Войти
| Интерлейкин-1/18 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Кристаллическая структура IL-1a (PDB : 2ILA ). | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | IL1 | ||||||||
| Pfam | PF00340 | ||||||||
| InterPro | IPR000975 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00226 | ||||||||
| SCOPe | 1i1b / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Семейство интерлейкинов-1 (семейство IL-1 ) представляет собой группу из 11 цитокинов который играет центральную роль в регуляции иммунных и воспалительных реакций на инфекции или стерильные инсульты.
Открытие этих цитокинов началось с изучения патогенеза лихорадки. В 1943–1948 гг. Эли Менкин и Пол Бисон провели исследования по изучению лихорадочных свойств белков, выделяемых клетками перитонеального экссудата кролика. Эти исследования сопровождались вкладом нескольких исследователей, которые в первую очередь интересовались связью между лихорадкой и инфекцией / воспалением. Основанием для термина «интерлейкин» было упорядочение растущего числа биологических свойств, приписываемых растворимым факторам из макрофагов и лимфоцитов. ИЛ-1 был названием, данным продукту макрофага, тогда как ИЛ-2 был использован для определения продукта лимфоцитов. На момент присвоения этих названий не было известно об анализе аминокислотной последовательности, и эти термины использовались для определения биологических свойств.
В 1985 году две различные, но отдаленно связанные комплементарные ДНК, кодирующие белки, обладающие активностью человеческого IL-1, были выделены из библиотеки кДНК макрофагов, что определило двух отдельных членов семейства IL-1 - IL-1α и IL-1β.
Семейство IL-1 представляет собой группу из 11 цитокинов, которые индуцируют сложную сеть провоспалительных цитокинов и посредством экспрессии интегрины на лейкоцитах и эндотелиальных клетках, регулируют и инициируют воспалительные реакции.
IL-1α и IL-1β являются наиболее изученными членами, поскольку они были обнаружены первыми и обладают сильным провоспалительным действием. У них есть естественный антагонист IL-1Ra (антагонист рецептора IL-1). Все три из них включают бета-трилистник и связывают рецептор IL-1 (IL-1R) и активируют передачу сигналов через адаптер MyD88, что описано в разделе «Сигнализация» на этой странице. IL-1Ra регулирует провоспалительную активность IL-1α и IL-1β, конкурируя с ними за сайты связывания рецептора.
Девять членов суперсемейства IL-1 встречаются в одном кластере на второй хромосоме человека; данные о последовательности и анатомии хромосом предполагают, что они образовались в результате серии дупликаций генов лиганда прото-IL-1β. Таким образом, IL-1β, IL-1α, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36RA, IL-37, IL-38 и IL-1RA, скорее всего, являются предковыми членами семьи, имеющими общее происхождение.. Однако IL-18 и IL-33 находятся на разных хромосомах, и данных о последовательности или хромосомной анатомии недостаточно, чтобы предположить, что они имеют общее происхождение с другими членами суперсемейства IL-1. ИЛ-33 и ИЛ-18 были включены в суперсемейство ИЛ-1 из-за структурного сходства, перекрытия функций и рецепторов, участвующих в передаче сигналов.
Все члены Семейство IL-1, за исключением IL-1Ra, сначала синтезируется как белок-предшественник, что означает, что оно синтезируется как длинная форма белка, который имеет протеолитически расщепляться до более короткой активной молекулы, которую обычно называют зрелым белком. Предшественники семейства IL-1 не имеют четкого сигнального пептида для процессинга и секреции, и ни один из них не обнаружен в Golgi ; они принадлежат к так называемой группе секреторных белков без лидера. Аналогичная особенность IL-1α и IL-33 заключается в том, что их формы-предшественники могут связываться с их соответствующим рецептором и могут активировать передачу сигнала. Но это не является общим признаком для всех членов семейства IL-1, поскольку формы предшественников IL-1β и IL-18 не связываются со своими рецепторами и требуют протеолитического расщепления посредством внутриклеточного каспаза-1 или внеклеточные нейтрофильные протеазы.
Суперсемейство интерлейкина-1 состоит из 11 членов, которые имеют схожую структуру гена, хотя первоначально оно содержало только четыре члена IL-1α, IL-1β, IL-1Ra и IL-18. После открытия еще 5 членов обновленная номенклатура была общепринятой, которая включала всех членов семейства IL-1 цитокинов. Старые члены IL-1 были переименованы в IL-1F1, IL-1F2, IL-1F3 и IL-1F4.
Но, согласно новым тенденциям в номенклатуре, старые названия IL -1 семья вернулась. В 2010 году лаборатории всего мира пришли к выводу, что IL-1α, IL-1β, IL-1Ra и IL-18 более знакомы общенаучным знаниям. В соответствии с этим они предположили, что IL-1F6, IL-1F8 и IL-1F9 должны получить новые названия IL-36α, IL-36β и IL-36γ <267.>, хотя они кодируются разными генами, они используют один и тот же рецепторный комплекс IL-1Rrp2 и корецептор IL -1RAcP и доставляют почти идентичные сигналы. В номенклатуре также предлагается переименовать IL-1F5 в IL-36Ra, потому что он работает как антагонист IL-36α, IL-36β и IL-36γ аналогично тому, как IL-1Ra работает для IL- 1α и IL-1β. Другой пересмотренный вариант заключался в переименовании IL-1F7 в IL-37, поскольку этот подавляющий цитокин имеет множество вариантов сплайсинга, их следует называть IL-37a, IL-37b и так далее. Для IL-1F10 существует зарезервированное имя, IL-38.
| Имя | Имя семейства | Рецептор | Coreceptor | Свойство | Расположение в хромосоме |
|---|---|---|---|---|---|
| IL-1α | IL-1F1 | IL-1RI | IL-1RAcP | Провоспалительный | 2q14 |
| IL-1β | IL-1F2 | IL-1RI | IL-1RAcP | Провоспалительный | 2q14 |
| IL-1Ra | IL-1F3 | IL-1RI | NA | Антагонист IL-1α, IL-1β | 2q14.2 |
| IL-18 | IL-1F4 | IL-18Rα | IL-18Rβ | Провоспалительный | 11q22.2-q22.3 |
| IL-36Ra | IL-1F5 | IL-1Rrp2 | NA | Антагонист IL-36α, IL-36β, IL-36γ | 2q14 |
| IL-36α | IL-1F6 | IL-1Rrp2 | IL-1RAcP | Провоспалительный | 2q12 - q14.1 |
| IL-37 | IL-1F7 | Неизвестно | Неизвестно | Противовоспалительное | 2q12 - q14.1 |
| IL-36β | IL-1F8 | IL-1Rrp2 | IL-1RAcP | Провоспалительный | 2q14 |
| IL-36γ | IL1-F9 | IL-1Rrp2 | IL-1RAcP | Провоспалительный | 2q12 - q21 |
| IL-38 | IL-1F10 | IL-1Rrp2 | Неизвестно | Противовоспалительное | 2q13 |
| IL-33 | IL-1F11 | ST2 | IL-1RAcP | Tdiv class="ht" ответы, провоспалительные | 9p24.1 |
IL-1α и IL-1β связываются с одним и тем же рецептором молекула, которая называется рецептором IL-1 типа I (IL-1R I). Существует третий лиганд этого рецептора - антагонист рецептора интерлейкина 1 (IL-1Ra), который не активирует передачу сигналов ниже по течению, поэтому он действует как ингибитор передачи сигналов IL-1α и IL-1β, конкурируя с с ними для сайтов связывания рецептора.
IL-1α или IL-1β сначала связываются с первой внеклеточной цепью IL-1RI, который рекрутирует вспомогательный белок рецептора IL-1 (IL-1RAcP), который служит корецептором и необходим для передачи сигнала, а также для активации IL-1RI IL-18 и IL-33.
После образования рецепторного гетеродимерного комплекса, который собирается с помощью IL-1α или IL-1β, IL-1RI и IL -1RAcP, два внутриклеточных адапторных белка собираются консервативными цитозольными областями, называемыми Toll- и IL-1R-подобными (TIR) доменами. Их называют геном 88 первичного ответа миелоидной дифференцировки (MYD88 ) и протеинкиназой, активируемой рецептором интерлейкина-1 (IRAK) 4. Фосфорилирование IRAK4 сопровождается фосфорилированием IRAK1, IRAK2 и фактор, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF) 6. TRAF6 представляет собой лигазу убиквитина E3, которая связана с Комплекс убиквитин-конъюгированного фермента (убиквитин E2-лигаза) присоединяет K63-связанные полиубиквитиновые цепи к некоторым промежуточным продуктам, передающим сигнал IL-1, например TGF-β-активированной протеинкиназе (TAK-1 ). Это облегчает ассоциацию TAK-1 с TRAF6 и с MEKK3. Эти сигнальные пути приводят к активации многих факторов транскрипции, таких как NF-κB, AP-1, N-терминальная киназа c-Jun (JNK) и p38 MAPK.
предшественник IL-1α и зрелый IL-1β не имеют сигнального пептида, который должен направлять их в эндоплазматический / Golgi -зависимый путь секреции, и они секретируются нетрадиционным путем секреции белка, механизм и регуляция которого неизвестны.
IL-1 является интенсивно продуцируется тканью макрофагами, моноцитами, фибробластами и дендритными клетками, но также экспрессируется B-лимфоцитами, NK-клетки, микроглии и эпителиальные клетки. Они составляют важную часть воспалительной реакции организма против инфекции. Эти цитокины увеличивают экспрессию факторов адгезии на эндотелиальных клетках, чтобы обеспечить трансмиграцию (также называемую диапедез ) иммунокомпетентных клеток, таких как фагоциты, лимфоциты и другие, к очагам инфекции. Они также влияют на активность гипоталамуса, центра терморегуляции, что приводит к повышению температуры тела (лихорадка ). Вот почему ИЛ-1 называют эндогенным пирогеном. Помимо лихорадки, IL-1 также вызывает гипералгезию (повышенную болевую чувствительность), вазодилатацию и гипотензию. [9]
IL-1α представляет собой «цитокин с двойной функцией», что означает, что он играет роль в ядре, воздействуя на транскрипция, а также его внеклеточные рецепторы -опосредованные эффекты в качестве классического цитокина. ИЛ-33 также принадлежит к этой группе.
ИЛ-1α синтезируется как белок-предшественник и постоянно сохраняется в цитоплазме клеток мезенхимального происхождения и в эпителиальных клетках. Напротив, моноциты и макрофаги не содержат предварительно сформированных предшественников IL-1α, а вместо этого полагаются на синтез de novo. Предшественник IL-1α процессируется до своей зрелой формы массой 17 кДа Са2 + -активированной протеазой, кальпаином. Процессинг высвобождает N-концевой продукт расщепления на N-конце (ppIL-1α), который содержит последовательность ядерной локализации (NLS), и перемещается в ядро , функционирующее как фактор транскрипции. Предшественник IL-1α, который имеет как N-концевые, так и C-концевые домены, взаимодействующие с рецептором, действует как молекула молекулярного паттерна, связанного с повреждениями (DAMP). DAMP, также известные как alarmins, распознаются клетками врожденного иммунитета с помощью рецепторов распознавания образов (PRR) и действуют как сигналы опасности для иммунной системы. Короче говоря, DAMP высвобождаются из подвергнутых стрессу клеток, которые претерпевают некроз или пироптоз, и их внутриклеточные компоненты высвобождаются во внеклеточное пространство. Из-за неправильного свертывания и других окислительных изменений этих молекул в контексте измененного pH они распознаются врожденной иммунной системой как молекулы, которые не должны находиться во внеклеточном пространстве. Клеточный стресс может быть вызван инфекцией, травмой, ишемией, гипоксией, ацидозом и. Молекула-предшественник IL-33 действует аналогично молекуле DAMP.
Воспалительные реакции в отсутствие инфекции (например, ишемия) зависят только от передачи сигналов IL-1α через Рецептор интерлейкина-1 (IL-1R), а не передача сигналов TLR. IL-1α также стимулирует транскрипцию и секрецию IL-1β из моноцитов, поэтому инициатором иммунных ответов, вероятно, является предшественник IL-1α за счет индукции инфильтрации нейтрофилов. IL-1β, по-видимому, усиливает воспаление за счет рекрутирования макрофагов в контексте стерильного воспаления.
IL-1β синтезируется как предшественник образуют белок только после стимуляции, в отличие от IL-1α. Его экспрессия индуцируется фактором транскрипции NF-κB после воздействия на клетки врожденного иммунитета аларминами. Это происходит, например, после воздействия макрофагов и дендритных клеток с липополисахаридом (LPS), который связывается с TLR4 и действует как патоген-ассоциированный молекулярный образец, который представляет собой другую группу аларминов.
Синтез предшественника IL-1β (и IL-18 ) индуцируется стимуляцией клеток врожденного иммунитета Toll-подобными рецепторами (TLR) или RIG-подобными рецепторами (RLR), но чтобы получить способность связываться с рецептором IL-1, предшественник IL-1β имеет расщепляться цистеин протеазой, называемой каспазой-1. Каспаза-1 должна быть активирована образованием, называемым инфламмасомой, которое опосредуется передачей сигналов рецептора распознавания цитоплазматического паттерна. Итак, секреция IL-1β требует этих двух стадий и активации различных рецепторов. При особых обстоятельствах IL-1β может также обрабатываться другими протеазами, например, во время высокого нейтрофильного воспаления.
IL-18 также синтезируется в качестве предшественника, который расщепляется каспазой-1. 55>
Есть указания на то, что IL-1, не в последнюю очередь IL-1beta, важен для регуляции энергетического метаболизма. Например, Ротвелл с соавторами сообщили о доказательствах того, что действие лептина на потребление пищи и температуру тела опосредуется IL-1 на уровне ЦНС (Luheshi GN, Gardner JD, Rushforth DA, Loudon AS, Rothwell NJ: Действия лептина на потребление пищи и температура тела опосредуется IL-1 (Proc Natl Acad Sci USA 96: 7047–7052, 1999). Кроме того, отсутствие биологической активности, опосредованной IL-1RI, у мышей с нокаутом рецептора IL-1 вызывает ожирение в зрелом возрасте (Garcia M, Wernstedt I, Berndtsson A, Enge M, Bell M, Hultgren O, Horn M, Ahren B, Enerbäck S., Ohlsson C, Wallenius V, Jansson JO. 2006. Зрелое начало ожирения у мышей с нокаутом по рецептору I интерлейкина-1 (IL-1RI). Diabetes, 55: 1205-1213). Аналогичное начало ожирения в зрелом возрасте наблюдалось также у мышей с нокаутом IL-6 (Wallenius V, Wallenius K, Ahrén B, Rudling M, Dickson SL, Ohlsson C, Jansson JO. 2002 г. У мышей с дефицитом интерлейкина-6 развивается ожирение в зрелом возрасте. Природа Медицина 8: 75-79). Имеется меньше сообщений о влиянии TNF-альфа, третьего классического провоспалительного цитокина, на ожирение, хотя Шпигельман и его коллеги обнаружили, что он оказывает сильное влияние на метаболизм глюкозы. Gokhan S Hotamisligil, Narinder S Shargill, Bruce M Spiegelman. Экспрессия фактора некроза опухоли альфа в жировой ткани: прямая роль в инсулинорезистентности, связанной с ожирением. Science 01 января 1993 г .: Vol. 259, Issue 5091, pp. 87-91 DOI: 10.1126 / science.7678183).
.
IL-1ra продуцируется моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, фибробластами, эпителиальными клетками, клетками Сертоли, микроглией. IL-1ra синтезируется как препротеин, содержащий классическую сигнальную последовательность длиной 25 аминокислот, которая обеспечивает секрецию через эндоплазматический ретикулум / аппарат Гольджи. IL-1ra мыши, крысы и кролика демонстрирует 77, 75 и 78% гомологии последовательности с IL-1ra человека. L-1ra демонстрирует приблизительно 30% гомологию с IL-1β на уровне белка. Идентифицировано несколько форм IL-1ra: форма 17 кДа, называемая sIL-1ra (s = растворимая), или также IL-1ra1. Он содержит классическую сигнальную последовательность и представляет собой секретируемую форму IL-1ra. Две другие формы, обычно называемые icIL-1ra или IL-1ra2 и IL-1ra3, не имеют сигнальной последовательности, не секретируются и остаются строго межклеточными. Растворимая форма продуцируется гепатоцитами и регулируется провоспалительными цитокинами (IL1-β и комбинация IL1-β и IL-6) и другими белками острой фазы. Внутриклеточная форма обнаружена в фибробластах, моноцитах, нейтрофилах, кератиноцитах и эпителиальных клетках бронхов. IL-1ra является важным регулятором индуцированной IL-1 экспрессии и физиологических ответов, вызываемых IL-1. IL-1ra действует как конкурентный ингибитор рецептора IL-1 in vivo и in vitro. Он противодействует эффектам как IL-1α, так и IL-1β. При связывании IL-1ra рецептор IL-1 не передает сигнал клетке. IL-1ra подавляет высвобождение как IL-1α, так и IL-1β, секрецию IL-2, экспрессию рецептора IL-2 на клеточной поверхности. Он блокирует стимуляцию синтеза простагландина E2 в синовиальных клетках и пролиферацию тимоцитов. Он также подавляет высвобождение лейкотриена B4 из моноцитов после стимуляции бактериальными липополисахаридами. Он блокирует высвобождение инсулина из изолированных клеток поджелудочной железы.
Полиморфизм этого гена связан с повышенным риском остеопоротических переломов. Дефицит антагониста IL-1ra (DIRA) - редкое врожденное заболевание. Заболевшие дети страдают от сильного воспаления кожи и костей, могут быть поражены другие органы, например легкие. IL-1ra используется при лечении ревматоидного артрита. Он коммерчески производится как рекомбинантная форма IL-1ra и называется анакинра.
IL-18 известен как фактор, индуцирующий выработку интерферона гамма (IFN-γ). Это провоспалительный цитокин, который имеет аналогичные биологические эффекты с IL-12 и структурные формы с семейством IL-1. Вместе с IL-12 он обеспечивает клеточный иммунитет. Он связывается с рецептором IL-18Rα. Его вырабатывают моноциты, макрофаги, остеобласты, кератиноциты. Он синтезируется как неактивный предшественник, который протеолитически расщепляется до активной формы 18 кДа. IL-18 стимулирует продукцию IFN-γ Т-клетками и NK-клетками. Он действует либо независимо, либо синергетически с IL-12, что может привести к быстрой активации системы моноцитов / макрофагов. Комбинация этого цитокина и IL-12 ингибирует зависимую от IL-4 продукцию IgE и IgG1 и, в свою очередь, способствует продукции IgG2 В-клетками. Помимо этих физиологических функций, IL-18 участвует в нескольких серьезных воспалительных реакциях. Количество мРНК рецептора IL-18 в эндометрии, а также отношение количества связывающего белка к интерлейкину явно увеличиваются у пациентов, страдающих эндомиозом, по сравнению со здоровыми людьми. IL-18 также усиливается при тиреоидите Хашимото. Было показано, что этот интерлейкин увеличивает продукцию β-амилоида в нейронах при болезни Альцгеймера.
IL-33 синтезируется в виде предшественника 31 кДа и связывает ST2 рецептор и корецептор IL-1RAcP, который стимулирует передачу сигналов, которая активирует факторы транскрипции как NF-κB и ERK, p38 и JNK MAPK. Передача сигналов может запускаться формой предшественника IL-33 таким же образом, как предшественник IL-1α активирует передачу сигналов через рецептор IL-1. С другой стороны, зрелые формы IL-3395-270, IL-3399-270 и IL-33109-270, которые процессируются из предшественника протеазами серина катепсин G и эластаза являются еще более мощными активаторами воспалительных реакций. В отличие от IL-1, процессинг каспазой, как и каспазой-1, приводит к инактивации IL-33.
IL-33 имеет двойную функцию цитокин. Помимо своей функции, связанной с хроматином, он конститутивно экспрессируется в здоровых эндотелиальных клетках, потому что он действует как DAMP после его высвобождения во внеклеточное пространство клеток в контексте иммунологической не-молчащей гибели клеток (некроз или пироптоз ) и стимулирует выработку цитокинов в естественных клетках-помощниках, нуоцитах, Tdiv class="ht" лимфоцитах, тучные клетки, базофилы, эозинофилы, инвариантные естественные киллеры и естественные киллерные Т-клетки. Он участвует в аллергических и вызванных паразитами воспалительных реакциях.
IL-36α экспрессируется в селезенке, лимфатических узлах, миндалинах, костном мозге, B-клетках. Этот член уникален тем, что он дополнительно синтезируется Т-лимфоцитами. Он больше всего связан с IL-37 и IL-36β.
IL-36β экспрессируется в миндалинах, костном мозге, сердце, плаценте, легких, семенниках, кишечнике, моноциты и В-лимфоциты. Он наиболее похож на IL-36α (IL-1F6). Были описаны два альтернативных транскрипта, кодирующих один и тот же белок.
IL-36γ больше всего продуцируется кератиноцитами. Он активирует NF-κB через рецептор интерлейкина 1, подобный рецептору 2 (IL-1Rrp2), и специфически ингибируется IL-36ra. Его продукция увеличивается после стимуляции IL-1β и TNF-α, но не после стимуляции IL-18 или IFN-γ. IL-36γ играет важную роль в кожном иммунитете и воспалении. Экспрессия увеличивается при хронической контактной гиперчувствительности, инфекции вируса простого герпеса и псориазе.
IL-36ra высоко экспрессируется кератиноцитами в псориатической коже, плаценте, матке, мозге, почках., моноциты, В-лимфоциты и дендритные клетки. IL-36ra состоит из 155 аминокислот и не имеет сигнальной последовательности. IL-36ra имеет 52% гомологию в аминокислотной последовательности с IL-1ra. IL-36ra действует как неспецифический ингибитор воспаления и врожденного иммунитета. Он ингибирует индуцированную IL-36α активацию NF-κB.
IL-37 экспрессируется в большинстве тканей. Это первый член семейства IL-1, образующий гомодимеры. IL-37 неспецифически подавляет воспалительный ответ и врожденный иммунитет. IL-1F7 также был обнаружен в ядре, где он может действовать как ядерный фактор. Этот цитокин может связываться или сам быть лигандом рецептора IL-18 (IL18R1 / IL-1Rrp). Он связывается с белком, связывающим интерлейкин 18 (IL18BP), образуя комплекс с бета-субъединицей рецептора IL-18 (IL-1F4), тем самым подавляя его активность. Описано 5 альтернативных транскриптов, кодирующих различные изоформы IL-37.
IL-38 экспрессируется в коже, а также в миндалинах. Он регулирует как врожденный, так и адаптивный иммунитет. Он связывается с растворимым рецептором IL-1RI. Были описаны два альтернативных транскрипта, кодирующих один и тот же белок.
IL-33 играет роль в так называемой индуцированной цитокинами продукции эффекторных цитокинов, что означает, что продукция Эффекторных цитокинов дифференцированными Т-хелперными лимфоцитами является цитокин-зависимым и может происходить без стимуляции антигеном Т-клеточным рецептором этих клеток. IL-33 в сочетании с некоторыми активаторами STAT5, такими как IL-2, IL-7 или TSLP, повышает экспрессию своего собственного рецептора на уже дифференцированных лимфоцитах Tdiv class="ht", поскольку наивные Т-хелперные клетки, ни Th1, ни Th17 популяции не имеют рецепторов ST2. Эта повышающая регуляция работает как положительная обратная связь, которая вызывает еще более сильную активацию зависимых от IL-33 сигнальных путей в лимфоцитах. Эта повышающая регуляция напрямую контролируется GATA3 фактором транскрипции. IL-33 в сочетании с IL-2, IL-7 или TSLP также стимулирует пролиферацию клеток. Эффекторный цитокин, который секретируется клетками Tdiv class="ht", стимулированными активаторами IL-33 и STAT5, представляет собой IL-13, который является NF-κB зависимым. IL-13 очень похож на IL-4 по аминокислотной последовательности и структуре. Они также использовали тот же рецептор IL-4 типа II для активации STAT6.
. Подобные функции имеют IL-1 для клеток Th17 и IL-18 для Th1. лимфоциты. IL-1 в сочетании с некоторыми активаторами STAT3, такими как IL-6, IL-21 или IL-23, которые важны для дифференцировки лимфоцитов Th17 имеют такую же положительную обратную связь в клетках Th17, как активаторы IL-33 и STAT5 в клетках Tdiv class="ht". Они высоко регулируют экспрессию рецептора IL-1 и RORγt на поверхности стимулированных лимфоцитов Th17. Эффекторными цитокинами, опосредованными этой сигнализацией, являются IL-17A, IL-4 и IL-6. ИЛ-18 с ИЛ-12, который является активатором STAT4, оказывают аналогичное действие на клетки Th1, повышая экспрессию IL-18R1. рецептор и T-bet.
IL-1 играет главную роль в нейровоспалении. Во время воспаления в мозге повышаются уровни TNF и IL-1, и их присутствие может вызывать нарушение гематоэнцефалического барьера. Полиморфизмы в генах IL-1 имеют было обнаружено, что он способствует генетической предрасположенности к некоторым видам рака, анкилозирующему спондилиту и болезни Грейвса.
с точки зрения клинического применения, поскольку он характеризуется как гематопоэтический фактор ИЛ-1 давали пациентам после трансплантации костного мозга для улучшения приживления. Но вскоре было обнаружено, что пациенты испытывают симптомы системного воспаления. Затем была предпринята попытка фармакологической блокады этих рецепторов для облегчения симптомов. Эндогенный антагонист рецептора IL-1 (IL-1Ra), также известный как анакинра, был испытан в клинических испытаниях для уменьшения системного воспаления, но не продемонстрировал статистически значимого отличие от плацебо.
В настоящее время блокада активности IL-1 (особенно IL-1β ) является стандартной терапией для пациентов с аутоиммунными заболеваниями или лимфомы. Анакинра (IL-1Ra) одобрен FDA в качестве терапии для пациентов с ревматоидным артритом, поскольку он уменьшает симптомы и замедляет разрушение суставов этого воспалительного заболевания. Он также был прописан пациентам с вялотекущей или тлеющей миеломой с высоким риском прогрессирования множественной миеломы. В сочетании с другими лекарствами, IL-1Ra обеспечивает значительное увеличение количества лет без прогрессирования заболевания у его реципиентов. Преимущества этого лечения - естественная структура и отсутствие токсичности или желудочно-кишечных расстройств.
