Войти
| Агонист дофамина | |
|---|---|
| Класс препарата | |
 Скелетная структура дофамина | |
| Идентификаторы класса | |
| Использование | Болезнь Паркинсона, клиническая депрессия, гиперпролактинемия, синдром беспокойных ног, низкое половое влечение |
| код ATC | N04BC |
| Биологическая мишень | Рецепторы дофамина |
| Внешние ссылки | |
| MeSH | D010300 |
| В Викиданных | |
A агонист дофамина (DA) представляет собой соединение, которое активирует дофаминовые рецепторы. Существует два семейства рецепторов дофамина, D 2 -подобных и D 1 -подобных, и все они являются рецепторами, связанными с G-белками. D 1 - и D 5 -рецепторы принадлежат к D1-подобным семейству, а D2-подобные семейство включает D 2, рецепторы D 3 и D 4. Агонисты дофамина используются при болезни Паркинсона и, в меньшей степени, для лечения депрессии, гиперпролактинемии и синдрома беспокойных ног.
Дофамин агонисты в основном используются для лечения болезни Паркинсона. Причина болезни Паркинсона до конца не известна, но с заболеванием связаны генетические факторы, например, специфические генетические мутации и триггеры окружающей среды. При болезни Паркинсона дофаминергические нейроны, которые продуцируют нейротрансмиттер дофамин в головном мозге, медленно разрушаются и в конечном итоге могут погибнуть. При снижении уровня дофамина мозг не может функционировать должным образом и вызывает аномальную активность мозга, что в конечном итоге приводит к симптомам болезни Паркинсона.
Есть два основных способа лечения болезни Паркинсона: либо путем замены дофамина, либо имитируя его эффект.
Агонисты дофамина действуют непосредственно на рецепторы дофамина и имитируют эффект дофамина. Агонисты дофамина делятся на два подкласса: эрголин и неэрголиновые агонисты. Оба подкласса нацелены на рецепторы дофаминового D 2 -типа. Типами агонистов эрголина являются каберголин и бромокриптин, а примерами неэрголиновых агонистов являются прамипексол, ропинирол и ротиготин <3.>. Агонисты эрголина в настоящее время используются гораздо реже из-за риска образования хряща в сердечных клапанах.
Депрессивные симптомы и расстройства часто встречаются у пациентов с болезнью Паркинсона и могут повлиять на качество их жизни. Повышенная тревожность может усилить симптомы болезни Паркинсона, поэтому ее необходимо лечить. Вместо обычных антидепрессантов при лечении депрессии было предложено лечение агонистами дофамина. В основном считается, что агонисты дофамина помогают при лечении депрессивных симптомов и расстройств, облегчая двигательные осложнения, которые являются одним из основных симптомов болезни Паркинсона. Хотя предварительные данные клинических испытаний показали интересные результаты, необходимы дальнейшие исследования для установления антидепрессивных эффектов агонистов дофамина при лечении депрессивных симптомов и расстройств у людей с болезнью Паркинсона.
Допамин представляет собой фактор, ингибирующий пролактин (PIF), поскольку он снижает синтез и секрецию факторов высвобождения пролактина (PRF) через DD 2 -подобные рецепторы. Вот почему агонисты дофамина являются препаратами первой линии при гиперпролактинемии. В лечении чаще всего используются препараты на основе эрголина, бромокриптин и каберголин. Исследования показывают, что эти агенты уменьшают размер пролактином, подавляя гиперсекрецию пролактина, что приводит к нормальной гонадальной функции.
Было проведено множество клинических испытаний для оценки использования агонистов дофамина для лечения синдрома беспокойных ног (RLS). СБН определяется по сильному побуждению к движению и является дофамин-зависимым расстройством. Симптомы СБН уменьшаются при использовании препаратов, которые стимулируют дофаминовые рецепторы и повышают уровень дофамина, таких как агонисты дофамина.
Агонисты дофамина в основном используются для лечат болезнь Паркинсона, но также используются для лечения гиперпролактинемии и синдрома беспокойных ног. Побочные эффекты в основном регистрируются при лечении болезни Паркинсона, где обычно используются агонисты дофамина, особенно в качестве терапии первой линии с помощью леводопы.
агонисты дофамина делятся на две подгруппы или классы препаратов: препараты первого поколения и более новые. Агонисты, производные от эрголина, относятся к первому поколению и используются не так часто, как агонисты, не являющиеся производными эрголина нового поколения. Агонисты, производные эрголина, считаются более грязными лекарствами из-за их взаимодействия с другими рецепторами, чем с рецепторами дофамина, поэтому они вызывают больше побочных эффектов. Агонисты, производные эрголина, представляют собой, например, бромокриптин, каберголин, перголид и лизурид. Неэрголиновые агонисты: прамипексол, ропинирол, ротиготин, пирибедил и апоморфин.
. Наиболее частыми побочными эффектами являются: запор, тошнота и головная боль. Другими серьезными побочными эффектами являются галлюцинации, периферические отеки, язвы желудочно-кишечного тракта, фиброз легких и психоз..
Агонисты дофамина связаны с проблемами сердца. Побочные эффекты, такие как артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, фиброз сердца, выпот в перикард и тахикардия. Высокий риск порока сердца был установлен в сочетании с агонистами спорыньи, особенно у пожилых пациентов с артериальной гипертензией.
Сонливость и приступы сна были зарегистрированы как побочные эффекты, которые случаются почти 30% пациентов применяют агонисты дофамина. Сообщалось также о дневной сонливости, бессоннице и других нарушениях сна.
Расстройство контроля над импульсами, которое описывается как азартные игры, гиперсексуальность, компульсивные покупки и переедание, является одним из серьезных побочных эффектов агонистов дофамина..
После длительного применения агониста дофамина может возникнуть синдром отмены при прекращении приема или во время снижения дозы. Возможны следующие побочные эффекты: тревога, панические атаки, дисфория, депрессия, возбуждение, раздражительность, суицидальные мысли, утомляемость, ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота, потоотделение, общая боль и тяга к наркотикам. У некоторых людей эти симптомы отмены кратковременны и полностью выздоравливают, у других может возникнуть синдром отмены, при этом симптомы отмены сохраняются в течение месяцев или лет.
Агонисты дофамина взаимодействуют с рядом лекарств, но мало доказательств того, что они взаимодействуют с другими лекарствами от болезни Паркинсона. В большинстве случаев нет причин не принимать одновременно лекарства от болезни Паркинсона. Хотя имелись указания на то, что использование агонистов дофамина с L-DOPA может вызвать психоз, поэтому рекомендуется либо прекратить использование агонистов дофамина, либо дозу L-ДОПА уменьшено. Поскольку агонист дофамина обладает антигипертензивными свойствами, целесообразно контролировать артериальное давление при использовании агонистов дофамина с антигипертензивными препаратами, чтобы гарантировать, что пациент не получит гипотония. Сюда входит препарат силденафил, который обычно используется для лечения эректильной дисфункции, но также используется при легочной гипертензии.
. Имеются данные, свидетельствующие о том, что, поскольку агонисты дофамина спорыньи метаболизируется с помощью фермента CYP3A4, концентрация повышается при использовании ингибиторов CYP3A4. Например, в одном исследовании бромокриптин давали с ингибитором CYP3A4, и AUC (например, площадь под кривой) увеличилась на 268%. Ропинирол является не производным от спорыньи дофаминовым агонистом, и одновременное применение с ингибитором CYP1A2 может привести к повышению концентрации ропинирола. При прекращении приема ингибитора CYP1A2, если используются оба препарата, требуется корректировка дозы ропинирола. Также имеются доказательства того, что агонисты дофамина ингибируют различные ферменты CYP и, следовательно, они могут ингибировать метаболизм некоторых лекарств.
абсорбция пероральной дозы составляет примерно 28%, однако только 6% попадает в системный кровоток без изменений из-за значительной первой- передать эффект. Бромокриптин достигает среднего пикового уровня в плазме крови примерно через 1–1,5 часа после однократного перорального приема. Препарат имеет высокое связывание с белками, в диапазоне от 90 до 96% связывания с альбумином сыворотки. Бромокриптин метаболизируется с помощью CYP3A4 и выводится в основном с калом через секрецию желчью. Метаболиты и исходные лекарственные средства в основном выводятся через печень, но также 6% через почки. Его период полувыведения составляет 2–8 часов.
Перголид имеет длительный период полувыведения, составляющий около 27 часов, и достигает среднего пика в плазме. уровень примерно через 2–3 часа после однократного перорального приема. Связывание с белками составляет 90%, и препарат в основном метаболизируется в печени с помощью CYP3A4 и CYP2D6. Основной путь выведения - через почки.
| Лекарство | Поддержание | Период полувыведения | Связывание с белками | Пик в плазме | Метаболизм | Выведение |
| Бромокриптин | Перорально 2,5-40 мг / день. | 2-8 часов | 90-96% | 1-1,5 часа | Печень, через CYP3A4, 93% метаболизм первого прохождения. | Желчь, 94-98% Почек, 2-6% |
| Перголид | Перорально, 0,05 мг / день Обычная реакция до 0,1 мг в день. | 27 часов | 90% | 2–3 часа | Экстенсивно печеночный | Почечный, 50% Фекальный 50% |
Прамипексол достигает максимальной концентрации в плазме через 1-3 часа после приема дозы. Он примерно на 15% связан с белками плазмы, а метаболизм минимален. Прамипексол имеет длительный период полувыведения, около 27 часов. Препарат в основном выводится с мочой, около 90%, но также и с фекалиями.
Ропинирол быстро всасывается после однократного перорального приема, достигая концентрации в плазме крови примерно за 1–2 секунды. два часа. Период полувыведения составляет около 5–6 часов. Ропинирол интенсивно метаболизируется в печени, и исследования in vitro показывают, что фермент, участвующий в метаболизме ропинирола, - это CYP1A2.
Поскольку ротиготин представляет собой трансдермальный пластырь, он обеспечивает непрерывную доставку лекарственного средства в течение 24 часов. Его период полувыведения составляет 3 часа, а связывание с белками составляет около 92% in vitro и 89,5% in vivo. Ротиготин интенсивно и быстро метаболизируется в печени и ферментами CYP. Препарат в основном выводится с мочой (71%), но также и с калом (23%).
| Лекарственное средство | Поддержание | Период полувыведения | Связывание с белками | Пик в плазме | Метаболизм | Выведение |
| Прамипексол | Перорально, 0,125 мг 3 раза в день (IR) Перорально, 0,375 мг / день (ER). | 8–12 часов | 15% | 1–3 часа | Минимум < 10% | Моча 90% Фекалии 2% |
| Ропинирол | Перорально, 0,25 мг 3 раза в день (IR) Перорально, 2 мг / день (ER). | 5–6 часов | 10-40% | 1-2 часа | Печеночный, через P450 CYP1A2 - может увеличиваться ↑ INR | Почечный>88% |
| ротиготин | трансдермальный, 2-4 мг / день. | 3 часа | 92%. | 24 часа | печеночный (CYP-опосредованный). | Моча 71% Фекалии 23% |
Рецепторы дофамина представляют собой 7- трансмембранные домены и являются членами G суперсемейство белковых рецепторов (GPCR). Дофаминовые рецепторы имеют пять подтипов, от D 1 до D 5, подтипы можно разделить на два подкласса из-за их механизма действия на фермент аденилатциклазы, D 1 -подобные рецепторы (D 1 и D 5) и D 2 -подобные рецепторы (D 2, D 3 и D 4). D 1 -подобные рецепторы в первую очередь связаны с белками Gα s / olf и активируют аденилатциклазу, которая увеличивает внутриклеточные уровни цАМФ, они также активируют G βγ и Ca-канал N-типа. D 2 -подобные рецепторы снижают внутриклеточные уровни вторичного мессенджера цАМФ путем ингибирования аденилатциклазы.
Бромокриптин является производным спорыньи, полусинтетическим. Бромокриптин представляет собой агонист рецептора D 2 и антагонист рецептора D 1 со сродством связывания с рецепторами D 2 клеток передней доли гипофиза, исключительно на лактотрофах. Бромокриптин стимулирует активность Na, K-АТФазы и / или повышение содержания кальция в цитозоле и, следовательно, снижение пролактина, что не приводит к выработке цАМФ.
Прамипексол является высокоактивным агонистом D 2 -подобных рецепторов спорыньи с более высокой аффинностью связывания с D 3 рецепторами, а не Рецепторы D 2 или D 4. Механизм действия прамипексола в основном неизвестен; предполагается, что он участвует в активации дофаминовых рецепторов в области мозга, где расположены полосатое тело и черная субстанция. Эта стимуляция дофаминовых рецепторов в полосатом теле может привести к лучшей двигательной активности.
При работе с агонистами может быть чрезвычайно сложно подтвердить взаимосвязь между структурой и биологической активностью. Агонисты вызывают ответы от живых тканей. Следовательно, их активность зависит как от их эффективности по активации рецепторов, так и от их сродства связываться с рецепторами.
Многие молекулы не могут пересекать гематоэнцефалический барьер (BBB). Молекулы должны быть небольшими, неполярными и липофильными, чтобы они пересекались. Если соединения не обладают этими качествами, они должны иметь специальный транспортер, который может транспортировать их по ГЭБ. Дофамин не может диффундировать через ГЭБ из-за группы катехолов, он слишком полярен и поэтому не может проникать в мозг. Катехольная группа представляет собой дигидрокси бензольное кольцо.
Синтез дофамина состоит из трех стадий. Процесс синтеза начинается с аминокислоты, называемой L-тирозин. На второй стадии леводопа (L-допа) образуется путем добавления фенольной группы к бензольному кольцу L-тирозина. Образование L-допа из L-тирозина катализируется ферментом тирозингидроксилазой. Третья стадия - это образование дофамина путем удаления группы карбоновой кислоты из L-допа, катализируемое ферментом допа-декарбоксилаза.
Леводопа также слишком полярна, чтобы преодолевать гематоэнцефалический барьер, но оказывается аминогруппой. кислоты, поэтому у него есть специальный переносчик, называемый переносчиком аминокислот L-типа или LAT-1, который помогает ему диффундировать через барьер.
Когда дофамин взаимодействует с АТФ, который является компонентом некоторые рецепторы допамина, он имеет значительное предпочтение транс-конформации молекулы дофамина. Комплекс допамин-АТФ стабилизируется водородными связями между гидроксилами катехина и пуриновыми атомами азота и электростатическими взаимодействиями между протонированной аммониевой группой дофамина и отрицательной фосфатная группа. Два конформера дофамина были идентифицированы как альфа- и бета-конформеры, в которых катехоловый цикл копланарен плоскости боковой цепи этиламина. Они играют важную роль во взаимодействиях агонист-рецептор.
Свойства полусинтетических производных эрголина лерготрила, перголида, центральных дофаминергических агонистов бромокриптин и лизурид. Некоторые исследования предполагают, что алкалоиды спорыньи обладают свойствами смешанного агониста-антагониста в отношении определенных пресинаптических и постсинаптических рецепторов. Nn- пропильные группы (химическая формула: –CH 2CH2CH3) часто усиливают агонистические эффекты дофамина в производных эрголина.
Бромокриптин Отображается (+) - энантиомер заметно сниженная активность, в то время как (-) - энантиомер обладает сильными агонистическими свойствами дофамина.
Бромокриптин имеет структуру алкалоида спорыньи. Алкалоиды спорыньи делятся на 2 группы; аминокислотные алкалоиды спорыньи и аминовые алкалоиды спорыньи, бромокриптин является частью первой группы. Он содержит бром галоген в структуре спорыньи, который увеличивает сродство к D 2 -рецептору, но часто снижает эффективность. Сходство между структурой дофамина и эрголиновым кольцом в бромокриптине, вероятно, является причиной его действия на рецепторы дофамина. Было показано, что он имеет одинаковое сродство к D 2 - и D 3 -рецептору и гораздо более низкое сродство к D 1 -рецептору.
Апоморфин Неэрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов обладают более высоким сродством связывания с дофаминовыми D 3 -рецепторами, чем дофаминовые D 2 -рецепторы. Эта аффинность связывания связана с гомологией рецепторов D 2 и D 3, гомология между ними имеет высокую степень последовательности и наиболее близка в их трансмембранных доменах, где они разделяют около 75% аминокислоты.
Ротиготин Апоморфин имеет элемент катехол и принадлежит к классу β-фенилэтиламинов, а его основными компонентами являются похож на структуру дофамина. Эффект, который апоморфин оказывает на дофаминовые рецепторы, также может быть связан с сходством его структуры с дофамином. Это хиральная молекула и, таким образом, может быть получена как в R-, так и в S-форме, R-форма - это та форма, которая используется в терапии. Когда апоморфин взаимодействует с дофаминовым рецептором или АТФ на рецепторе, катехол и азот важны для стабилизации структуры за счет водородных связей. Положение гидроксильных групп также важно, и было обнаружено, что моногидроксипроизводные менее эффективны, чем дигидроксигруппы. Существует ряд проблем со стабильностью апоморфина, таких как окисление и рацемизация.
Ротиготин представляет собой фенольный амин и, следовательно, имеет низкую биодоступность при пероральном введении и быстрое выведение из организма. Таким образом, он был разработан как трансдермальный пластырь, в первую очередь для предотвращения метаболизма первого прохождения в печени.
Примеры агонисты дофамина включают:
Некоторые, такие как фенолдопам, селективны для d рецептор опамина D1.
Существует два класса лекарств, которые действуют как непрямые агонисты рецепторов дофамина: ингибиторы обратного захвата дофамина и высвобождающие дофамин агенты.
Наиболее часто назначаемые непрямые агонисты дофаминовых рецепторов включают:
). Другие примеры включают:
С конца 1960 года леводопа (L-DOPA) использовалась для лечения болезни Паркинсона, но всегда была споры о том, стоит ли лечение побочных эффектов. Примерно в 1970 году врачи начали использовать агонист дофамина апоморфин вместе с L-DOPA, чтобы минимизировать побочные эффекты, вызванные L-DOPA, агонисты дофамина связываются с рецептором дофамина в отсутствие дофамина. Апоморфин имел ограниченное применение, поскольку имел серьезные побочные эффекты и трудности с приемом. В 1974 г. бромокриптин стал широко применяться после того, как врачи обнаружили его преимущества при лечении болезни Паркинсона. При одновременном использовании двух классов наркотиков существует возможность уменьшить количество L-ДОФА на 20-30% и, таким образом, свести к минимуму колеблющиеся двигательные реакции. Агонисты дофамина часто используются у молодых людей в качестве монотерапии и в качестве начальной терапии вместо L-DOPA. Хотя важно знать, что между двумя препаратами существует корреляция, если l-ДОФА не действует, агонисты дофамина также неэффективны.
Ранние агонисты дофамина, такие как бромокриптин, были получены и активированы D 2 -рецептор. Они вызывали серьезные побочные эффекты, такие как фиброз сердечных клапанов. Считается, что причина, по которой они вызывали такие побочные эффекты, заключается в том, что они активируют многие типы рецепторов.
Из-за серьезных побочных эффектов агонистов дофамина, полученных из спорыньи, они, как правило, больше не используются и от них в основном отказались в пользу не агонисты спорыньи, такие как прамипексол, ропинирол и ротиготин. Они не вызывают серьезных побочных эффектов, хотя общими побочными эффектами являются тошнота, отек и гипотензия. Пациенты также показали нарушение контроля над импульсами, такое как перерасход, гиперсексуальность и азартные игры.
