красный), маркер репликации ДНК, выделяет нейрогенез в субгранулярная зона гиппокампа зубчатая извилина. Фрагмент иллюстрации из Faiz et al., 2005. 
Экспрессия даблкортина в зубчатой извилине крысы, 21-й постнатальный день. Oomen et al., 2009. Нейрогенез взрослых - это процесс, в котором нейроны генерируются из нервных стволовых клеток у взрослого человека. Этот процесс отличается от пренатального нейрогенеза.
У большинства млекопитающих новые нейроны рождаются в течение взрослого возраста в двух областях мозга:
Больше внимания уделялось нейрогенезу в зубчатой извилине, чем в полосатом теле. У грызунов многие нейроны новорожденных зубчатых извилин умирают вскоре после их рождения, но некоторые из них становятся функционально интегрированными в окружающую ткань мозга. Количество нейронов, рожденных в гиппокампе человека, остается спорным; в некоторых исследованиях сообщается, что у взрослых людей около 700 новых нейронов добавляется в гиппокамп каждый день, в то время как другие исследования показывают, что нейрогенез гиппокампа у взрослых людей не существует или, если он существует, находится на необнаруживаемом уровне. Таким образом, роль новых нейронов в работе мозга взрослых остается неясной. Сообщается, что нейрогенез взрослых играет роль в обучении и памяти, эмоциях, стрессе, депрессии, реакции на травмы и других состояниях.
Нейронные стволовые клетки (NSC) - это самообновляющиеся, мультипотентные клетки, которые генерируют основные фенотипы нервной системы.
Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что перициты микрососудистых нервов по команде резидентных глиальных клеток репрограммируются в интернейроны и обогащают местные нейронные микросхемы. Этот ответ усиливается сопутствующим ангиогенезом.
планариями - одними из самых ранних модельных организмов, используемых для изучения регенерация с Палласом как основоположником планарийских исследований. Планарии - это классическая модель беспозвоночных, которая в последние десятилетия использовалась для изучения нейрогенеза. Центральная нервная система планарии проста, но полностью сформирована с двумя долями, расположенными в голове, и двумя вентральными нервными тяжами. Эта модель воспроизводит бесполым путем, производя полную и полностью функционирующую нервную систему после разделения, что позволяет последовательно исследовать нейрогенез.
аксолотль используется реже, чем другие позвоночные, но по-прежнему является классической моделью для изучения регенерации и нейрогенеза. Хотя аксолотль нашел свое место в биомедицинских исследованиях с точки зрения регенерации конечностей, модельный организм продемонстрировал надежную способность генерировать новые нейроны после повреждения. Аксолотли сыграли роль связующего звена между беспозвоночными и млекопитающими, поскольку этот вид обладает регенеративной способностью проходить полный нейрогенез, формируя широкий спектр нейронных популяций, не ограничиваясь небольшой нишей, однако сложность и архитектура сложны и во многом аналогичны. нейронное развитие человека.
данио долгое время были классической онтогенетической моделью из-за их прозрачности во время органогенеза и активно использовались в нейрогенезе раннего развития.). Рыбки данио демонстрируют сильную нейрогенеративную способность, способную регенерировать различные ткани и полное нейронное разнообразие (за исключением астроцитов, поскольку они еще не идентифицированы в мозге рыбок данио) с непрерывным нейрогенезом на протяжении всей жизни.. В последние десятилетия эта модель укрепила свою роль в регенерации и нейрогенезе взрослых после повреждения. Рыбки данио, как и аксолотли, сыграли ключевую роль в качестве промежуточного организма между беспозвоночными и млекопитающими. Рыбки данио - это быстро развивающийся организм, который относительно недороги в обслуживании, при этом обеспечивая простоту генетических манипуляций и сложную нервную систему.
Хотя птиц использовали в основном для изучения раннего эмбрионального развития, в последние десятилетия развивающийся цыпленок сыграл решающую роль в исследовании нейрогенеза и регенерации, а также молодой цыпленок способен к обновлению нейронов в молодом возрасте, но теряет нейрогенеративную способность во взрослом возрасте. Утрата нейрорегенеративной способности по мере созревания позволила исследователям продолжить изучение генетических регуляторов нейрогенеза.
Грызуны, мыши и крысы, были наиболее известными модельными организмами с момента открытия современных нейронов Сантьяго Рамон-и-Кахал. Грызуны имеют очень похожую архитектуру и сложную нервную систему с очень небольшой регенерационной способностью, как у людей. По этой причине грызуны активно использовались в доклинических испытаниях. Грызуны демонстрируют широкий спектр нейронных цепей, ответственных за сложное поведение, что делает их идеальными для изучения дендритной обрезки и аксональной обрезки. В то время как организм представляет собой сильный человеческий аналог, модель имеет свои ограничения, которых не было в предыдущих моделях: более высокая стоимость содержания, меньшее количество размножающихся и ограниченные нейрогенеративные способности.
Также известный как обыкновенный осьминог a, головоногие, этот организм имеет сложную нервную систему, которая демонстрирует способность мозга производить новые клетки. В этом случае и в других таксонах, если сравнивать, эти организмы приспосабливаются к непредсказуемой среде, используя недавно сформированные клетки мозга. Это короткая продолжительность жизни (самка около одного года), когда дикие обыкновенные осьминоги сосредотачивают большую часть своей энергии на спаривании и уходе за потомством. Полученные данные свидетельствуют о том, что осьминог обыкновенный, как и другие короткоживущие виды, имеет сложную пролиферацию гиппокампа, необходимую для пространственной / навигации, а также для кратковременной и долговременной памяти. Функциональные клетки мозга можно измерить несколькими способами, кратко изложенными в следующих разделах.
Меченная ДНК может отслеживать происхождение делящейся клетки и определять местоположение ее дочерних клеток. Аналог нуклеиновой кислоты вставляется в геном нейрон-генерирующей клетки (такой как глиальная клетка или нервная стволовая клетка ) Аналоги тимина (3H) тимидин и BrdU являются обычно используемыми ДНК-метками и используются для радиоактивного мечения и иммуногистохимии соответственно.
Мечение ДНК может использоваться в сочетании с маркерами нейронального происхождения для определения судьбы новых функциональных клетки мозга. Во-первых, встроенные меченые нуклеотиды используются для обнаружения популяций вновь разделенных дочерних клеток. Затем определяют конкретные типы клеток с уникальными различиями в их экспрессии белков, которые можно использовать в качестве антигенов в иммуноанализе. Например, NeuN / Fox3 и GFAP - это антигены, обычно используемые для обнаружения нейронов, глии и эпендимные клетки. Ki67 является наиболее часто используемым антигеном для обнаружения пролиферации клеток. Некоторые антигены можно использовать для измерения конкретных стадий стволовых клеток. Например, стволовым клеткам требуется ген sox2 для поддержания плюрипотентности, и он используется для определения устойчивых концентраций стволовых клеток в ткани ЦНС. белок нестин представляет собой промежуточный филамент, который необходим для радиального роста аксонов, и поэтому используется для обнаружения образования новых синапсов.
В некоторых исследованиях генетического отслеживания используется рекомбинация cre-lox для связывания промотора с репортером ген, такой как lacZ или ген GFP. Этот метод можно использовать для долгосрочной количественной оценки деления и маркировки клеток, тогда как ранее упомянутые процедуры полезны только для краткосрочной количественной оценки.
В последнее время стало более распространенным использование рекомбинантных вирусов для вставки генетической информации, кодирующей специфические маркеры (обычно белок флуорофоры, такие как GFP ), которые только экспрессируются в клетках определенного типа. Ген маркера вставлен ниже промотора , что приводит к транскрипции этого маркера только в клетках, содержащих фактор (ы) транскрипции которые привязаны к этому промоутеру. Например, рекомбинантная плазмида может содержать промотор для даблкортина, белка, экспрессируемого преимущественно нейронами, перед последовательностью, кодирующей GFP, тем самым заставляя инфицированные клетки флуоресцировать зеленым цветом при воздействии света в диапазоне от синего до ультрафиолетового, оставляя клетки, не экспрессирующие даблкортин, незатронутыми, даже если они содержат плазмиду. Многие клетки будут содержать несколько копий плазмиды и самого флуорфора, что позволит передавать флуоресцентные свойства по клону.
инфицированной клетки путем маркировки клетки, дающей начало нейронам, например, нервного ствола. клетки или клетки-предшественники нейронов, можно отслеживать создание, пролиферацию и даже миграцию вновь созданных нейронов. Однако важно отметить, что, хотя плазмида стабильна в течение длительных периодов времени, ее белковые продукты могут иметь очень разные периоды полураспада, и их флуоресценция может уменьшаться, а также становиться слишком разбавленной, чтобы ее можно было увидеть в зависимости от от числа пройденных раундов репликации, что делает этот метод более полезным для отслеживания самоподобных нервных клеток-предшественников или нервных стволовых клеток, а не самих нейронов. Встраивание генетического материала через вирусный вектор имеет тенденцию быть спорадическим и нечастым по отношению к общему количеству клеток в данной области ткани, что позволяет количественно оценить деление клеток неточное. Однако вышеупомянутый метод может предоставить очень точные данные относительно того, когда клетка была рождена, а также полной клеточной морфологии.
Многие исследования, анализирующие роль взрослого нейрогенеза заключается в использовании метода ингибирования пролиферации клеток в определенных областях мозга, имитирующего ингибирование нейрогенеза, для наблюдения за влиянием на поведение.
Фармакологическое ингибирование широко используется в различных исследования, так как это дает много преимуществ. Это обычно недорого по сравнению с другими методами, такими как облучение, может использоваться для различных видов животных и не требует каких-либо инвазивных процедур или операций для субъектов.
Однако это действительно создает определенные проблемы, поскольку эти ингибиторы не могут использоваться для подавления пролиферации в определенных регионах, что приводит к неспецифическим эффектам со стороны других систем. Чтобы избежать этих эффектов, необходимо провести дополнительную работу по определению оптимальных доз, чтобы минимизировать воздействие на системы, не связанные с нейрогенезом.
Обычным фармакологическим ингибитором нейрогенеза у взрослых является метилазоксиметанолацетат (МАМ), химиотерапевтический агент. Другими ингибиторами клеточного деления, обычно используемыми в исследованиях, являются цитарабин и темозоломид.
Другой метод, используемый для изучения эффектов нейрогенеза у взрослых, - это использование фармакогенетических моделей. Эти модели обеспечивают различные преимущества от фармакологического пути, поскольку они обеспечивают большую специфичность за счет нацеливания на конкретные предшественники нейрогенеза и определенные промоторы стволовых клеток. Это также учитывает временную специфичность взаимодействия определенных лекарств. Это полезно для изучения нейрогенеза в зрелом возрасте после нормального развития других областей мозга.
Тимидинкиназа вируса простого герпеса (HSV-TK) использовалась в исследованиях в сочетании с противовирусными препаратами для ингибирования нейрогенеза у взрослых. Он работает путем нацеливания на стволовые клетки с использованием глиальных фибриллярных кислых белков и экспрессии нестина. Эти стволовые клетки-мишени подвергаются гибели клеток вместо пролиферации при воздействии противовирусных препаратов.
Белок Cre также обычно используется для нацеливания на стволовые клетки, которые будут претерпевать изменения генов при лечении тамоксифеном.
Облучение - это метод, который позволяет очень специфично ингибировать нейрогенез у взрослых. Он может быть направлен на мозг, чтобы избежать воздействия на другие системы и неспецифических эффектов. Его даже можно использовать для нацеливания на определенные области мозга, что важно для определения того, как нейрогенез взрослых в различных областях мозга влияет на поведение.
Однако облучение дороже, чем другие методы, а также требует большого оборудования с обученными людьми.
Многие исследования наблюдали, как ингибирование нейрогенеза взрослых у других млекопитающих, таких как крысы и мыши, влияет на их поведение. Было показано, что ингибирование нейрогенеза взрослых в гиппокампе оказывает различное влияние на обучение и память, обусловленность и исследовательское поведение.
Ослабленное кондиционирование страха было замечено в исследованиях с участием крыс с недостаточным нейрогенезом взрослых в гиппокампе. Подавление нейрогенеза взрослых в гиппокампе также было связано с изменениями в поведении при выполнении задач, связанных с исследованием. Крысы также демонстрируют сниженное контекстуализированное замораживающее поведение в ответ на контекстуализированный страх и нарушение обучения пространственным местоположениям при отсутствии нейрогенеза у взрослых.
Изменения в обучении и памяти, наблюдаемые в упомянутых исследованиях ранее считалось, что это связано с ролью взрослого нейрогенеза в регуляции разделения паттернов. Разделение шаблонов определяется как «процесс удаления избыточности из одинаковых входов, чтобы события можно было отделить друг от друга и уменьшить помехи, и, кроме того, он может производить более ортогональный, разреженный и категоризированный набор выходных данных».
Это нарушение разделения паттернов может объяснить нарушения, наблюдаемые при выполнении других задач обучения и памяти. Снижение способности уменьшать помехи может привести к большим трудностям в формировании и сохранении новых воспоминаний., Хотя трудно различить эффекты нейрогенеза в обучении и разделения паттернов из-за ограничений в интерпретации поведенческих результатов. "
Исследования показывают, что крысы с подавленным нейрогенезом взрослых демонстрируют трудности в дифференциации и обучении контекстуализированному условию страха.Крысы с заблокированным нейрогенезом взрослых также демонстрируют нарушение дифференциального замораживания, когда им необходимо различать схожие контексты.Это также влияет на их пространственное распознавание в тестах лабиринта с радиальным рукавом, когда руки расположены ближе друг к другу, а не дальше друг от друга. Метаанализ поведенческих исследований, оценивающих влияние нейрогенеза в различных тестах разделения паттернов, показал устойчивое влияние аблации нейрогенеза на производительность, хотя в литературе есть исключения ». 181>
Поведенческое торможение важно для крыс и других животных в том, чтобы прекратить то, что они в настоящее время делают, чтобы переоценить ситуацию в ответ на угрозу или что-либо еще, что может потребовать их внимания.
Крысы с пораженными гиппокампами проявляют меньшее сдерживание поведения при воздействии угроз, таких как запах кошки. Нарушение нормальной клеточной пролиферации и развитие зубчатой извилины у развивающихся крыс также ухудшает их реакцию замораживания, которая является примером подавления поведения при воздействии на незнакомого взрослого самца крысы.
Это нарушение поведенческого торможения также связан с процессом обучения и памяти, поскольку для подавления неправильных ответов или поведения требуется способность подавлять эту реакцию.
Функциональная значимость взрослого нейрогенез неизвестен, но есть некоторые свидетельства того, что нейрогенез взрослого гиппокампа важен для обучения и памяти. Было предложено множество механизмов взаимосвязи между усилением нейрогенеза и улучшенным познанием, включая вычислительные теории, демонстрирующие, что новые нейроны увеличивают емкость памяти, уменьшают интерференцию между воспоминаниями или добавляют информацию о времени в воспоминания. Эксперименты, направленные на устранение нейрогенеза, оказались безрезультатными, но несколько исследований предложили нейрогенную зависимость в некоторых типах обучения, а другие не обнаружили никакого эффекта. Исследования показали, что сам акт обучения связан с увеличением выживаемости нейронов. Однако общие выводы о том, что нейрогенез взрослых важен для любого вида обучения, неоднозначны.
Некоторые исследования предполагают, что снижение нейрогенеза в гиппокампе может привести к развитию болезни Альцгеймера (AD). Тем не менее, другие предполагают, что у пациентов с БА увеличен нейрогенез в области СА1 рога Аммона (основная область патологии гиппокампа при БА), чтобы компенсировать потерю нейронов. Хотя точная природа взаимосвязи между нейрогенезом и болезнью Альцгеймера неизвестна, стимулированный инсулиноподобным фактором роста 1 нейрогенез вызывает серьезные изменения в пластичности гиппокампа и, по-видимому, участвует в патологии Альцгеймера. Аллопрегнанолон, нейростероид, способствует продолжению нейрогенеза в головном мозге. Уровни аллопрегнанолона в мозге снижаются в пожилом возрасте и при болезни Альцгеймера. Было показано, что аллопрегнанолон, обращая нарушение нейрогенеза, обращает вспять когнитивный дефицит на мышиной модели болезни Альцгеймера. рецепторы Eph и эфрин Было показано, что передача сигналов регулирует нейрогенез взрослых в гиппокампе, и они были изучены в качестве потенциальных мишеней для лечения некоторых симптомов AD. Было обнаружено, что молекулы, связанные с патологией БА, в том числе ApoE, PS1 и APP, влияют на нейрогенез взрослых в гиппокампе.
Исследования показывают, что люди с шизофренией имеют уменьшенный объем гиппокампа, что, как считается, вызвано снижением нейрогенеза у взрослых. Соответственно, это явление может быть основной причиной многих симптомов болезни. Кроме того, в нескольких исследовательских работах упоминаются четыре гена, связывающий дистробревин белок 1 (DTNBP1), нейрегулин 1 (NRG1), нарушенный при шизофрении 1 (DISC1), и рецептор нейрегулина 1 (ERBB4), которые, возможно, ответственны за этот дефицит в нормальных условиях. регенерация нейронов. Сходство между депрессией и шизофренией предполагает возможную биологическую связь между этими двумя заболеваниями. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы четко продемонстрировать эту взаимосвязь.
Исследования показывают, что нейрогенез гиппокампа у взрослых обратно пропорционален большому депрессивному расстройству (БДР). Нейрогенез снижен в гиппокампе на животных моделях большого депрессивного расстройства, и многие методы лечения этого расстройства, включая антидепрессанты лекарства и электросудорожная терапия, усиливают нейрогенез гиппокампа. Было высказано предположение, что снижение нейрогенеза в гиппокампе у людей с большим депрессивным расстройством может быть связано с высокими уровнями гормонов стресса, называемых глюкокортикоидами, которые также связаны с этим расстройством. Гиппокамп дает команду оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники производить меньше глюкокортикоидов при высоких уровнях глюкокортикоидов. Таким образом, неисправный гиппокамп может объяснить хронически высокие уровни глюкокортикоидов у людей с большим депрессивным расстройством. Однако некоторые исследования показали, что нейрогенез гиппокампа не ниже у людей с большим депрессивным расстройством и что уровни глюкокортикоидов в крови не изменяются при изменении нейрогенеза гиппокампа, поэтому связь все еще не ясна.
Многие теперь считают, что стресс является наиболее значимым фактором начала депрессии, помимо генетики. Как обсуждалось выше, клетки гиппокампа чувствительны к стрессу, который может привести к снижению нейрогенеза. Эту область чаще рассматривают при изучении причин и методов лечения депрессии. Исследования показали, что удаление надпочечника у крыс вызывает усиление нейрогенеза в зубчатой извилине. Надпочечник отвечает за выработку кортизола в ответ на стрессорный фактор, вещество, которое при постоянном производстве вызывает подавление регуляции рецепторов серотонина и подавляет рождение нейронов. В том же исследовании было показано, что введение кортикостерона нормальным животным подавляет нейрогенез - противоположный эффект. Наиболее типичным классом антидепрессантов, назначаемых при этом заболевании, являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), и их эффективность может быть объяснена нейрогенезом. В нормальном мозге повышение серотонина вызывает подавление кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) через связь с гиппокампом. Он непосредственно действует на паравентрикулярное ядро , уменьшая высвобождение КРГ и подавляя функционирование норэпинефрина в голубом пятне. Поскольку CRH подавляется, снижение нейрогенеза, связанное с его повышенными уровнями, также обращено вспять. Это позволяет производить больше клеток головного мозга, в частности, рецептора 5-HT1a в зубчатой извилине гиппокампа, что, как было показано, улучшает симптомы депрессии. Обычно нейронам требуется от трех до шести недель для созревания, что примерно равно времени, необходимому для того, чтобы СИОЗС начали действовать. Эта корреляция усиливает гипотезу о том, что СИОЗС действуют посредством нейрогенеза, уменьшая симптомы депрессии. Некоторые нейробиологи скептически относятся к функциональному значению нейрогенеза, учитывая, что крошечное количество возникающих нейронов фактически интегрировано в существующие нейронные схемы. Однако в недавнем исследовании использовалось облучение формирующихся нейронов гиппокампа у нечеловеческих приматов (NHP), чтобы продемонстрировать, что нейрогенез необходим для антидепрессивной эффективности.
Нейроны взрослого происхождения, по-видимому, играют роль в регуляции стресс. Исследования связывают нейрогенез с благотворным действием определенных антидепрессантов, предполагая связь между сниженным нейрогенезом в гиппокампе и депрессией. В своем пионерском исследовании ученые продемонстрировали, что поведенческие преимущества введения антидепрессанта у мышей меняются, когда нейрогенез предотвращается с помощью методов рентгеновского облучения. Фактически, новорожденные нейроны более возбудимы, чем старые нейроны, из-за дифференциальной экспрессии рецепторов ГАМК. Следовательно, правдоподобная модель состоит в том, что эти нейроны усиливают роль гиппокампа в механизме отрицательной обратной связи по оси HPA (физиологический стресс) и, возможно, в ингибировании миндалины ( область мозга, отвечающая за пугающие реакции на раздражители). Действительно, подавление нейрогенеза взрослых может привести к усилению стрессовой реакции оси HPA в умеренно стрессовых ситуациях. Это согласуется с многочисленными выводами, связывающими деятельность по снятию стресса (обучение, пребывание в новой, но благоприятной среде и упражнения) с повышенным уровнем нейрогенеза, а также с наблюдением, что животные подвергались физиологическому стрессу (кортизол) или психологическому стрессу. стресс (например, изоляция) показывает заметно сниженные уровни новорожденных нейронов. В условиях хронического стресса повышение уровня новорожденных нейронов антидепрессантами улучшает зависимый от гиппокампа контроль стрессовой реакции; без новорожденных нейронов антидепрессанты не могут восстановить регуляцию реакции на стресс, и восстановление становится невозможным.
Некоторые исследования выдвинули гипотезу, что обучение и память связаны с депрессией и что нейрогенез может способствовать нейропластичности. Одно исследование предполагает, что настроение может регулироваться на базовом уровне пластичностью, а, следовательно, не химией. Соответственно, эффекты лечения антидепрессантами будут вторичными по отношению к изменению пластичности. Однако другое исследование продемонстрировало взаимодействие между антидепрессантами и пластичностью; антидепрессант флуоксетин восстанавливает пластичность мозга взрослых крыс. Результаты этого исследования предполагают, что терапия антидепрессантами может способствовать не вторичному изменению пластичности.
Одно исследование связывает недостаток сна с уменьшением нейрогенеза гиппокампа грызунов. Предлагаемый механизм наблюдаемого снижения заключался в повышении уровней глюкокортикоидов. Было показано, что две недели лишения сна действовали как ингибитор нейрогенеза, который отменялся после восстановления нормального сна и даже переходил к временному увеличению нормальной пролиферации клеток. Точнее, когда уровень кортикостерона повышен, лишение сна подавляет этот процесс. Тем не менее, нормальный уровень нейрогенеза после хронического недосыпания возвращается через 2 недели с временным усилением нейрогенеза. Хотя это признано, упускается из виду потребность в глюкозе в крови во время временных диабетических гипогликемических состояний. Американская диабетическая ассоциация среди многих документирует псевдосенилию и возбуждение, обнаруживаемые во время временных гипогликемических состояний. Требуется гораздо больше клинической документации, чтобы компетентно продемонстрировать связь между снижением гематологического уровня глюкозы и нейрональной активностью и настроением.
Болезнь Паркинсона представляет собой нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей дофаминергических нейронов в черной субстанции. Трансплантация фетальных дофаминергических клеток-предшественников открыла путь для возможности заместительной клеточной терапии, которая могла бы улучшить клинические симптомы у пораженных пациентов. В последние годы ученые предоставили доказательства существования нервных стволовых клеток, способных продуцировать новые нейроны, особенно дофаминергического фенотипа, в мозге взрослых млекопитающих. Экспериментальное истощение дофамина у грызунов снижает пролиферацию клеток-предшественников как в субэпендимальной зоне, так и в субгранулярной зоне. Пролиферация полностью восстанавливается селективным агонистом D2-подобных (D2L) рецепторов. Нервные стволовые клетки были идентифицированы в нейрогенных областях мозга, где нейрогенез постоянно продолжается, но также и в ненейрогенных зонах, таких как средний мозг и полосатое тело, где нейрогенез, как считается, не происходит в нормальных физиологических условиях. Более новые исследования показали, что в полосатом теле действительно существует нейрогенез. Детальное понимание факторов, управляющих взрослыми нервными стволовыми клетками in vivo, может в конечном итоге привести к изящным клеточным методам лечения нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, путем мобилизации аутологичных эндогенных нервных стволовых клеток для замены дегенерированных нейронов.
Черепно-мозговые травмы различаются по механизму повреждения, вызывая тупую или проникающую травму, приводящую к первичной и вторичной травме с эксайтотоксичностью и относительно широко распространенной гибелью нейронов. Из-за огромного количества черепно-мозговых травм в результате войны с террором было проведено огромное количество исследований, направленных на лучшее понимание патофизиологии черепно-мозговых травм, а также нейрозащитных вмешательства и возможные вмешательства, вызывающие восстановительный нейрогенез. Гормональные вмешательства, такие как прогестерон, эстроген и аллопрегнанолон, интенсивно изучались в последние десятилетия как возможные нейропротективные агенты после черепно-мозговых травм для уменьшения воспалительной реакции, замедляющей гибель нейронов. У грызунов, не обладающих регенеративной способностью к нейрогенезу взрослых, активация стволовых клеток после введения агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7, PNU-282987, была идентифицирована в поврежденной сетчатке с последующей работой по изучению активации нейрогенеза. у млекопитающих после черепно-мозговой травмы. В настоящее время не существует медицинского вмешательства, прошедшего фазу III клинических испытаний для использования в человеческой популяции.
Нейрогенез существенно снижен в гиппокампе старых животных, что повышает вероятность того, что это может быть связано с возрастным снижением гиппокампа. функция. Например, скорость нейрогенеза у старых животных позволяет прогнозировать память. Однако новорожденные клетки у старых животных функционально интегрированы. Учитывая, что нейрогенез происходит на протяжении всей жизни, можно было ожидать, что гиппокамп будет неуклонно увеличиваться в размерах во взрослом возрасте, и, следовательно, количество гранулярных клеток будет увеличиваться у старых животных. Однако это не так, что указывает на то, что пролиферация уравновешивается гибелью клеток. Таким образом, кажется, что с функциями гиппокампа связано не добавление новых нейронов в гиппокамп, а скорее скорость обновления гранулярных клеток.
Ученые показали что физическая активность в форме произвольных упражнений приводит к увеличению количества новорожденных нейронов в гиппокампе мышей и крыс. Эти и другие исследования показали, что обучение у обоих видов можно улучшить с помощью физических упражнений. Недавние исследования показали, что нейротрофический фактор мозга и инсулиноподобный фактор роста 1 являются ключевыми медиаторами нейрогенеза, вызванного физической нагрузкой. Физические упражнения увеличивают производство BDNF, а также субъединицы NR2B рецептора NMDA. Физические упражнения увеличивают поступление IGF-1 из кровотока в различные области мозга, включая гиппокамп. Кроме того, IGF-1 изменяет экспрессию c-fos в гиппокампе. Когда IGF-1 заблокирован, упражнения больше не вызывают нейрогенез. Другое исследование показало, что у мышей, которые не вырабатывали бета-эндорфин, гормон, повышающий настроение, нейрогенез не изменился. Тем не менее, у мышей, которые вырабатывали этот гормон, наряду с упражнениями, наблюдалось увеличение количества новорожденных клеток и их выживаемость. Хотя связь между нейрогенезом, опосредованным физическими упражнениями, и улучшением обучаемости остается неясной, это исследование может иметь серьезные последствия в области старения и / или болезни Альцгеймера.
Некоторые исследования показали что стимуляция каннабиноидов приводит к росту новых нервных клеток в гиппокампе как из эмбриональных, так и из взрослых стволовых клеток. В 2005 году клиническое исследование крыс в Университете Саскачевана показало регенерацию нервных клеток в гиппокампе. Исследования показали, что синтетический наркотик, напоминающий ТГК, основной психоактивный ингредиент марихуаны, обеспечивает некоторую защиту от воспаления мозга, что может привести к улучшению памяти в более старшем возрасте. Это связано с рецепторами в системе, которые также могут влиять на производство новых нейронов. Тем не менее, исследование, проведенное в Университете Рутгерса, продемонстрировало, как синхронизация потенциалов действия в гиппокампе крыс изменилась после введения ТГК. Отсутствие синхронизации соответствовало снижению производительности в стандартном тесте памяти. Недавние исследования показывают, что природный каннабиноид каннабиса, каннабидиол (CBD), увеличивает нейрогенез у взрослых, не влияя на обучение. Однако THC ухудшал обучение и не влиял на нейрогенез. Более высокое соотношение CBD и THC в анализах волос у потребителей каннабиса коррелирует с защитой от уменьшения серого вещества в правом гиппокампе. Также было замечено, что CBD ослабляет дефицит памяти прозы и зрительно-пространственной ассоциативной памяти у тех, кто в настоящее время находится под воздействием каннабиса, что подразумевает нейрозащитные эффекты против сильного воздействия THC. Нейрогенез может играть роль в его нейрозащитных эффектах, но необходимы дальнейшие исследования.
В нескольких исследованиях сообщается о положительной связи между ТГК и нейрогенезом гиппокампа. Некоторые из них предполагают двухфазный эффект, некоторые из них выражают мнение, что часть негативных эффектов может быть связана с нейроадаптацией из-за воздействия в определенный период жизни. и что это может быть обращено вспять.
Краткое описание сигнальных путей в микросреде нервных стволовых клеток. Многие факторы могут влиять на скорость нейрогенеза в гиппокампе. Упражнения и обогащенная среда, как было показано, способствуют выживанию нейронов и успешной интеграции новорожденных клеток в существующий гиппокамп. Другим фактором является повреждение центральной нервной системы, поскольку нейрогенез возникает после ишемии мозга, эпилептических припадков и бактериального менингита. С другой стороны, такие состояния, как хронический стресс, вирусная инфекция. и старение может привести к снижению нейрональной пролиферации. Факторы циркуляции в крови могут снизить нейрогенез. У здоровых стареющих людей уровни некоторых хемокинов в плазме и спинномозговой жидкости повышены. В модели на мышах уровни этих хемокинов в плазме коррелируют со сниженным нейрогенезом, предполагая, что нейрогенез может модулироваться некоторыми глобальными возрастными системными изменениями. Эти хемокины включают CCL11, CCL2 и CCL12, которые сильно локализованы на хромосомах мыши и человека, влияя на генетический локус в старении. Другое исследование включало цитокин IL-1beta, который продуцируется глией. Это исследование показало, что блокирование IL-1 может частично предотвратить серьезное нарушение нейрогенеза, вызванное вирусной инфекцией.
Эпигенетическая регуляция также играет большую роль в нейрогенезе. Метилирование ДНК имеет решающее значение в определении судьбы взрослых нервных стволовых клеток в субвентрикулярной зоне для постнатального нейрогенеза посредством регуляции нейронных генов, таких как Dlx2, Neurog2 и Sp8. Было показано, что многие микроРНК, такие как miR-124 и miR-9, влияют на размер и наслоение коры во время развития.
Ранние нейроанатомы, включая Сантьяго Рамон-и-Кахаль считал нервную систему неподвижной и неспособной к регенерации. Первые свидетельства нейрогенеза взрослых млекопитающих в коре головного мозга были представлены Джозефом Альтманом в 1962 году, после чего в 1963 году последовала демонстрация взрослого нейрогенеза в зубчатой извилине гиппокампа. В 1969 году Джозеф Альтман обнаружил и назвал ростральный миграционный поток источником нейронов гранулярных клеток, генерируемых взрослыми в обонятельной луковице. Вплоть до 1980-х годов научное сообщество игнорировало эти результаты, несмотря на использование самого прямого метода демонстрации пролиферации клеток в ранних исследованиях, то есть авторадиографии 3H-тимидина. К тому времени Ширли Байер (и Майкл Каплан ) снова показали, что нейрогенез взрослых существует у млекопитающих (крыс), а Ноттебом продемонстрировал то же явление у птиц, что вызвало новый интерес к этой теме. Исследования 1990-х, наконец, сделали исследование взрослого нейрогенеза одним из основных направлений деятельности. Также в начале 1990-х годов нейрогенез гиппокампа был продемонстрирован у нечеловеческих приматов и людей. Позднее был охарактеризован нейрогенез в мозжечке взрослых кроликов. Кроме того, некоторые авторы (в частности, Элизабет Гулд ) предположили, что нейрогенез у взрослых также может происходить в областях мозга, обычно не связанных с нейрогенезом, включая неокортекс. Однако другие поставили под сомнение научные доказательства этих открытий, утверждая, что новые клетки могут иметь глиальное происхождение. Недавние исследования выяснили регулирующий эффект ГАМК на нервные стволовые клетки. Хорошо известное тормозящее действие ГАМК на мозг также влияет на локальные схемы, которые заставляют стволовые клетки переходить в спящее состояние. Они обнаружили, что диазепам (валиум) имеет аналогичный эффект.
СМИ, относящиеся к нейрогенезу на Wikimedia Commons
