Войти
Факторы роста фибробластов (FGF) представляют собой семейство сигнальных клеток белков, которые участвуют в большом количестве процессов, в первую очередь в качестве решающих элементов для нормального развития. Любые нарушения их функции приводят к целому ряду дефектов развития. Эти факторы роста обычно действуют как системные или локально циркулирующие молекулы внеклеточного происхождения, которые активируют рецепторы клеточной поверхности. Определяющим свойством FGF является то, что они связываются с гепарином и гепарансульфатом. Таким образом, обнаружено, что некоторые из них секвестрированы во внеклеточном матриксе тканей, содержащих гепарансульфат протеогликаны, и высвобождаются локально при повреждении или ремоделировании ткани.
У людей идентифицировано 22 члена семейства FGF, все из которых являются структурно родственными сигнальными молекулами :
Семейство рецепторов фактора роста фибробластов млекопитающих состоит из 4 членов: FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4. FGFR состоят из трех внеклеточных доменов иммуноглобулинового типа (D1-D3), однопролетного трансмембранного домена и внутриклеточного расщепленного домена тирозинкиназы. FGF взаимодействуют с доменами D2 и D3, причем взаимодействия D3 в первую очередь ответственны за специфичность связывания лиганда (см. Ниже). Связывание гепарансульфата осуществляется через домен D3. Короткий отрезок кислых аминокислот, расположенный между доменами D1 и D2, выполняет аутоингибирующие функции. Этот мотив «кислотного бокса» взаимодействует с сайтом связывания гепарансульфата для предотвращения активации рецептора в отсутствие FGF.
Альтернативный сплайсинг мРНК приводит к появлению вариантов «b» и «c» FGFR 1, 2 и 3. Благодаря этому механизму на поверхности клетки могут быть экспрессированы семь различных подтипов FGFR, передающих сигнал. Каждый FGFR связывается с определенным подмножеством FGF. Сходным образом большинство FGF могут связываться с несколькими разными подтипами FGFR. FGF1 иногда называют «универсальным лигандом», поскольку он способен активировать все 7 различных FGFR. Напротив, FGF7 (фактор роста кератиноцитов, KGF) связывается только с FGFR2b (KGFR).
Считается, что сигнальный комплекс на поверхности клетки представляет собой тройной комплекс, образованный между двумя идентичными лигандами FGF, двумя идентичными субъединицами FGFR и одним или двумя гепараном сульфатные цепи.
A активность митогенного фактора роста была обнаружена в гипофизарных экстрактах Армелином в 1973 году, а дальнейшая работа Gospodarowicz, опубликованная в 1974 году, описала более четкое выделение белков из коровы экстракт мозга, который при тестировании в биоанализе, который заставлял фибробласты пролиферировать, побудил этих исследователей применить название «фактор роста фибробластов». В 1975 году они дополнительно фракционировали экстракт с использованием кислого и основного pH и выделили две несколько разные формы, которые были названы «кислым фактором роста фибробластов» (FGF1) и «основной фактор роста фибробластов» (FGF2). Эти белки имели высокую степень гомологии последовательностей среди своих аминокислотных цепей, но были определены как отдельные белки.
Вскоре после выделения FGF1 и FGF2 другая группа исследователей выделила пару гепарин -связывающих факторов роста, которые они назвали HBGF-1 и HBGF-2, а третья группа выделила пара факторов роста, которые вызывали пролиферацию клеток в биотесте, содержащем клетки кровеносного сосуда эндотелия, которые они назвали ECGF1 и ECGF2. Эти независимо открытые белки в конечном итоге оказались одними и теми же наборами молекул, а именно FGF1, HBGF-1 и ECGF-1 были одним и тем же кислым фактором роста фибробластов, описанным Gospodarowicz и др., Тогда как FGF2, HBGF-2 и ECGF. -2 были одним и тем же основным фактором роста фибробластов.
FGF - это многофункциональные белки с большим разнообразием эффектов; они чаще всего являются митогенами, но также обладают регуляторным, морфологическим и эндокринным действием. Их поочередно называют факторами роста «плюрипотентных » и «беспорядочными» факторами роста из-за их множественного воздействия на несколько типов клеток. Беспорядочные связи относятся к концепции биохимии и фармакологии о том, как различные молекулы могут связываться с одним рецептором и вызывать ответ от него. В случае FGF четыре подтипа рецептора могут быть активированы более чем двадцатью различными лигандами FGF . Таким образом, функции FGF в процессах развития включают индукцию мезодермы, формирование передне-заднего паттерна, развитие конечностей, нервную индукцию и нервное развитие, а также в зрелых тканях / системах ангиогенез, организация кератиноцитов и процессы заживления ран.
FGF имеет решающее значение во время нормального развития как позвоночных, так и беспозвоночных, и любые нарушения их функции приводят к ряду дефектов развития.
FGFs секретируемые гипобластами во время птичьей гаструляции играют роль в стимуляции сигнального пути Wnt, который участвует в дифференциальном движении клеток серпа Коллера при формировании примитивной полосы . Слева ангиография новообразованной сосудистой сети в области передней стенки левого желудочка. Справа, анализ количественной оценки ангиогенного эффекта.
Хотя многие FGF могут секретироваться клетками для воздействия на удаленные мишени, некоторые FGF действуют локально внутри ткани и даже внутри клетки. Человеческий FGF2 встречается в изоформах с низкой молекулярной массой (LMW) и с высокой молекулярной массой (HMW). LMW FGF2 является главным образом цитоплазматическим и функционирует аутокринным способом, тогда как HMW FGF2 является ядерным и проявляет активность посредством внутрикринного механизма.
Одной из важных функций FGF1 и FGF2 является содействие пролиферации эндотелиальных клеток и физическая организация эндотелиальных клеток в трубчатые структуры.. Таким образом, они способствуют ангиогенезу, росту новых кровеносных сосудов из ранее существовавшей сосудистой сети. FGF1 и FGF2 являются более сильными ангиогенными факторами, чем фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) или фактор роста тромбоцитов (PDGF). В клинических экспериментальных исследованиях было показано, что FGF1 вызывает ангиогенез в сердце.
Помимо стимуляции роста кровеносных сосудов, FGF играют важную роль в заживлении ран. FGF1 и FGF2 стимулируют ангиогенез и пролиферацию фибробластов, которые дают начало грануляционной ткани, которая заполняет раневое пространство / полость на ранних этапах процесса заживления раны. FGF7 и FGF10 (также известные как факторы роста кератиноцитов KGF и KGF2 соответственно) стимулируют восстановление поврежденной кожи и тканей слизистой оболочки, стимулируя пролиферацию, миграцию и дифференцировка эпителиальных клеток, и они оказывают прямое хемотаксическое действие на ремоделирование тканей.
Во время развития центральной нервной системы FGF играют важную роль в пролиферации нервных стволовых клеток, нейрогенезе, аксоне рост и дифференциация. Передача сигналов FGF важна для стимулирования роста площади поверхности развивающейся коры головного мозга за счет уменьшения дифференцировки нейронов и, следовательно, обеспечения возможности самообновления кортикальных клеток-предшественников, известных как радиальные глиальные клетки., и FGF2 использовали для индукции искусственной гирификации мозга мыши. Другой член семейства FGF, FGF8, регулирует размер и расположение функциональных областей коры головного мозга (области Бродмана ).
FGFs также важны для поддержания мозга взрослого человека. Таким образом, FGFs являются основные детерминанты выживания нейронов как во время развития, так и во взрослой жизни. Нейрогенез взрослых в гиппокампе, например, сильно зависит от FGF2. Кроме того, FGF1 и FGF2, по-видимому, участвуют в регуляции синаптической пластичности и процессы, связанные с обучением и памятью, по крайней мере, в гиппокампе.
15 экспаракринных FGF представляют собой секретируемые белки, которые связывают гепарансульфат и, следовательно, могут быть связаны с внеклеточный матрикс тканей, которые содержат протеогликаны гепарансульфата. Это локальное действие белков FGF классифицируется как паракринная передача сигналов, чаще всего через путь передачи сигналов JAK-STAT или путь рецепторной тирозинкиназы (RTK).
Члены o f подсемейство FGF19 (FGF15, FGF19, FGF21 и FGF23 ) менее прочно связывается с гепарансульфатом и поэтому может действовать в эндокринная мода на удаленные ткани, такие как кишечник, печень, почки, жировая ткань и кости. Например:
Кристаллические структуры из FGF1 были решены, и было обнаружено, что они связаны с интерлейкином 1-бета. Оба семейства имеют одинаковую складку бета-трилистника, состоящую из 12-нитевого бета-листа структуры, при этом бета-листы расположены в 3 одинаковых лепестках вокруг центрального оси, 6 vbgn
.
.
. Fgggg
5 * 5 *, образуя антипараллельный бета-ствол. В общем, бета-листы хорошо сохранились, и кристаллические структуры накладываются на эти области. Промежуточные петли менее консервативны - петля между бета-цепями 6 и 7 немного длиннее у бета-интерлейкина-1.
Нарушение регуляции системы передачи сигналов FGF лежит в основе ряда заболеваний, связанных с повышенной экспрессией FGF. Ингибиторы передачи сигналов FGF показали клиническую эффективность. Было продемонстрировано, что некоторые лиганды FGF (особенно FGF2) усиливают восстановление тканей (например, ожоги кожи, трансплантаты и язвы) в ряде клинических условий.
 | На Викискладе есть материалы, связанные с факторами роста фибробластов (FGF). |
