Инозитол трифосфат

редактировать
1D-мио-инозитол 1,4,5- трифосфат
Инозитол 1,4,5-trisphosphate.svg . Инозитолтрифосфаттрианион
Имена
ИЮПАК [(1R, 2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2,3,5-тригидрокси-4,6- дифосфонооксициклогексил] дигидрофосфат
Другие названия IP3; Трифосфоинозитол; Инозитол 1,4,5-трифосфат
Идентификаторы
Номер CAS
3D-модель (JSmol )
ChemSpider
IUPHAR / BPS
PubChem CID
InChI
УЛЫБКА
Свойства
Химическая формула C6H15O15P3
Молярная масса 420,096 г / моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки в ink

Инозитолтрифосфат или инозитол-1,4,5-трифосфат, сокращенно InsP 3или Ins3P или IP3, представляет собой инозитолфосфат сигнальную молекулу. Его получают путем гидролиза фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP 2), фосфолипида, который находится в плазматическая мембрана, фосфолипазой C (PLC). Вместе с диацилглицерином (DAG) IP 3 представляет собой молекулу второго мессенджера, используемую в передаче сигнала в биологических клетках. Пока DAG остается внутри мембраны, IP 3 растворяется и диффундирует через клетку, где он связывается с ее рецептором, который представляет собой кальциевый канал, расположенный в эндоплазматическом ретикулуме. Когда IP 3 связывает свой рецептор, кальций высвобождается в цитозоль, тем самым активируя различные регулируемые кальцием внутриклеточные сигналы.

Содержание

  • 1 Свойства
    • 1.1 Химическая формула и молекулярная масса
    • 1.2 Химические свойства
    • 1.3 Связывание с рецептором
  • 2 Discovery
  • 3 Сигнальный путь
  • 4 Функция
    • 4.1 Человек
    • 4.2 Яйца морских ежей
  • 5 Исследования
    • 5.1 Болезнь Хантингтона
    • 5.2 Болезнь Альцгеймера
  • 6 См. Также
  • 7 Ссылки
  • 8 Внешние ссылки

Свойства

Химическая формула и молекулярная масса

IP3представляет собой органическую молекулу с молекулярной массой 420,10 г / моль. Его эмпирическая формула - это C 6H15O15P3. Он состоит из кольца инозита с тремя фосфатными группами, связанными в положениях 1, 4 и 5 углерода, и тремя гидроксильными группами, связанными в положениях 2, 3 и 6.

Химические свойства

Фосфатные группы могут существовать в трех различных формах в зависимости от pH раствора. Атомы фосфора могут связывать три атома кислорода одинарными связями и четвертый атом кислорода, используя двойную / дательную связь. PH раствора и, следовательно, форма фосфатной группы определяют его способность связываться с другими молекулами. Связывание фосфатных групп с инозитольным кольцом осуществляется связыванием фосфорного эфира (см. фосфорные кислоты и фосфаты ). Эта связь включает объединение гидроксильной группы из инозитольного кольца и свободной фосфатной группы посредством реакции дегидратации. Учитывая, что средний физиологический pH составляет приблизительно 7,4, основной формой фосфатных групп, связанных с инозитольным кольцом in vivo, является PO 4. Это дает IP 3 чистый отрицательный заряд, который важен для того, чтобы позволить ему стыковаться со своим рецептором за счет связывания фосфатных групп с положительно заряженными остатками на рецепторе. IP 3 имеет три донора водородной связи в виде трех гидроксильных групп. Гидроксильная группа на 6-м атоме углерода в инозитоловом кольце также участвует в стыковке IP 3.

Связывание с его рецепторным анионом

IP3с атомами кислорода (красный) и атомами водорода участвующий в стыковке с InsP3R (темно-синий) обозначен

. Пристыковка IP 3 к его рецептору, который называется инозитолтрифосфатным рецептором (InsP3R), сначала была изучена с использованием делеции мутагенез в начале 1990-х. Исследования были сосредоточены на стороне N-конца рецептора IP 3. В 1997 году исследователи локализовали область рецептора IP 3, участвующую в связывании IP 3 с между аминокислотными остатками 226 и 578 в 1997 году. Учитывая, что IP 3 представляет собой отрицательно заряженную молекулу, предполагается, что в ней участвуют положительно заряженные аминокислоты, такие как аргинин и лизин. Было обнаружено, что два остатка аргинина в положениях 265 и 511 и один остаток лизина в положении 508 являются ключевыми в стыковке IP 3. Используя модифицированную форму IP 3, было обнаружено, что все три фосфатные группы взаимодействуют с рецептором, но не одинаково. Фосфаты в 4-м и 5-м положениях взаимодействуют более активно, чем фосфат в 1-м положении и гидроксильная группа в 6-м положении инозитолового кольца.

Discovery

Открытие того, что гормон может влиять на метаболизм фосфоинозитидов был разработан Мейбл Р. Хокин (1924–2003) и ее тогдашним мужем Лоуэллом Э. Хокином в 1953 году, когда они обнаружили, что радиоактивный фосфат P был включен в фосфатидилинозит срезов поджелудочной железы при стимуляции ацетилхолином. До этого фосфолипиды считались инертными структурами, используемыми только клетками в качестве строительных блоков для построения плазматической мембраны.

В течение следующих 20 лет мало что было известно о важности PIP 2 метаболизм с точки зрения передачи сигналов клеток, до середины 1970-х годов, когда Роберт Х. Мичелл выдвинул гипотезу о связи между катаболизмом PIP 2 и увеличением внутриклеточные уровни кальция (Ca). Он предположил, что активируемый рецептором гидролиз PIP 2 дает молекулу, которая вызывает увеличение мобилизации внутриклеточного кальция. Эта идея была тщательно исследована Мичеллом и его коллегами, которые в 1981 году смогли показать, что PIP 2 гидролизуется до DAG и IP 3 неизвестной тогда фосфодиэстеразой. В 1984 году было обнаружено, что IP 3 действует как вторичный мессенджер, способный перемещаться через цитоплазму в эндоплазматический ретикулум (ER), где он стимулирует высвобождение кальция в цитоплазму.

Дальнейшие исследования предоставили ценную информацию о пути IP 3, например, открытие в 1986 году, что одна из многих ролей кальция, выделяемого IP 3 предназначен для работы с DAG для активации протеинкиназы C (PKC). В 1989 году было обнаружено, что фосфолипаза C (PLC) является фосфодиэстеразой, ответственной за гидролиз PIP 2 в DAG и IP 3. На сегодняшний день сигнальный путь IP 3 хорошо картирован и, как известно, играет важную роль в регуляции различных кальций-зависимых клеточных сигнальных путей.

Сигнальный путь

PLC-расщепление PIP 2 до IP 3 и DAG инициирует высвобождение внутриклеточного кальция и активацию PKC.

Повышение внутриклеточных концентраций Ca часто являются результатом активации IP 3. Когда лиганд связывается с рецептором, связанным с G-белком (GPCR), который связан с Gq гетеротримерным G-белком, α-субъединица Gq может связываться к и индуцируют активность в PLC изоферменте PLC-β, что приводит к расщеплению PIP 2 на IP 3 и DAG.

Если рецепторная тирозинкиназа (RTK) участвует в активации пути, изофермент PLC-γ имеет остатки тирозина, которые могут фосфорилироваться при активации RTK, и это активирует PLC. -γ и позволить ему разбить PIP 2 на DAG и IP 3. Это происходит в клетках, которые способны реагировать на факторы роста, такие как инсулин, потому что факторы роста являются лигандами, ответственными за активацию RTK.

IP3(также сокращенно Ins (1, 4,5) P 3 представляет собой растворимую молекулу, способную диффундировать через цитоплазму в ER или саркоплазматический ретикулум (SR) в случае мышечных клеток, когда они были произведены действием PLC. Попав в ER, IP 3 способен связываться с IIns (1, 4,5) P 3 рецептор Ins (1,4,5) P 3 R на лиганд-зависимом Ca-канале, который находится на поверхности ER. от IP 3 (в данном случае лиганд) до Ins (1,4,5) P 3 R запускает открытие канала Са и, таким образом, высвобождение Са в цитоплазму В клетках сердечной мышцы это повышение Ca активирует канал, управляемый рианодиновым рецептором, на SR, что приводит к дальнейшему увеличению Ca посредством процесса, известного как индуцированное кальцием высвобождение кальция. е. IP 3 может также косвенно активировать Са-каналы на клеточной мембране, увеличивая внутриклеточную концентрацию Са.

Функция

Основные функции человека

IP3- мобилизация Са из запасающих органелл и для регулирования пролиферации клеток и других клеточных реакций, требующих свободного кальция. В гладкомышечных клетках, например, увеличение концентрации цитоплазматического Са приводит к сокращению мышечной клетки.

В нервной системе IP 3 служит в качестве второго посредника с мозжечком, содержащим самую высокую концентрацию рецепторов IP 3. Имеются данные о том, что рецепторы IP 3 играют важную роль в индукции пластичности в мозжечке клетках Пуркинье.

яйца морских ежей

медленный блок полиспермии в морском еже опосредуется системой вторичного обмена сообщениями PIP 2. Активация связывающих рецепторов активирует PLC, который расщепляет PIP 2 в плазматической мембране яйца, высвобождая IP 3 в цитоплазму яйцеклетки. IP 3 распространяется в ER, где он открывает каналы Ca.

Исследования

Болезнь Хантингтона

Болезнь Гентингтона возникает, когда цитозольный белок Хантингтин (Htt) имеет дополнительные 35 остатков глутамина добавлен к его аминоконцевой области. Эта модифицированная форма Htt называется Htt. Htt делает рецепторы IP 3 типа 1 более чувствительными к IP 3, что приводит к высвобождению слишком большого количества Ca из ER. Высвобождение Ca из ER вызывает увеличение цитозольной и митохондриальной концентрации Ca. Считается, что это повышение Са является причиной ГАМКергической деградации MSN.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера включает прогрессирующую дегенерацию мозга, серьезно влияющую на умственные способности. С тех пор, как в 1994 году была предложена Са-гипотеза болезни Альцгеймера, несколько исследований показали, что нарушение передачи Са-сигналов является основной причиной болезни Альцгеймера. Семейная болезнь Альцгеймера тесно связана с мутациями в пресенилине 1 (PS1), пресенилине 2 (PS2) и предшественнике амилоидного белка (APP) гены. Было обнаружено, что все мутированные формы этих генов, наблюдаемые на сегодняшний день, вызывают аномальную передачу сигналов Ca в ER. Функции PS1 еще не известны, но было показано, что мутации в PS1 увеличивают опосредованное IP 3 высвобождение Ca из ER в нескольких моделях животных. Блокаторы кальциевых каналов с некоторым успехом использовались для лечения болезни Альцгеймера, и использование лития для уменьшения оборота IP 3 также было предложено в качестве возможного метода.

См. также

Ссылки

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-24 03:15:36
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте