Войти
рецептор сигма-1 (σ1R), один из двух подтипов сигма рецептора, является шаперонным белком в эндоплазматическом ретикулуме (ER), который модулирует передачу сигналов кальция через рецептор IP3. У человека рецептор σ 1 кодируется геном SIGMAR1 .
Рецептор σ 1 представляет собой трансмембранный белок, экспрессируемый во многих различных тканях. типы. Он особенно сконцентрирован в определенных областях центральной нервной системы. Он вовлечен в несколько явлений, включая сердечно-сосудистую функцию, шизофрению, клиническую депрессию, эффекты злоупотребления кокаином и рак. Много известно о сродстве связывания сотен синтетических соединений с рецептором σ 1.
Эндогенный лиганд для рецептора σ 1 еще предстоит окончательно идентифицировать, но триптаминергические следовые амины, а также нейроактивные стероиды, такие как дегидроэпиандростерон (DHEA) и прегненолон, все активируют рецептор.
Рецептор σ 1 определяется его уникальным фармакологическим профилем. В 1976 году Мартин сообщил, что эффекты N-аллилнорметазоцина (SKF-10047) не могут быть обусловлены активностью μ- и κ-рецепторов (названных по первой букве их селективных лигандов морфин и кетазоцин соответственно) и был предложен новый тип опиоидного рецептора ; σ (из первой буквы СКФ-10 047). Классификация опиоидов в конечном итоге была отброшена, однако из-за того, что он не обладал канонической структурой рецептора, сопряженного с опиоидным G-белком, и этот рецептор позже был назван просто рецептором σ 1. Было обнаружено, что он имеет сродство к (+) - стереоизомерам нескольких бензоморфанов (например, (+) - пентазоцин и (+) - циклазоцин ), а также различные структурно и фармакологически различные психоактивные вещества, такие как галоперидол и кокаин, и нейроактивные стероиды, такие как прогестерон.
Рецептор σ 1 млекопитающих представляет собой интегральный мембранный белок с 223 аминокислотами. Он не проявляет гомологии с другими белками млекопитающих, но поразительно разделяет 30% идентичности последовательностей и 69% сходства с продуктом гена ERG2 дрожжей, который представляет собой C 8-C7 стерол изомеразу в эргостерине биосинтетический путь. Анализ гидропатии рецептора σ 1 указывает на три гидрофобные области. Кристаллическая структура рецептора σ 1 была опубликована в 2016 году.
Различные специфические физиологические функции были приписаны σ 1 рецептор. Главными из них являются модуляция высвобождения Са, модуляция сократимости сердечных миоцитов и ингибирование потенциалзависимых K-каналов. Причины этих эффектов не совсем понятны, даже несмотря на то, что рецепторы σ 1 были косвенно связаны с широким разнообразием путей передачи сигнала. Были предложены связи между рецепторами σ 1 и G-белками, такими как антагонисты рецепторов σ 1, демонстрирующие GTP-чувствительное связывание с высоким сродством; Однако есть также некоторые доказательства против гипотезы, связанной с G-белком. Было показано, что рецептор σ 1 появляется в комплексе с управляемыми напряжением K-каналами (K v 1,4 и K v 1,5), что позволяет предположить, что Рецепторы σ 1 являются вспомогательными субъединицами. σ 1 рецепторы, по-видимому, локализуются совместно с IP3 рецепторами на эндоплазматическом ретикулуме, где они могут участвовать в предотвращении стресса эндоплазматического ретикулума при нейродегенеративных заболеваниях. Кроме того, было показано, что рецепторы σ 1 появляются в доменах, обогащенных галактоцерамидом, в эндоплазматическом ретикулуме зрелых олигодендроцитов. Широкий спектр и влияние связывания лиганда на рецепторы σ 1 привели некоторых к мысли, что рецепторы σ 1 являются усилителями внутриклеточной передачи сигнала.
σ1Мыши с нокаутом по рецептору были созданы в 2009 году для изучения эффектов эндогенного ДМТ. Как ни странно, у мышей не было явного фенотипа. Однако, как и ожидалось, у них действительно отсутствовал локомоторный ответ на σ-лиганд (+) - SKF-10 047, и они продемонстрировали сниженный ответ на боль, вызванную формалином. Предположения были сосредоточены на способности других рецепторов семейства σ (например, σ 2 со сходными связывающими свойствами) компенсировать недостаток рецептора σ 1.
Мутации рецептора сигма-1 были связаны с дистальной спинальной мышечной атрофией 2 типа.
Следующие лиганды имеют высокое сродство к σ 1 рецептора и обладают высокой селективностью связывания по сравнению с подтипом σ 2:
Агонисты:
Антагонисты:
Положительные аллостерические модуляторы (PAMs):
Без категории:
Существуют агенты, которые имеют высокое сродство σ 1, но либо не обладают селективностью по подтипу, либо обладают высоким сродством к другим сайтам связывания, таким образом, более или менее грязный / многофункциональный, как галоперидол. Кроме того, существует широкий спектр агентов с по крайней мере умеренным участием σ 1 в их профиле связывания.
