NM_009696. NM_0013058_00724>NM_009696. NM_0013058_00730>738>белок) | | Аполипопротеин E ( APOE ) представляет собой белок, участвующий в метаболизме жиров в организме. Он вовлечен в болезнь Альцгеймера и сердечно-сосудистое заболевание.
APOE принадлежит к семейству связывающих жир белков, называемых аполипопротеинами. В кровотоке он присутствует как часть нескольких классов липопротеиновых частиц, включая остатки хиломикронов, ЛПОНП, ЛПОНП и некоторые ЛПВП. APOE значительно взаимодействует с рецептором липопротеинов низкой плотности (LDLR), который необходим для нормального процессинга (катаболизма ) липопротеинов, богатых триглицеридами. В периферических тканях APOE в основном продуцируется печенью и макрофагами и опосредует метаболизм холестерина. В центральной нервной системе APOE в основном продуцируется астроцитами и транспортирует холестерин к нейронам через рецепторы APOE, которые являются членами семейство генов рецепторов липопротеинов низкой плотности. APOE является основным переносчиком холестерина в головном мозге. APOE квалифицируется как ингибитор контрольной точки классического пути комплемента путем образования комплекса с активированным C1q. Содержание - 1 Структура
- 1.1 Ген
- 1.2 Белок
- 1.3 Полиморфизмы
- 2 Функция
- 3 Клиническая значимость
- 3.1 Болезнь Альцгеймера
- 3.2 Атеросклероз
- 3.3 Малярия
- 4 Взаимодействия
- 4.1 Интерактивная карта путей
- 5 Evolution
- 6 Ссылки
- 7 Дополнительная литература
- 8 Внешние ссылки
Структура ГенГен APOE отображается на хромосоме 19 в кластере с аполипопротеин C1 (APOC1) и аполипопротеин C2 (APOC2). Ген APOE состоит из четырех экзонов и трех интронов, всего 3597 пар оснований. APOE транскрипционно активируется Х-рецептором печени (важный регулятор холестерина, жирных кислот и глюкозы гомеостаза ) и рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, γ, ядерные рецепторы, которые образуют гетеродимеры с рецепторами ретиноидов X. В меланоцитарных клетках экспрессия гена APOE может регулироваться MITF. БелкомAPOE имеет длину 299 аминокислот и содержит несколько амфипатических α-спирали. Согласно кристаллографическим исследованиям, шарнирная область соединяет N- и C-концевые области белка. N-концевой участок (остатки 1–167) образует антипараллельный четырехспиральный пучок, так что неполярные стороны обращены внутрь белка. Между тем, C-концевой домен (остатки 206–299) содержит три α-спирали, которые образуют большую открытую гидрофобную поверхность и взаимодействуют с таковыми в N-концевом домене пучка спиралей посредством водородных связей и соляные мостики. С-концевой участок также содержит сайт связывания рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR). ПолиморфизмыAPOE полиморфный, с тремя основные аллели (эпсилон 2, эпсилон 3 и эпсилон 4): APOE-ε2 (cys112, cys158), APOE-ε3 (cys112, arg158) и APOE-ε4 (arg112, arg158). Хотя эти аллельные формы отличаются друг от друга только одной или двумя аминокислотами в положениях 112 и 158, эти различия изменяют структуру и функцию APOE. | Полиморфизм | Частота аллелей в мире | Релевантность заболевания |
|---|
| ε2 (rs7412-T, rs429358-T) | 8.4% | Этот вариант апопротеина плохо связывается с рецепторами клеточной поверхности, тогда как E3 и E4 связываются хорошо. E2 связан как с повышенным, так и с пониженным риском атеросклероза. Лица с комбинацией E2 / E2 могут медленно выводить жир из пищи и иметь повышенный риск раннего сосудистого заболевания и генетического нарушения гиперлипопротеинемии типа III - 94,4% людей, страдающих таким заболеванием, являются E2 / E2, но только ∼2% E2 / E2 вырабатывает его, поэтому, вероятно, будут задействованы другие экологические и генетические факторы (такие как холестерин в диете и возраст). E2 также был вовлечен в болезнь Паркинсона, но это открытие не было воспроизведено в более крупном исследовании ассоциации населения. | | ε3 (rs7412-C, rs429358-T) | 77,9% | Этот вариант считается «нейтральным» генотипом APOE. | | ε4 (rs7412-C, rs429358-C) | 13.7% | E4 был вовлечен в атеросклероз, болезнь Альцгеймера, ослабленный когнитивные функции, уменьшение объема гиппокампа, ВИЧ, более быстрое прогрессирование заболевания при рассеянном склерозе, неблагоприятный исход после черепно-мозговой травмы, ишемическое цереброваскулярное заболевание, апноэ во сне, ускоренное укорочение теломер, уменьшение роста нейритов и COVID-19. Заметным преимуществом аллеля E4 (по сравнению с E2 и E3) является положительная связь с более высокими уровнями витамина D, что может помочь объяснить его распространенность, несмотря на его кажущееся участие в различных заболеваниях или расстройствах. |
Еще многое предстоит узнать об этих изоформах APOE, включая взаимодействие других потенциально защитных генетических полиморфизмов, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность, прежде чем делать детерминантные утверждения о влиянии полиморфизмов APOE; это особенно верно, поскольку это относится к тому, как изоформы APOE влияют на познание и развитие болезни Альцгеймера. Кроме того, нет никаких доказательств того, что полиморфизмы APOE влияют на когнитивные функции в более молодых возрастных группах (кроме возможного увеличения способности эпизодической памяти и нейронной эффективности в более молодых возрастных группах APOE4), а также нет доказательств того, что изоформа APOE4 подвергает людей повышенному риску инфекционных заболеваний. Функция APOE транспортирует липиды, жирорастворимые витамины и холестерин в лимфу система, а затем в кровь. Он синтезируется в основном в печени, но также был обнаружен в других тканях, таких как мозг, почки и селезенка. В нервной системе типы ненейрональных клеток, в первую очередь астроглия и микроглия, являются основными продуцентами APOE, тогда как нейроны преимущественно экспрессируют рецепторы APOE. В настоящее время идентифицировано семь рецепторов для APOE млекопитающих, которые относятся к семейству эволюционно законсервированных LDLR.
APOE изначально был признан за его важность в метаболизме липопротеинов и сердечно-сосудистые заболевания. Дефекты APOE приводят к семейной дисбеталипопротеинемии или типу III гиперлипопротеинемии (HLP III), при которой повышенный холестерин и триглицериды в плазме являются следствием нарушения клиренса хиломикрон, ЛПОНП и ЛПНП. Совсем недавно была изучена его роль в нескольких биологических процессах, не связанных напрямую с транспортом липопротеинов, включая болезнь Альцгеймера (БА), иммунорегуляцию и познание. Хотя точные механизмы еще предстоит выяснить, изоформа 4 APOE, кодируемая аллелем APOE, была связана с повышенным уровнем ионов кальция и апоптозом после механического повреждения.
В области иммунной регуляции растет число исследований указывают на взаимодействие APOE со многими иммунологическими процессами, включая подавление пролиферации Т-клеток, регуляцию функционирования макрофагов, облегчение презентации липидного антигена (посредством CD1 ) до естественные Т-клетки-киллеры, а также модуляция воспаления и окисления. APOE продуцируется макрофагами, и было показано, что секреция APOE ограничивается классическими моноцитами в PBMC, а секреция APOE моноцитами подавляется воспалительными цитокинами и усиливается TGF-бета. Клиническое значение Болезнь АльцгеймераВариант E4 является крупнейшим известным генетическим фактором риска спорадической болезни Альцгеймера (БА) с поздним началом у различных этнических групп. Однако вариант E4 не коррелирует с риском в каждой популяции. У жителей Нигерии самая высокая наблюдаемая частота аллеля APOE4 в мировых популяциях, но БА среди них встречается редко. Это может быть связано с низким уровнем холестерина. Кавказские и японские носители двух аллелей E4 имеют в 10–30 раз больше риска развития БА к 75 годам по сравнению с теми, кто не несет никаких аллелей E4. Это может быть вызвано взаимодействием с амилоидом. Болезнь Альцгеймера характеризуется скоплением агрегатов пептида бета-амилоида. Аполипопротеин E усиливает протеолитический расщепление этого пептида как внутри, так и между клетками. изоформа APOE-ε4 не так эффективна, как другие, для стимулирования этих реакций, что приводит к повышенной уязвимости к БА у лиц с этой вариацией гена.
Хотя 40–65% пациентов с БА имеют хотя бы одну копию аллеля ε4, APOE4 не является детерминантом заболевания. По крайней мере, одна треть пациентов с AD являются APOE4-отрицательными, а у некоторых гомозигот APOE4 никогда не развивается болезнь. Тем не менее, у людей с двумя аллелями ε4 риск развития БА в 20 раз выше. Есть также доказательства того, что аллель APOE2 может выполнять защитную роль при AD. Таким образом, генотип, наиболее подверженный риску болезни Альцгеймера и в более раннем возрасте, - это APOE4,4. При использовании генотипа APOE3,3 в качестве эталона (с людьми, у которых этот генотип рассматривается как имеющий уровень риска 1,0), люди с генотипом APOE4,4 имеют отношение шансов 14,9 развития болезни Альцгеймера. Лица с генотипом APOE3,4 сталкиваются с отношением шансов 3,2, а люди с копией аллеля 2 и аллеля 4 (APOE2,4) имеют отношение шансов 2,6. Лица с одной копией каждого из 2 аллелей и 3 аллелей (APOE2,3) имеют отношение шансов 0,6. Лица с двумя копиями аллеля 2 (APOE2,2) также имеют отношение шансов 0,6. | Расчетные частоты человеческих аллелей APOE во всем мире в европеоидной популяции | | Аллель | ε2 | ε3 | ε4 |
|---|
| Общая частота | 8,4% | 77,9% | 13,7% | | Частота AD | 3,9% | 59,4% | 36,7% |
Хотя было обнаружено, что ApoE4 значительно увеличивает вероятность того, что у человека разовьется болезнь Альцгеймера, исследование 2002 г. показало, что у людей с любым Комбинация аллелей APOE, высокий уровень общего холестерина в сыворотке и высокое кровяное давление в среднем возрасте являются независимыми факторами риска, которые вместе могут почти утроить риск того, что у человека позже разовьется AD. Исходя из своих данных, некоторые исследователи предположили, что снижение уровня холестерина в сыворотке может снизить риск болезни Альцгеймера у человека, даже если у него есть два аллеля ApoE4, тем самым снижая риск с девяти или десятикратного увеличения шансов получить AD до двух раз. шансы.
У женщин вероятность развития БА выше, чем у мужчин, независимо от возраста и генотипов APOE. У преморбидных женщин с аллелем ε4 неврологическая дисфункция значительно выше, чем у мужчин. АтеросклерозНокаут-мыши, у которых отсутствует ген аполипопротеина-E (APOE), при кормлении развивают крайнюю гиперхолестеринемию диета с высоким содержанием жиров. МалярияМыши с нокаутом APOE демонстрируют заметное ослабление церебральной малярии и повышенную выживаемость, а также снижение секвестрации паразитов и Т-клеток в головного мозга, вероятно, из-за защиты гематоэнцефалического барьера. Исследования на людях показали, что полиморфизм APOE2 коррелирует с более ранним инфицированием, а полиморфизм APOE3 / 4 увеличивает вероятность тяжелой малярии. Взаимодействия Интерактивная карта путейЩелкните гены, белки и метаболиты ниже для ссылок на соответствующие статьи. [[File:  [[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]] | px | alt = Statin Pathway edit ]] Statin Path edit Evolution Аполипопротеины не уникальны для млекопитающие. У многих наземных и морских позвоночных есть их версии. Белки, сходные по функциям, были обнаружены у хоанофлагеллят, что позволяет предположить, что они представляют собой очень старый класс белков, существовавший до зарождения всех живых животных. Считается, что APOE возник в результате дупликации генов APOC-I до разделения рыб и млекопитающих 400 миллионов лет назад.
Три основных аллеля человека (E4, E3, E2) возникли после разделения между приматом и человеком вокруг 7,5 миллионов лет назад. Эти аллели являются побочным продуктом несинонимичных мутаций, которые привели к изменению функциональности. Первым возникшим аллелем был E4. После разделения примат-человек произошло четыре изменения аминокислот в человеческой линии, три из которых не повлияли на функцию белка (V174L, A18T, A135V). Четвертая замена заменила треонин на аргинин, изменяя функциональность белка. Эта замена произошла где-то в промежутке в 6 миллионов лет между разделением приматов и человека и расколом денисовцев и людей, поскольку точно такие же замены были обнаружены в денисовском APOE.
Примерно 220 000 лет назад замена аргинина на цистеин имело место у аминокислоты 112 (Arg112Cys) гена APOE4, и это привело к аллелю E3. Наконец, 80 000 лет назад еще одна замена аргинина на цистеин в аминокислоте 158 (Arg158Cys) гена APOE3 привела к созданию аллеля E2. Ссылки Дополнительная литература Внешние ссылки - Аполипопротеины + E в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)
- apoe4.info - веб-сайт носителей APOE-эпсилон-4
- Человек Расположение генома APOE и страница сведений о гене APOE в UCSC Genome Browser.
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P02649 (аполипопротеин E) в PDBe-KB.
.
Последняя правка сделана 2021-06-11 20:34:03
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
|
[[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]]