Войти
A корецептор - это рецептор клеточной поверхности, который связывает сигнальную молекулу в дополнение к первичный рецептор для облегчения распознавания лиганда и инициирования биологических процессов, таких как проникновение патогена в клетку-хозяин.
Термин корецептор широко используется в литературе, касающейся передачи сигнала, процесса, посредством которого внешние стимулы регулируют внутреннее функционирование клетки. Ключ к оптимальному функционированию клеток поддерживается наличием специального оборудования, которое может выполнять задачи эффективно и результативно. В частности, процесс, посредством которого межмолекулярные реакции направляют и усиливают внеклеточные сигналы через клеточную поверхность, развивается по двум механизмам. Во-первых, рецепторы клеточной поверхности могут напрямую передавать сигналы, обладая как серином, и треонином, или просто серином в цитоплазматическом домене. Они также могут передавать сигналы через адаптерные молекулы через свой цитоплазматический домен, который связывается с сигнальными мотивами. Во-вторых, определенные поверхностные рецепторы, лишенные цитоплазматического домена, могут передавать сигналы посредством связывания лиганда. Как только поверхностный рецептор связывает лиганд, он образует комплекс с соответствующим поверхностным рецептором для регулирования передачи сигналов. Эти категории рецепторов клеточной поверхности обычно называют корецепторами. Корецепторы также называют дополнительными рецепторами, особенно в областях биомедицинских исследований и иммунологии.
Ко-рецепторы - это белки, которые поддерживают трехмерную структуру. Большие внеклеточные домены составляют примерно 76–100% рецептора. Мотивы, составляющие большие внеклеточные домены, участвуют в связывании лиганда и образовании комплекса. Мотивы могут включать гликозаминогликаны, повторы EGF, остатки цистеина или домены ZP-1. Разнообразие мотивов приводит к тому, что корецепторы могут взаимодействовать с двумя-девятью различными лигандами, которые сами по себе также могут взаимодействовать с рядом различных корецепторов. У большинства корецепторов отсутствует цитоплазматический домен и они, как правило, заякорены GPI, хотя было идентифицировано несколько рецепторов, которые содержат короткие цитоплазматические домены, лишенные внутренней киназной активности.
В зависимости от типа лиганда, с которым связывается корецептор, его местоположение и функция могут варьироваться. Различные лиганды включают интерлейкины, нейротрофические факторы, факторы роста фибробластов, трансформирующие факторы роста, факторы роста эндотелия сосудов и эпидермальные факторы роста. Корецепторы, заметные в эмбриональной ткани, играют важную роль в формировании градиента морфогена или дифференцировке ткани. Корецепторы, локализованные в эндотелиальных клетках, действуют для усиления пролиферации клеток и миграции клеток. При таком разнообразии в отношении местоположения корецепторы могут участвовать во многих различных клеточных действиях. Корецепторы были идентифицированы как участники каскадов клеточной сигнализации, эмбрионального развития, регуляции клеточной адгезии, образования градиента, пролиферации и миграции тканей.
Семейство корецепторов CD - это хорошо изученная группа внеклеточных рецепторов, обнаруженных в иммунологических клетках. Семейство рецепторов CD обычно действует как корецепторы, что проиллюстрировано классическим примером CD4, действующего как корецептор Т-клеточного рецептора (TCR) для связывания основного комплекса гистосовместимости II. (MHC-II). Это связывание особенно хорошо изучено в Т-клетках, где оно служит для активации Т-клеток, которые находятся в их фазе покоя (или спячки), и заставляет Т-клетки с активным циклом претерпевать запрограммированную гибель клеток. Boehme et al. продемонстрировали этот интересный двойной результат путем блокирования связывания CD4 с MHC-II, что предотвратило запрограммированную реакцию гибели клеток, которую обычно проявляют активные Т-клетки. Рецептор CD4 состоит из четырех конкатамеризованных Ig-подобных доменов и прикреплен к клеточной мембране одним трансмембранным доменом . Рецепторы семейства CD обычно представляют собой мономеры или димеры, хотя все они в основном являются внеклеточными белками. Рецептор CD4, в частности, взаимодействует с мышиным MHC-II по модели «шарик на палочке», где шарик Phe-43 входит в консервативные гидрофобные остатки α2- и β2-доменов. Во время связывания с MHC-II CD4 сохраняет независимую структуру и не образует никаких связей с рецептором TCR.
Члены семейства корецепторов CD выполняют широкий диапазон функций. Рецептор CD4 не только участвует в образовании комплекса с MHC-II с TCR для контроля судьбы Т-клеток, но и является основным рецептором, с которым связывается гликопротеин оболочки ВИЧ GP120. Для сравнения, CD28 действует как «коорецептор» (костимулирующий рецептор) для связывания MHC-II с TCR и CD4. CD28 увеличивает секрецию ИЛ-2 Т-клетками, если он участвует в начальной активации; однако блокада CD28 не влияет на запрограммированную гибель клеток после активации Т-клетки.
Семейство рецепторов CCR представляет собой группу g- белковые рецепторы (GPCR), которые обычно действуют как хемокиновые рецепторы. Они в основном обнаруживаются на иммунологических клетках, особенно на Т-клетках. Рецепторы CCR также экспрессируются на нейрональных клетках, таких как дендриты и микроглия. Возможно, наиболее известным и хорошо изученным из семейства CCR является CCR5 (и его близкий гомолог CXCR4 ), который действует как первичный корецептор вирусной инфекции ВИЧ. Гликопротеин оболочки ВИЧ GP120 связывается с CD4 в качестве своего первичного рецептора, CCR5 затем образует комплекс с CD4 и ВИЧ, обеспечивая проникновение вируса в клетку. CCR5 - не единственный член семейства CCR, допускающий заражение ВИЧ. Благодаря общности структур, обнаруженных во всем семействе, CCR2b, CCR3 и CCR8 могут использоваться некоторыми штаммами ВИЧ в качестве корецепторов для облегчения инфекции. CXCR4 очень похож на CCR5 по структуре. Хотя только некоторые штаммы ВИЧ могут использовать CCR2b, CCR3 и CCR8, все штаммы ВИЧ могут инфицироваться через CCR5 и CXCR4.
CCR5, как известно, имеет сродство к воспалительному белку макрофагов (MIP) и считается, что играет роль в воспалительных иммунологических реакциях. Основная роль этого рецептора менее понятна, чем его роль в ВИЧ-инфекции, поскольку воспалительные реакции остаются малоизученным аспектом иммунной системы. Сродство CCR5 к MIP делает его очень интересным для практических приложений, таких как тканевая инженерия, где предпринимаются попытки контролировать воспалительные и иммунологические реакции хозяина на уровне передачи сигналов на клеточном уровне. Сродство к MIP было использовано in vitro для предотвращения ВИЧ-инфекции через конкуренцию лигандов; однако эти ингибиторы проникновения оказались неэффективными in vivo из-за высокоадаптивной природы ВИЧ и опасений по поводу токсичности.
Из-за их важности в передаче сигналов и регуляции клеток корецепторы были замешаны в ряде заболеваний и расстройств. Мыши с нокаутом корецептора часто неспособны развиваться, и такие нокауты обычно приводят к эмбриональной или перинатальной летальности. В частности, в иммунологии термин «корецептор» часто описывает вторичный рецептор, используемый патогеном для получения доступа к клетке, или рецептор, который работает вместе с рецепторами Т-клеток, такими как CD4, CD8 или CD28, чтобы связывать антигены или регулировать Активность Т-клеток каким-либо образом.
Многие нарушения, связанные с корецепторами, возникают из-за мутаций в гене, кодирующем рецептор. LRP5 (белок 5, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности) действует как корецептор для Wnt-семейства гликопротеинов, которые регулируют костную массу. Неисправности этого корецептора приводят к снижению плотности и прочности костей, что способствует остеопорозу.
Мутации с потерей функции в LRP5 участвуют в синдроме остеопороза-псевдоглиомы, семейной экссудативной витреоретинопатии и специфической миссенс-мутации в первой области β-пропеллера LRP5 может привести к аномально высокой плотности костей или остеопетрозу. Мутации в LRP1 также были обнаружены в случаях семейной болезни Альцгеймера.
Мутации с потерей функции в корецепторе Cryptic могут привести к случайному расположению органов из-за дефектов ориентации влево-вправо.
Гигантизм, как полагают, в некоторых случаях вызывается потерей функции корецептора глипикана 3.
молекула-1 клеточной адгезии карциноэмбрионального антигена (Caecam1) представляет собой иммуноглобулиноподобный корецептор, который способствует клеточной адгезии в эпителиальных, эндотелиальных и гематопоэтических клетках и играет жизненно важную роль во время васкуляризации и ангиогенеза, связывая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).
Ангиогенез важен для эмбрионального развития, но он также является фундаментальным процессом роста опухоли. Делеция гена у мышей Caecam1 - / - приводит к уменьшению аномальной васкуляризации, наблюдаемой при раке, и снижению продукции оксида азота, что указывает на терапевтическую возможность посредством нацеливания на этот ген. Семейство корецепторов нейропилина опосредует связывание VEGF в сочетании с сигнальными рецепторами VEGFR1 / VEGFR2 и Plexin и, следовательно, также играет роль в развитии сосудов опухоли.
CD109 действует как негативный регулятор рецептора фактора роста опухоли β (TGF-β ). После связывания TGF-β рецептор интернализуется посредством эндоцитоза за счет действия CD109, которое снижает передачу сигнала в клетку. В этом случае корецептор функционирует критически важным регуляторным образом, уменьшая сигналы, которые инструктируют клетку расти и мигрировать - отличительные признаки рака. В сочетании, семейство корецепторов LRP также опосредует связывание TGF-β с различными мембранными рецепторами.
Интерлейкины 1, 2 и 5 все полагаются на корецепторы интерлейкина для связывания с первичными рецепторами интерлейкина..
Syndecans 1 и 4 были вовлечены в различные типы рака, включая рак шейки матки, груди, легких и толстой кишки, а аномальные уровни экспрессии были связаны с худшим прогнозом.
Чтобы инфицировать клетку, гликопротеин оболочки GP120 вируса ВИЧ взаимодействует с CD4 (действующим как первичный рецептор) и корецептор: либо CCR5, либо CXCR4. Это связывание приводит к слиянию мембран и последующей внутриклеточной передаче сигналов, которая облегчает вирусную инвазию. Примерно в половине всех случаев ВИЧ вирусы, использующие корецептор CCR5, по-видимому, способствуют немедленному инфицированию и передаче, в то время как вирусы, использующие рецептор CXCR4, не проявляются до более поздней стадии иммунологически подавленной болезни. В ходе инфекции вирус часто переключается с использования CCR5 на CXCR4, что служит индикатором прогрессирования заболевания. Недавние данные свидетельствуют о том, что некоторые формы ВИЧ также используют большой рецептор интегрина a4b7 для повышения эффективности связывания в тканях слизистой оболочки.
Вирусу гепатита C требуется CD81 корецептор инфекции. Исследования показывают, что белок плотных контактов Claudin-1 (CLDN1) также может играть роль в проникновении HCV. Патологии семейства клаудиновых также распространены при гепатоцеллюлярной карциноме, что может быть результатом HPV инфекции.
Возможно проведение ко- блокада рецепторов с использованием антител для снижения активации Т-клеток и противодействия аутоиммунным нарушениям. Эта блокада, по-видимому, вызывает «доминантный» эффект, то есть после блокировки Т-клетки не восстанавливают свою способность становиться активными. Затем этот эффект распространяется на нативные Т-клетки, которые затем переключаются на регуляторный фенотип CD4 + CD25 + GITR + FoxP3 + T.
В настоящее время две наиболее важные области совместной работы исследование рецепторов - это исследования, касающиеся ВИЧ и рака. Исследования в области ВИЧ сосредоточены на адаптации штаммов ВИЧ к различным корецепторам хозяина. Исследования рака в основном сосредоточены на усилении иммунного ответа на опухолевые клетки, в то время как некоторые исследования также включают изучение рецепторов, экспрессируемых самими раковыми клетками.
Большинство исследований корецепторов ВИЧ сосредоточено на корецепторах CCR5. Большинство штаммов ВИЧ используют рецептор CCR5. Штаммы ВИЧ-2 также могут использовать рецептор CXCR4, хотя рецептор CCR5 является более целевым из двух. Корецепторы CCR5 и CXCR4 представляют собой семимембранные (7TM) рецепторы, связанные с G-белком. Различные штаммы ВИЧ воздействуют на разные корецепторы, хотя вирус может переключаться на использование других корецепторов. Например, рецепторы R5X4 могут стать доминирующей мишенью корецептора ВИЧ в основных штаммах. ВИЧ-1 и ВИЧ-2 могут использовать корецептор CCR8. Пересечение корецепторов-мишеней для разных штаммов и способность штаммов переключаться со своего доминантного корецептора может препятствовать клиническому лечению ВИЧ. Такие виды лечения, как WR321 mAb, могут ингибировать некоторые штаммы CCR5 HIV-1, предотвращая инфицирование клеток. MAb вызывает высвобождение b-хемокинов, ингибирующих ВИЧ-1, предотвращая инфицирование других клеток.
Исследования корецепторов, основанные на раковых заболеваниях, включают исследование активированных факторов роста корецепторов, таких как трансформирующий фактор роста (TGF-β ) корецепторы. Экспрессия корецептора эндоглина, который экспрессируется на поверхности опухолевых клеток, коррелирует с пластичностью клеток и развитием опухолей. Другой корецептор TGF-β - CD8. Хотя точный механизм все еще неизвестен, было показано, что корецепторы CD8 усиливают активацию Т-клеток и опосредованное TGF-β подавление иммунитета. Было показано, что TGF-β влияет на пластичность клеток через интегрин и киназу фокальной адгезии. Корецепторы опухолевых клеток и их взаимодействие с Т-клетками представляют собой важные соображения для опухолевой иммунотерапии. Недавнее исследование корецепторов для p75, таких как корецептор сортилина, показало, что сортиллин связан с нейротрофинами, типом фактора роста нервов. Было обнаружено, что рецептор p75 и корецепторы влияют на агрессивность опухолей, в частности, через способность нейротрофинов спасать клетки от определенных форм гибели клеток. Сортилин, корецептор р75, был обнаружен в естественных клетках-киллерах, но только с низким уровнем рецептора нейротрофина. Считается, что корецептор сортилина работает с гомологом нейротрофина, который также может вызывать изменение иммунного ответа нейротрофином.
