Войти
| TMEM97 | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | TMEM97, MAC30, трансмембранный белок 97, сигма- 2 рецептора | ||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | OMIM: 612912 MGI: 1916321 HomoloGene: 6443 Генные карты: TMEM97 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Orthologs | |||||||||||||||||||||||||
| Species | Human | Mouse | |||||||||||||||||||||||
| Entrez | |||||||||||||||||||||||||
| Ensembl | |||||||||||||||||||||||||
| UniProt | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (мРНК) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq>NP_598467 | |||||||||||||||||||||||||
| Просмотр / редактирование Human | Просмотр / редактирование мыши |
рецептор сигма-2 (σ2R) представляет собой подтип сигма-рецептора, который привлек внимание из-за его участия в таких заболеваниях, как рак и неврологические заболевания. В настоящее время исследуется его возможное диагностическое и терапевтическое применение.
Хотя рецептор сигма-2 был идентифицирован как отдельный фармакологический объект от рецептора сигма-1 в 1990 году, ген, который кодов рецептора был идентифицирован как TMEM97 только в 2016 году. Было показано, что TMEM97 регулирует транспортер холестерина NPC1 и участвует в холестерин гомеостаз. Рецептор сигма-2 представляет собой четырехходовой трансмембранный белок, расположенный в эндоплазматическом ретикулуме. Было обнаружено, что он играет роль как в передаче сигналов гормона, так и в передаче сигналов кальция, в передаче сигналов нейронов, в пролиферации и гибели клеток и в связывании нейролептиков.
Рецептор сигма-2 расположен в липидном слое. Рецептор сигма-2 обнаружен в нескольких областях головного мозга, включая высокие плотности в мозжечке, моторной коре, гиппокампе и черной субстанции.. Он также сильно экспрессируется в легких, печени и почках.
Рецептор сигма-2 принимает участие в ряде нормальных -функции, включая клеточную пролиферацию, ненейрональную и нейрональную передачу сигналов. Большая часть функции рецептора сигма-2 зависит от сигнальных каскадов. Взаимодействие рецептора с белками EGFR и PGRMC1 позволяет рецепторам сигма-2 играть различные роли в клетке посредством синглирования Ras, PLC и PI3K.
Связывание ряда гормонов и стероидов, включая тестостерон, прогестерон и холестерин, как было обнаружено, встречаются с рецепторами сигма-2, хотя в некоторых случаях с более низким сродством, чем с рецептором сигма-1. Считается, что передача сигналов, вызванная этим связыванием, происходит через вторичный мессенджер кальция и кальций-зависимое фосфорилирование, а также в ассоциации с сфинголипидами после высвобождения кальция эндоплазматическим ретикулумом. Известные эффекты включают снижение экспрессии эффекторов в пути mTOR и подавление циклина D1 и PARP-1.
Действие передачи сигналов в нейронах посредством сигма- 2 и связанные с ними лиганды приводят к модуляции активации потенциала действия за счет регуляции кальциевых и калиевых каналов. Они также участвуют в высвобождении синаптических везикул и модуляции дофамина, серотонина и глутамата с активацией и увеличением дофаминергических, серотонинергическая и норадренергическая активность нейронов.
Было обнаружено, что рецепторы сигма-2 высоко экспрессируются в пролиферирующих клетках, включая опухолевые клетки и играть роль в дифференцировке, морфологии и выживании этих клеток. Взаимодействуя с мембранными белками EGFR, рецепторы сигма-2 играют роль в регуляции нижестоящих сигналов, таких как PKC и RAF. И PKC, и киназа Raf регулируют транскрипцию и пролиферацию клеток.
Лиганды рецептора сигма-2 являются экзогенными и интернализируется посредством эндоцитоза, и может действовать как агонисты, или антагонисты. Обычно их можно разделить на четыре группы, которые структурно связаны. Не совсем понятно, как происходит связывание с рецептором сигма-2. Предлагаемые модели обычно включают один маленький и один объемный гидрофобный карман, электростатические водородные взаимодействия и, реже, третий гидрофобный карман.
| Название класса | Общие соединения |
|---|---|
| Аналоги 6,7-диметокситетрагидроизохинолина | RHM-4, [F] ISO-1, [I] ISO-2 |
| Тропан и аналоги гранатана | БИМУ-1, SW107, SW116, SW120 |
| Индол аналоги | сирамезин, ибогаин |
| аналоги циклогексилпиперазина | PB28, F281 |
Исследование четырех групп показало, что для связывания рецептора сигма-2 необходимы основной азот и по крайней мере одна гидрофобная составляющая. Кроме того, существуют молекулярные характеристики, повышающие избирательность рецепторов сигма-2, которые включают объемные гидрофобные области, азот-карбоксильное взаимодействие и дополнительные основные атомы азота.
На этом рисунке показано несколько различные изображения мозга с использованием лигандов рецептора [F] ISO-1 сигма-2. Сканирование позволяет отслеживать рост опухоли и прогрессирование рака в течение 10-недельного периода. Рисунок также включает МРТ сканирование для сравнения с ПЭТ-сканированием. Рецепторы сигма-2 представляют собой высокоэкспрессивные рецепторы груди, яичников, легких, рака мозга, мочевого пузыря, толстой кишки и меланомы. Эта новинка делает их ценным биомаркером для выявления раковых тканей. Кроме того, исследования показали, что они более высоко экспрессируются в злокачественных опухолях, чем в спящих опухолях.
Экзогенные лиганды рецептора сигма-2 были изменены на нейронные индикаторы, используется для сопоставления ячеек и их соединений. Эти индикаторы обладают высокой селективностью и сродством к рецепторам сигма-2 и высокой липофильностью, что делает их идеальными для использования в головном мозге. Поскольку рецепторы сигма-2 высоко экспрессируются в опухолевых клетках и являются частью механизма пролиферации клеток, ПЭТ-сканирование с использованием индикаторов сигма-2 может выявить, пролиферирует ли опухоль и какова скорость ее роста.
Из-за связывающей способности антипсихотических препаратов и различных нейромедиаторов, связанных с настроением, сигма-2 рецептор является жизнеспособной мишенью для терапии, связанной с психоневрологическими расстройствами и модуляцией эмоциональной реакции. Считается, что он участвует в патофизиологии шизофрении, и было показано, что рецепторы сигма-2 менее распространены у больных шизофренией. Кроме того, PCP, который является антагонистом NMDA, может вызывать шизофрению, в то время как активация рецептора сигма-2, как было показано, противодействует эффектам PCP, что подразумевает антипсихотические свойства. Сигма-рецепторы являются потенциальной мишенью для лечения дистонии, учитывая высокую плотность в пораженных областях мозга. Антиишемические препараты ифенпродил и элипродил, связывание которых увеличивает кровоток, также показали сродство к сигма-рецепторам. В экспериментальных испытаниях на мышах и крысах лиганд сигма-2 рецептора сирамезин вызывал снижение беспокойства и проявлял антидепрессантные свойства, в то время как другие исследования показали ингибирование селективных сигма-рецепторов радиолигандов антидепрессантами в мозг мыши и крысы.
рецепторы сигма-2 были связаны с раком поджелудочной железы, раком легких, раком груди, меланома, рак простаты и рак яичников. Показано, что опухолевые клетки сверхэкспрессируют рецепторы сигма-2, что делает возможным потенциальное лечение рака, поскольку многие клеточные реакции, опосредованные рецептором сигма-2, происходят только в опухолевых клетках. Ответы опухолевых клеток модулируются посредством связывания лиганда. Лиганды сигма-рецепторов могут действовать как агонисты или антагонисты, вызывая различные клеточные ответы. Агонисты подавляют пролиферацию опухолевых клеток и вызывают апоптоз, который, как считается, запускается активностью каспазы-3. Антагонисты способствуют пролиферации опухолевых клеток, но этот механизм менее изучен. Лиганды сигма-рецепторов были конъюгированы с наночастицами и пептидами для доставки лечения рака в опухолевые клетки без воздействия на другие ткани. Успех этих методов ограничен испытаниями in vitro. Кроме того, использование рецепторов сигма-2 для нацеливания на опухолевые клетки позволяет обеспечить синергетический эффект противораковой лекарственной терапии. Некоторые исследования показали, что некоторые ингибиторы сигма-рецепторов повышают восприимчивость раковых клеток к химиотерапии. Другие типы связывания с рецепторами сигма-2 увеличивают цитотоксичность доксорубицина, антиномиоцина и других препаратов, убивающих раковые клетки.
