Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | |
| Торговые названия | Элдеприл, Джумекс, Зелапар, Эмсам и другие |
| Другие названия | L-Депренил; (R) - (-) - N, α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламин; (R) - (-) - N-Метил-N-2-пропиниламфетамин; (R) - (-) - N-2-пропинилметамфетамин |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a697046 |
| Данные лицензии | |
| Беременность. категория |
|
| Способы. введения | Внутрь, трансдермально ( патч ) |
| код УВД | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 10% (перорально), 73% (пластырь) |
| Связывание с белками | 94% |
| Метаболизм | Кишечник и печень |
| Метаболиты | N-десметилселегилин, левоамфетамин, левометамфетамин |
| Период полувыведения | 10 часов (перорально), 18-25 часов (трансдермальный) |
| Выведение | Моча |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS |
|
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.109.269  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C13H17N |
| Молярная масса | 187,281 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
SMILES
| |
InChI
| |
Селегилин, также известный как L-депренил и продаваемый под торговыми марками Элдеприл и Emsam среди прочих, представляет собой лекарство, которое используется для лечения болезни Паркинсона и большого депрессивного расстройства. Он предоставляется в форме капсулы или таблетки, принимаемых внутрь при болезни Паркинсона и в виде пластыря, наносимого на кожу при депрессии.
Селегилин действует как ингибитор моноаминоксидазы и увеличивает уровни нейромедиаторов моноаминов в головном мозге. В типичных клинических дозах селегилин является селективным и необратимым ингибитором моноаминоксидазы B (MAO-B), повышающим уровень дофамина в мозгу. В больших дозах он теряет свою специфичность, а также ингибирует МАО-А, повышая уровни серотонина, норэпинефрина и дофамина в головном мозге.
В форме таблеток селегилин используется для лечения симптомов болезни Паркинсона. Чаще всего он используется в качестве дополнения к таким лекарствам, как леводопа (L-ДОПА), хотя он использовался не по назначению в качестве монотерапии. Обоснованием добавления селегилина к леводопе является снижение необходимой дозы леводопы и, таким образом, уменьшение моторных осложнений терапии леводопой. Селегилин отсрочивает момент, когда становится необходимым лечение леводопой, от примерно 11 до примерно 18 месяцев после постановки диагноза. Есть некоторые свидетельства того, что селегилин действует как нейропротектор и снижает скорость прогрессирования заболевания, хотя это оспаривается.
Селегилин также использовался не по назначению в качестве паллиативного лечения деменции при болезни Альцгеймера.
Селегилин также доставляется через трансдермальный пластырь, используемый для лечения большого депрессивного расстройства.
Количественный обзор, опубликованный в 2015 году, показал, что для объединенных результатов в основных исследованиях число , необходимое для лечения (признак величины эффекта, поэтому меньшее число лучше) для пластыря для уменьшения симптомов было 11, а для ремиссии было 9 Число , необходимое для нанесения вреда (обратное NNT, большее число здесь лучше) варьировалось от 387 для побочных эффектов сексуального характера до 7 для реакции в месте нанесения. Что касается вероятности получения помощи или вреда (ЛГГ), анализ показал, что пластырь с селегилином в 3,6 раза чаще приводит к ремиссии по сравнению с прекращением лечения из-за побочных эффектов; ЛГГ для ремиссии по сравнению с частотой бессонницы составил 2,1; ЛГГ для ремиссии по сравнению с прекращением лечения из-за бессонницы составил 32,7. Оба показателя ЛГГ для ремиссии по сравнению с бессонницей и сексуальной дисфункцией были очень низкими.
Селегилин использовался при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).
Для всех видов применения и всех форм селегилин относится к категории беременности C: исследования на беременных лабораторных животных показали неблагоприятное воздействие на плод, но нет адекватные исследования на людях.
Побочные эффекты таблетированной формы в сочетании с леводопой включают, в порядке убывания частоты, тошноту, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, потеря равновесия, бессонница, учащение непроизвольных движений, возбуждение, медленное или нерегулярное сердцебиение, бред, гипертония, новая или усиленная стенокардия, и обморок. Большинство побочных эффектов обусловлено высокой передачей сигналов дофамина и могут быть ослаблены снижением дозы леводопы.
Основные побочные эффекты пластыря при депрессии включают реакции на месте нанесения, бессонница, диарея и боль в горле. Пластырь с селегилином содержит предупреждение о черном ящике о возможном повышенном риске самоубийства, особенно для молодых людей, как и все антидепрессанты с 2007 года.
Как оральная форма, так и пластырь содержат строгие предупреждения против сочетания селегилина с лекарствами, которые могут вызывать серотониновый синдром, такими как СИОЗС и лекарство от кашля декстрометорфан. Селегилин в сочетании с опиоидным анальгетиком петидином не рекомендуется, так как это может привести к серьезным побочным эффектам. Некоторые другие синтетические опиоиды, такие как трамадол и метадон, а также различные триптаны противопоказаны из-за возможности развития серотонинового синдрома.
Противозачаточные таблетки, содержащие этинилэстрадиол и прогестин, увеличивают биодоступность селегилина в 10-20 раз. Высокие уровни могут привести к потере селективности МАО-В, а селегилин также может начать ингибировать МАО-А. Это увеличивает восприимчивость к побочным эффектам неселективных MAOI, таких как индуцированный тирамином гипертонический криз и токсичность серотонина в сочетании с серотонинергическими лекарствами.
Обе формы препарата содержат предупреждения о пищевых ограничениях во избежание гипертонического криза, связанных с ингибиторами МАО. Форма пластыря была создана частично для преодоления пищевых ограничений; клинические испытания показали, что это было успешно. Кроме того, в ходе постмаркетингового наблюдения с апреля 2006 г. по октябрь 2010 г. из 29 141 контакта с препаратом было сделано только 13 самоотчетов о возможных эпизодах гипертонии или гипертонии, и ни один не сопровождался объективными клиническими данными. Самая низкая доза пластыря, 6 мг / 24 часа, не требует каких-либо диетических ограничений. Более высокие дозы пластыря и пероральных составов, будь то в сочетании с более старыми неселективными ИМАО или в комбинации с обратимым ингибитором МАО-А моклобемидом, требуют низких- тирамин диета.
Селегилин является селективным ингибитором МАО-В, необратимо подавляя его, связываясь с ним ковалентно. Он оказывает действие, блокируя распад дофамина, тем самым увеличивая его активность. Его возможные нейрозащитные свойства могут быть связаны с защитой близлежащих нейронов от свободных кислородных радикалов, которые высвобождаются под действием МАО-В. При более высоких дозах селегилин теряет свою селективность в отношении МАО-В и также ингибирует МАО-А.
Селегилин также ингибирует CYP2A6 и может усиливать эффекты никотин в результате. Селегилин также активирует σ1рецепторы, имея относительно высокое сродство к этим рецепторам, составляющее приблизительно 400 нМ.
Селегилин имеет пероральную биодоступность около 10%, что увеличивается при приеме внутрь вместе с жирной пищей, поскольку молекула жирорастворима. Селегилин и его метаболиты широко связываются с белками плазмы (94%). Они пересекают гематоэнцефалический барьер и попадают в мозг, где они больше всего концентрируются в таламусе, базальных ганглиях, среднем мозге и поясная извилина.
селегилин в основном метаболизируется в кишечнике и печени ; он и его метаболиты выводятся с мочой.
Буккальное введение селегилина приводит к 5-кратному повышению биодоступности, более воспроизводимой концентрации в крови и образованию меньшего количества метаболитов амфетамина, чем пероральная таблетированная форма.
Селегилин метаболизируется цитохромом P450 в L -десметилселегилин и левометамфетамин. Десметилселегилин имеет некоторую активность против МАО-B, но намного меньшую, чем у селегилина. Предполагается, что в дальнейшем он метаболизируется CYP2C19. Левометамфетамин превращается в левоамфетамин.
. Из-за наличия этих метаболитов люди, принимающие селегилин, могут иметь положительный результат на «амфетамин» или «метамфетамин» при проверке на наркотики. Хотя метаболиты амфетамина могут способствовать способности селегилина подавлять обратный захват нейротрансмиттеров дофамина и норэпинефрина, они также связаны с ортостатической гипотензией и галлюцинациями.. Метаболиты амфетамина гидроксилированы и в фазе II конъюгированы с глюкуронилтрансферазой.
Более новый ингибитор МАО-B против Паркинсона, разагилин, метаболизируется в 1 (R) -аминоиндан, который не имеет амфетаминоподобных характеристик.
После нанесения пластыря на людей в среднем от 25% до 30% содержания селегилина доставляется системно в течение 24 часов. Трансдермальное дозирование приводит к значительно более высокому воздействию селегилина и более низкому воздействию всех метаболитов по сравнению с пероральным приемом; это происходит из-за обширного метаболизма первого прохождения формы таблетки и низкого метаболизма первого прохождения формы пластыря. Место применения не является существенным фактором в распределении препарата. У человека селегилин не накапливается в коже и не метаболизируется там.
Селегилин относится к фенэтиламину и амфетамину химические семейства. Он также известен как L -депренил, а также (R) - (-) - N, α-диметил-N- (2-пропинил) фенэтиламин или (R) - (-) - N -метил-N-2-пропиниламфетамин. Соединение представляет собой производное левометамфетамина (L-метамфетамина) с пропаргил группой, присоединенной к азоту атом. Эта деталь заимствована из паргилина, более старого ингибитора MAO-B группы фенэтиламина. Селегилин представляет собой левовращающий энантиомер рацемической смеси депренил.
Селегилин синтезируется алкилированием соединения (-) -метамфетамин с использованием пропаргилбромида.
Другим клинически используемым MAOI из класса амфетаминов является транилципромин.
После открытия, что лекарство от туберкулеза Ипрониазид поднимал настроение людей, принимающих его, и после того, как после того, как было обнаружено, что эффект, вероятно, был вызван ингибированием МАО, многие люди и компании начали пытаться найти ингибиторы МАО для использования в качестве антидепрессантов. Селегилин был обнаружен Золтаном Эксери в венгерской фармацевтической компании Chinoin (с 1993 года входит в состав Sanofi ), которую они назвали E-250. Chinoin получил патент на лекарство в 1962 году, и это соединение было впервые опубликовано в научной литературе на английском языке в 1965 году. Работа над биологией и воздействием E-250 на животных и людей проводилась группой под руководством Йожефа Кнолля в Университет Земмельвейса, который также был в Будапеште.
трансдермальный пластырь Эмсам, доза 6 мг / 24 часа Депренил представляет собой рацемическое соединение, представляющее собой смесь двух изомеров, называемых энантиомерами. Дальнейшая работа определила, что левовращающий энантиомер был более мощным ингибитором МАО, который был опубликован в 1967 году, и последующая работа была проведена с единственным энантиомером L -депренилом.
В 1971 году Кнолль показал, что селегилин избирательно ингибирует B-изоформу моноаминоксидазы (MAO-B), и предположил, что он вряд ли вызовет печально известный «сырный эффект» (гипертонический криз, возникающий в результате употребления продукты, содержащие тирамин ), который встречается с неселективными ингибиторами МАО. Несколько лет спустя два исследователя болезни Паркинсона из Вены, Питер Ридерер и Вальтер Биркмайер, поняли, что селегилин может быть полезен при болезни Паркинсона. Один из их коллег, профессор Мусса Б.Х. Юдим посетил холм в Будапеште и взял у него селегилин в Вену. В 1975 году группа Биркмайера опубликовала первую статью о влиянии селегилина на болезнь Паркинсона.
В 1970-х годах было предположение, что он может быть полезен в качестве антивозрастного лекарства или афродизиака.
В 1987 году компания Somerset Pharmaceuticals в Нью-Джерси, которая приобрела права США на разработку селегилина, подала заявку на новое лекарство (NDA) в FDA, чтобы продавать препарат от болезни Паркинсона в США. В то время как NDA находилось на рассмотрении, Somerset была приобретена в рамках совместного предприятия двумя компаниями по производству дженериков, Mylan и Bolan Pharmaceuticals. Селегилин был одобрен FDA для лечения болезни Паркинсона в 1989 году.
В 1990-х годах Дж. Александр Бодкин в больнице Маклина, филиал Гарвардской медицинской школы, начал сотрудничество с Somerset по разработке доставки селегилина через трансдермальный пластырь, чтобы избежать хорошо известных диетических ограничений ингибиторов МАО. Somerset получил одобрение FDA на продажу пластыря в 2006 году.
В E for Ecstasy (книга, посвященная использованию уличного наркотика экстази в Великобритании) писатель, активист и защитник экстази Николас Сондерс выделил результаты тестов, показывающие, что некоторые партии препарата также содержали селегилин. Партии экстази, известные как «Клубника», содержали то, что Сондерс описал как «потенциально опасную комбинацию кетамина, эфедрина и селегилина», как и партия таблеток экстази «Сидящая утка».
Дэвид Пирс написал «Гедонистический императив» через шесть недель после начала приема селегилина.
В романе Грегга Гурвица «Из тьмы» селегилин (Эмсам) и тирамин- содержащие пищу были использованы для убийства президента США.
В ветеринарии селегилин продается под торговой маркой Аниприл (производится Zoetis ). Он используется у собак для лечения когнитивной дисфункции у собак и, в более высоких дозах, гипофизарного -зависимого гиперадренокортицизма (ПДГ). Когнитивная дисфункция собак - это форма деменции, имитирующая болезнь Альцгеймера у людей. У гериатрических собак, получавших селегилин, наблюдается улучшение режима сна, снижение недержания мочи и повышение уровня активности; большинство показывает улучшения к одному месяцу. Хотя он предназначен только для собак, селегилин использовался не по назначению для гериатрических кошек с когнитивной дисфункцией.
Эффективность селегилина при лечении гиперадренокортицизма, зависимого от гипофиза, оспаривается. Теоретически он работает за счет повышения уровня дофамина, который подавляет высвобождение АКТГ, что в конечном итоге приводит к снижению уровня кортизола. Некоторые утверждают, что селегилин эффективен только при лечении ПДГ, вызванного поражениями в передней доле гипофиза (которые составляют большинство случаев у собак). Самым большим признаком улучшения является уменьшение вздутия живота.
Побочные эффекты у собак встречаются редко, но они включают рвоту, диарею, снижение слуха, слюноотделение, снижение веса и изменения поведения, такие как гиперактивность, вялость, дезориентация и повторяющиеся движения.
Селегилин, по-видимому, не оказывает клинического воздействия на лошадей.
