Войти
| Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
Сортилин (SORT1 ) - это белок, который у человека кодируется геном SORT1 на хромосоме 1. Этот белок представляет собой мембранный гликопротеин типа I в семействе сортирующих рецепторов вакуолярный белок, сортирующий белок (Vps10p). Хотя сортилин повсеместно экспрессируется во многих тканях, его больше всего содержится в центральной нервной системе. На клеточном уровне сортилин участвует в транспорте белка между аппаратом Гольджи, эндосомой, лизосомой и плазматической мембраной, что приводит к его участие во множестве биологических процессов, таких как глюкоза и метаболизм липидов, а также нервное развитие и гибель клеток. Более того, функция и роль сортилина в настоящее время проявляются в нескольких основных заболеваниях человека, таких как атеросклероз и болезнь коронарной артерии, болезнь Альцгеймера и рак.. Ген SORT1 также содержит один из 27 локусов, связанных с повышенным риском ишемической болезни сердца.
Ген SORT1 находится на хромосоме 1 в полосе 1p13.3 и включает 23 экзона. Этот ген кодирует 2 изоформы через альтернативный сплайсинг.
Сортилин является членом семейства сортирующих рецепторов Vps10p. Исследования кристаллизации белка выявили что при образовании комплекса с лигандом нейротензином эктодомен Vps10 сортилина образует десятилопастную структуру бета-пропеллера с внутренним туннелем, который содержит несколько лигандов сайты связывания. Чтобы предотвратить преждевременное связывание лиганда во время его синтеза, белок-предшественник сортилина содержит 44- аминокислоту пропептид, который служит шаперон для домена Vps10p. Кроме того, в этом домене были обнаружены две гидрофобные петли, которые действуют, чтобы закрепить белок в клеточной мембране. Также было показано, что сортилин претерпевает конформационные изменения и образует белковый димер в кислых условиях, подобных тем, что обнаружены в эндосоме, что указывает на двойной механизм для индуцированного низким pH высвобождения лиганда и возможно, сигнализируя о рециклинге рецептора.
У человека сортилин экспрессируется в широком диапазоне типов клеток и тканей, таких как мозг, спинной мозг, надпочечник, щитовидная железа, В-лимфоциты, адипоциты, скелетные мышцы и сердце. В качестве сортирующего рецептора на клеточной поверхности и на эндоплазматическом ретикулуме -аппарате Гольджи внутри клетки сортилин участвует в транспорте широкого разнообразия внутриклеточных белки между сетью транс-Гольджи, эндосомой, лизосомой и секреторными гранулами, а также плазматической мембраной. Эта молекулярная функция позволяет сортилину участвовать в различных биологических процессах, включая транспорт GLUT4 к плазматической мембране жира и клеток скелетных мышц в ответ на инсулин. Он также опосредует взаимодействие между proNGF и комплексом p75NTR : сортилин , действуя как корецептор, сигнализирующий о гибели клетки. Тонкая регуляция нейротрофического фактора мозга (BDNF) с помощью сортилина требуется для выживания как нейронов, так и опухолевых клеток. Более того, сортилин участвует в метаболизме ЛПНП - холестерина, секреции ЛПОНП и секреции PCSK9 и, таким образом, играет роль в развитие атеросклеротических поражений. Другие процессы с участием сортилина включают эндоцитоз, отрицательную регуляцию липопротеин липазы активности,миотрубку дифференцировку, оссификация и регуляция экспрессии гена.
Учитывая его функцию в облегчении лизосомальной деградации или рециклинга лигандов в метаболизме липидов и нервной системе, сортилин вероятно, играет важную роль в основных механизмах и патофизиологии атерогенеза и ишемической болезни сердца, а также в неврологических расстройствах. Например, сортилин был идентифицирован как важный рецептор для метаболизма аполипопротеина E (APOE) мозга, который участвует в основных механизмах болезни Альцгеймера. Недавно сообщалось о значительной роли сортилина в области онкологии, поскольку он был обнаружен в нескольких линиях раковых клеток. Примечательно, что раковые эпителиальные клетки человека демонстрируют повышенные уровни сортилина по сравнению с нормальными эпителиальными тканями. Кроме того, похоже, что сортилин участвует в прогрессировании рака груди и способствует адгезии опухолевых клеток и инвазии.
В 2007 г. хромосома 1p13.3 была идентифицирована как многообещающий локус с помощью общегеномного подхода у пациентов с ишемической болезнью сердца. Впоследствии накопление доказательств позволяет предположить, что ген SORT1 в локусе 1p13 является важным фактором риска ишемической болезни сердца, которую связывают с нарушениями липидного обмена. Поскольку роль сортилина в метаболизме липидов и развитии атеросклероза была установлена, в недавнем исследовании также сообщалось, что повышенное высвобождение растворимого сортилина из тромбоцитов, измеряемое как циркулирующий сортилин, может быть связано с активацией тромбоцитов in vivo. Это наблюдение также указывает на то, что сортилин имеет потенциальное применение в качестве клинического биомаркера для диагностики и прогноза. Кроме того, многолокусное исследование генетического риска, основанное на комбинации из 27 локусов, включая ген SORT1, выявило лиц с повышенным риском как эпизодов, так и рецидивов ИБС, а также усиление клинической пользы от статина . терапия. Исследование было основано на коллективном когортном исследовании (исследование Malmo Diet and Cancer) и четырех дополнительных рандомизированных контролируемых исследованиях когорт первичной профилактики (JUPITER и ASCOT) и когорт вторичной профилактики (CARE и ДОКАЗЫВАЙТЕ IT-TIMI 22).
Сортилин взаимодействует с GGA1 и GGA2.
Сортилин участвует во взаимодействиях внутри отростков сети транс-Гольджи и сигнальных путей BDNF.
.
.. 