Гамма сиротских рецепторов, связанных с RAR

RAR-связанный сиротский рецептор гамма (RORγ ) - это белок, который у людей кодируется RORC (RAR -связанный сиротский рецептор C) ген. RORγ является членом семейства ядерных рецепторов из факторов транскрипции. Он в основном экспрессируется иммунными клетками (Th17 клетками), а также регулирует циркадные ритмы. Он может участвовать в прогрессировании определенных типов рака.

• 1 Экспрессия гена
  • 1,1 RORγ
  • 1,2 RORγt
• 2 Функция
  • 2,1 Циркадные ритмы
  • 2,2 Иммунная регуляция
  • 2.3 Рак
• 3 Лиганды
  • 3.1 В качестве лекарственной мишени
• 4 См. Также
• 5 Ссылки
• 6 Внешние ссылки

Два изоформы образуются из одного и того же гена RORC, вероятно, путем отбора альтернативных промоторов.

• RORγ (также называемый RORγ1) - продуцируется из мРНК, содержащей экзоны 1-11.
• RORγt (также известный как RORγ2) - продуцируется из мРНК, идентичной таковой для RORγ, за исключением того, что два 5'-крайних экзона заменены альтернативным экзоном, расположенным ниже в гене. Это вызывает другой, более короткий N-конец.

RORγ

мРНК первой изоформы, RORγ экспрессируется во многих тканях, включая тимус, легкие, печень, почки., мышцы и бурый жир. Хотя мРНК RORγ экспрессируется в большом количестве, попытки обнаружить белок RORγ не увенчались успехом; поэтому неясно, действительно ли экспрессируется белок RORγ. В соответствии с этим, основные фенотипы, идентифицированные у мышей с нокаутом RORγ - / - (где ни одна изоформа не экспрессируется), связаны с функцией иммунной системы RORγt, а нокаут RORγt, специфичный для изоформы, демонстрирует фенотип идентичен нокауту RORγ - / -. С другой стороны, циркадные фенотипы мышей RORγ - / - в тканях, где изоформа RORγt экспрессируется в незначительных количествах, свидетельствуют в пользу экспрессии функциональной изоформы RORγ. Отсутствие белка в предыдущих исследованиях может быть связано с высокой амплитудой циркадного ритма экспрессии этой изоформы в некоторых тканях.

мРНК экспрессируется в различных периферических тканях либо циркадным способом (например, в печени и почках), либо конститутивно (например, в мышцах).

В отличие от других генов ROR, ген RORC не экспрессируется в центральной нервной системе.

RORγt

Тканевое распределение второй изоформы, RORγt, по-видимому, быть сильно ограниченным тимусом, где он экспрессируется исключительно в незрелых CD4 /CD8 тимоцитах и в клетках-индукторах лимфоидной ткани (LTi). Клетки LTi также называют врожденными лимфоидными клетками группы 3 (ILC3), а RORγt является фактором транскрипции, определяющим линию происхождения для этих клеток. Ингибиторы RORγt находятся в стадии разработки для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз и ревматоидный артрит.

Белок RORγ представляет собой ДНК-связывающий фактор транскрипции и является членом подсемейства NR1 ядерных рецепторов. Хотя специфические функции этого ядерного рецептора еще полностью не охарактеризованы, некоторые роли упоминаются в литературе по гену мыши.

Циркадные ритмы

Изоформа RORγ, по-видимому, участвует в регуляции циркадных ритмов. Этот белок может связываться и активировать промотор гена ARNTL (BMAL1), фактора транскрипции, который играет центральную роль в генерации физиологических циркадных ритмов. Кроме того, поскольку уровни RORγ ритмичны в некоторых тканях (печень, почки), было предложено наложить циркадный паттерн экспрессии на ряд генов, контролируемых часами, например, на регулятор клеточного цикла p21. Напротив, также было продемонстрировано, что кишечные ILC3 RORγt сами находятся под контролем циркадных ритмов, будучи увлеченными светом, который воспринимается супрахиазматическим ядром. Важно отметить, что делеция ARNTL в ILC3 с использованием промотора RORc нарушает энтеральную защиту, усиливая роль часового механизма в контроле RORγt. Хотя сами ILC3 колеблются в циркадном режиме и демонстрируют суточные вариации экспрессии часовых генов, остается неясным, как именно центральные часы передают эти сигналы RORγt ILC3 в кишечнике.

Иммунная регуляция

RORγt - наиболее изученная из двух изоформ. Его наиболее понятная функция находится в иммунной системе. Фактор транскрипции важен для лимфоидного органогенеза, в частности для лимфатических узлов и пейеровских бляшек, но не для селезенки. RORγt также играет важную регулирующую роль в тимопоэзе, уменьшая апоптоз тимоцитов и способствуя дифференцировке тимоцитов в провоспалительные Т-хелперные клетки 17 (Th17). Он также играет роль в ингибировании апоптоза недифференцированных Т-клеток и стимулировании их дифференцировки в клетки Th17, возможно, путем подавления экспрессии лиганда Fas и IL2 соответственно.

Несмотря на провоспалительную роль RORγt в тимусе, он экспрессируется в субпопуляции клеток Treg в толстой кишке и индуцируется симбиотической микрофлорой. Прекращение активности гена обычно увеличивает цитокины 2 типа и может сделать мышей более уязвимыми к оксазолон -индуцированному колиту.

раку

RORγ выражается в определенные подмножества раковых стволовых клеток (EpCAM + / MSI2 +) в раке поджелудочной железы и демонстрируют сильную корреляцию с опухолью стадия и инвазия лимфатических узлов. Амплификация гена RORC также наблюдалась при других злокачественных новообразованиях, таких как легкое, грудь и нейроэндокринный рак простаты.

Различные оксистерины и, в частности, перкурсор холестерина десмостерол, как утверждается, являются эндогенным активатором RORγ.

В качестве лекарственной мишени

Поскольку антагонизм рецептора RORγ может иметь терапевтическое применение при лечении воспалительных заболеваний, был разработан ряд синтетических антагонистов рецептора RORγ.

Агонисты могут позволить иммунной системе бороться с раком р. LYC-55716 является пероральным селективным агонистом RORγ (RORgamma) в клинических испытаниях на пациентах с солидными опухолями.

• RAR-родственный орфанный рецептор

• сирота + ядерный + рецептор + ROR-гамма в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте