Войти
| Нейротрофин | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | NGF | ||||||||
| Pfam | PF00243 | ||||||||
| InterPro | IPR002072 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00221 | ||||||||
| SCOPe | 1bet / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Нейротрофины представляют собой семейство белков, которые вызывают выживание, развитие и функцию нейронов.
Они принадлежат к классу факторов роста, секретируемых белков, которые могут сигнализировать конкретным клеткам о выживании, дифференцировке или росте. Факторы роста, такие как нейротрофины, которые способствуют выживанию нейронов, известны как нейротрофические факторы. Нейротрофические факторы секретируются тканью-мишенью и действуют, предотвращая инициирование ассоциированным нейроном запрограммированной гибели клеток, что позволяет нейронам выжить. Нейротрофины также индуцируют дифференцировку клеток-предшественников с образованием нейронов.
Хотя подавляющее большинство нейронов в головном мозге млекопитающих формируется пренатально, части мозга взрослого человека (например, гиппокамп ) сохраняют способность к росту новых нейроны из нервных стволовых клеток, процесс, известный как нейрогенез. Нейротрофины - это химические вещества, которые помогают стимулировать нейрогенез и контролировать его.
Согласно В медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США термин нейротрофин может использоваться как синоним нейротрофического фактора, но термин нейротрофин более обычно зарезервировано для четырех структурно связанных факторов: фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин-4 (NT-4). Термин нейротрофический фактор обычно относится к этим четырем нейротрофинам, семейству лигандов GDNF и цилиарному нейротрофическому фактору (CNTF), а также к другим биомолекулам. Нейротрофин-6 и нейротрофин-7 также существуют, но обнаруживаются только у рыбок данио.
Во время развития нервной системы позвоночных многие нейроны становятся избыточными (потому что они умерли, не смогли соединиться в клетки-мишени и т. д.) и удаляются. В то же время развивающиеся нейроны посылают отростки аксонов, которые контактируют с их клетками-мишенями. Такие клетки контролируют степень своей иннервации (количество соединений аксонов) путем секреции различных специфических нейротрофических факторов, которые необходимы для выживания нейронов. Одним из них является фактор роста нервов (NGF или бета-NGF), белок позвоночных, который стимулирует деление и дифференцировку симпатических и сенсорных нейронов эмбриона. NGF в основном обнаруживается вне центральной нервной системы (ЦНС), но небольшие следы были обнаружены в тканях ЦНС взрослых, хотя физиологическая роль этого неизвестна. Он также был обнаружен в ядах нескольких змей.
В периферических и центральных нейронах нейротрофины являются важными регуляторами выживания, дифференцировки и поддержания нервных клеток. Это небольшие белки, которые секретируются в нервную систему, чтобы поддерживать жизнь нервных клеток. Существует два различных класса гликозилированных рецепторов, которые могут связываться с нейротрофинами. Этими двумя белками являются p75 (NTR), который связывается со всеми нейротрофинами, и подтипы Trk, каждый из которых специфичен для разных нейротрофинов. Приведенная выше структура представляет собой кристаллическую структуру нейротрофина-3 (NT-3) с разрешением 2,6 Å в комплексе с эктодоменом гликозилированного p75 (NRT), образуя симметричную кристаллическую структуру.
Существует два класса рецепторов для нейротрофинов: p75 и семейство «Trk» из тирозинкиназ. рецепторы.
Фактор роста нервов (NGF), прототипный фактор роста, представляет собой белок, секретируемый клетка-мишень нейрона. NGF имеет решающее значение для выживания и поддержания симпатических и сенсорных нейронов. NGF высвобождается из клеток-мишеней, связывается и активирует свой высокоаффинный рецептор TrkA на нейроне и интернализуется в ответный нейрон. Комплекс NGF / TrkA впоследствии направляется обратно в клеточное тело нейрона. Считается, что это движение NGF от кончика аксона к соме участвует в передаче сигналов нейронов на большие расстояния.
Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) - это нейротрофический фактор, первоначально обнаруженный в головном мозге, но также обнаруженный на периферии. Точнее говоря, это белок, который проявляет активность в отношении определенных нейронов центральной нервной системы и периферической нервной системы; он помогает поддерживать выживание существующих нейронов и стимулирует рост и дифференциацию новых нейронов и синапсов через аксональное и дендритное разрастание. В головном мозге он активен в гиппокампе, коре, мозжечке и базальном переднем мозге - областях, жизненно важных для обучения, памяти, и высшее мышление. BDNF был вторым нейротрофическим фактором, который необходимо охарактеризовать после NGF и до нейротрофина-3.
BDNF - одно из наиболее активных веществ, стимулирующих нейрогенез. Мыши, рожденные без способности вырабатывать BDNF, страдают дефектами развития мозга и сенсорной нервной системы и обычно умирают вскоре после рождения, что позволяет предположить, что BDNF играет важную роль в нормальном развитии нервной системы .
Несмотря на свое название, BDNF на самом деле является обнаруживается в различных тканях и типах клеток, а не только в головном мозге. Экспрессию можно увидеть в сетчатке, ЦНС, двигательных нейронах, почках и простате. Было показано, что упражнения увеличивают количество BDNF и, следовательно, служат средством повышения нейропластичности.
Нейротрофин-3 или NT-3 является нейротрофическим фактором в NGF-семейство нейротрофинов. Это фактор роста белка, который действует на определенные нейроны периферической и центральной нервной системы ; он помогает поддерживать выживание и дифференциацию существующих нейронов и способствует росту и дифференцировке новых нейронов и синапсов. NT-3 - это третий нейротрофический фактор, который необходимо охарактеризовать после NGF и BDNF.
NT-3 является уникальным среди нейротрофинов по количеству нейронов, которые он может стимулировать, учитывая его способность активировать два из рецепторных рецепторов тирозинкиназы нейротрофина (TrkC и TrkB ). Мыши, рожденные без способности продуцировать NT-3, теряют проприоцептивные и подмножества механорецептивных сенсорных нейронов.
Нейротрофин-4 (NT-4) является нейротрофическим фактором, который сигнализирует преимущественно через TrkB рецепторную тирозинкиназу. Он также известен как NT4, NT5, NTF4 и NT-4/5.
эндогенные стероиды дегидроэпиандростерон (DHEA) и его сульфат сложный эфир, DHEA сульфат (DHEA-S), были идентифицированы как низкомолекулярные агонисты TrkA и p75 с высокой аффинностью (около 5 нМ) и, следовательно, как так называемые «микронейротрофины». Также было обнаружено, что DHEA связывается с TrkB и TrkC, хотя, хотя он активировал TrkC, он не смог активировать TrkB. Было высказано предположение, что DHEA, возможно, был предковым лигандом рецепторов Trk на ранних этапах эволюции нервной системы, в конечном итоге был вытеснен полипептидными нейротрофинами.
Димеризация p75NTR при связывании с пронейротрофинами и сортилином приводит к апоптозу через каскад JNK. Во время развития нейрона нейротрофины играют ключевую роль в росте, дифференциация и выживание. Они также играют важную роль в апоптотической запрограммированной гибели клеток (PCD) нейронов. Сигналы нейротрофического выживания в нейронах опосредуются высокоаффинным связыванием нейротрофинов с их соответствующим рецептором Trk. В свою очередь, большинство нейрональных апоптотических сигналов опосредуется связыванием нейротрофинов с p75NTR. PCD, возникающая во время развития мозга, ответственна за потерю большинства нейробластов и дифференцирующихся нейронов. Это необходимо, потому что во время развития происходит массовое избыточное производство нейронов, которые должны быть уничтожены для достижения оптимальной функции.
В развитии как периферической нервной системы (ПНС), так и центральная нервная система (ЦНС): связывание p75NTR-нейротрофина активирует множественные внутриклеточные пути, которые важны для регуляции апоптоза. Пронейротрофины (проНТ) представляют собой нейротрофины, которые высвобождаются в виде биологически активных нерасщепленных пропептидов. В отличие от зрелых нейротрофинов, которые связываются с p75NTR с низким сродством, proNT предпочтительно связываются с p75NTR с высокой аффинностью. P75NTR содержит домен смерти на своем цитоплазматическом хвосте, который при расщеплении активирует путь апоптоза. Связывание proNT (proNGF или proBDNF) с p75NTR и его корецептором сортилина (который связывает про-домен proNT) вызывает передачу p75NTR-зависимого сигнала каскад. Расщепленный домен смерти p75NTR активирует c-Jun N-концевую киназу (JNK). Активированный JNK перемещается в ядро , где он фосфорилирует и трансактивирует c-Jun. Трансактивация c-Jun приводит к транскрипции проапоптотических факторов, Fas-L и Bak. Важность сотилина в p75NTR-опосредованном апоптозе демонстрируется тем фактом, что ингибирование экспрессии сортилина в нейронах, экспрессирующих p75NTR, подавляет proNGF-опосредованный апоптоз, а предотвращение связывания proBDNF с p75NTR и сортилином отменяет апоптотическое действие. Активация p75NTR-опосредованного апоптоза гораздо более эффективна в отсутствие рецепторов Trk из-за того, что активированные рецепторы Trk подавляют каскад JNK.
Экспрессия TrkA или TrkC рецепторы в отсутствие нейротрофинов могут приводить к апоптозу, но механизм этого недостаточно изучен. Добавление NGF (для TrkA) или NT-3 (для TrkC) предотвращает этот апоптоз. По этой причине TrkA и TrkC упоминаются как зависимые рецепторы, потому что то, вызывают ли они апоптоз или выживание, зависит от присутствия нейротрофинов. Экспрессия TrkB, которая обнаруживается в основном в ЦНС, не вызывает апоптоза. Считается, что это связано с тем, что он по-разному расположен в клеточной мембране, в то время как TrkA и TrkC совместно локализуются с p75NTR в липидных рафтах.
в PNS (где NGF, NT-3 и NT-4 в основном секретируются) судьба клетки определяется одним фактором роста (т.е. нейротрофинами). Однако в ЦНС (где BDNF в основном секретируется в спинном мозге, черной субстанции, миндалевидном теле, гипоталамусе, мозжечок, гиппокамп и кора ) другие факторы определяют судьбу клеток, в том числе нервную активность и ввод нейромедиатора. Также было показано, что нейротрофины в ЦНС играют более важную роль в дифференцировке и функции нервных клеток, чем в выживании. По этим причинам, по сравнению с нейронами в ПНС, нейроны ЦНС менее чувствительны к отсутствию единственного нейротрофина или рецептора нейротрофина во время развития; за исключением нейронов в таламусе и черной субстанции.
Нокаут гена были проведены эксперименты с целью выявления популяций нейронов как в ПНС, так и в ЦНС, на которые повлияла потеря различных нейротрофины во время развития и степень поражения этих популяций. Эти эксперименты с нокаутом привели к потере нескольких популяций нейронов, включая сетчатку, холинергические ствол мозга и спинной мозг. Было обнаружено, что у мышей с нокаутом NGF была потеряна большая часть их ганглиев задних корешков (DRG), ганглиев тройничного нерва и верхних шейных ганглиев. Жизнеспособность этих мышей была низкой. У мышей с нокаутом BDNF была потеряна большая часть их вестибулярных ганглиев и умеренная потеря их DRG, тройничных ганглиев, узловатых каменистых ганглиев и кохлеарных ганглиев. Кроме того, у них также были незначительные потери их лицевых мотонейронов, расположенных в ЦНС. Жизнеспособность этих мышей была средней. Мыши с NT-4-нокаутом имели умеренные потери своих и незначительные потери их DRG, тройничных ганглиев и вестибулярных ганглиев. Мыши с нокаутом NT-4 также имели незначительную потерю лицевых мотонейронов. Эти мыши были очень жизнеспособными. У мышей с нокаутом NT-3 была потеряна большая часть их DRG, тройничных ганглиев и верхних шейных ганглиев, а также умеренные потери узловых петрозных ганглиев и вестибулярных ганглиев. Кроме того, мыши с нокаутом по NT-3 имели умеренные потери спинномозговых моронейронов. Эти мыши имели очень плохую жизнеспособность. Эти результаты показывают, что отсутствие разных нейротрофинов приводит к потере разных популяций нейронов (в основном в PNS). Кроме того, отсутствие сигнала выживания нейротрофина приводит к апоптозу.
