Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Пентран, Метофан, Пентрокс, другие |
| Другие имена | 2,2-дихлор-1,1-дифторэтилметиловый эфир |
| AHFS / Drugs.com | Информация о лекарствах для потребителей |
| Категория беременности | |
| Пути администрирования | Вдыхал |
| Класс препарата | Летучий анестетик |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Метаболизм | 70% |
| Начало действия | Стремительный |
| Продолжительность действия | Несколько минут |
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.000.870  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 3 Н 4 Cl 2 F 2 O |
| Молярная масса | 164,96 г моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
Улыбки
| |
ИнЧИ
| |
 N Y (что это?) (проверить) | |
Метоксифлуран, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Penthrox, представляет собой ингаляционный препарат, который в основном используется для уменьшения боли после травмы. Его также можно использовать при кратковременных приступах боли в результате медицинских процедур. Обезболивание наступает быстро и непродолжительно. Использование рекомендуется только под непосредственным медицинским наблюдением.
Общие побочные эффекты включают беспокойство, головную боль, сонливость, кашель и тошноту. Серьезные побочные эффекты могут включать проблемы с почками, печенью, низкое кровяное давление и злокачественную гипертермию. Неясно, безопасно ли это при беременности или кормлении грудью. Рекомендуется только тем, у кого нормальный уровень сознания, стабильное артериальное давление и частота сердечных сокращений. Он классифицируется как летучий анестетик.
Впервые он был изготовлен в 1948 году Уильямом Т. Миллером и стал использоваться в медицине в 1960-х годах. Он использовался в качестве общего анестетика с момента его появления в 1960 году до конца 1970-х годов. В 1999 году производитель прекратил выпуск метоксифлурана в США, а в 2005 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов сняло его с рынка. Он по-прежнему используется в Новой Зеландии, Австралии, Ирландии и Великобритании от боли.
Метоксифлуран используется для облегчения умеренной или сильной боли в результате травмы. Его также можно использовать при кратковременных приступах боли в результате процедур.
Каждая доза длится примерно 30 минут. Обезболивание начинается после 6–8 вдохов и продолжается в течение нескольких минут после прекращения вдоха. Максимальная рекомендуемая доза составляет 6 миллилитров в день или 15 миллилитров в неделю из-за риска проблем с почками, и ее не рекомендуется использовать в течение нескольких дней подряд. Несмотря на возможность возникновения проблем с почками при использовании в дозах анестетика, о каких-либо серьезных побочных эффектах не сообщалось, когда он использовался в более низких дозах (до 6 миллилитров), используемых для снятия боли. Из-за риска почечной токсичности метоксифлуран противопоказан людям с уже существующим заболеванием почек или сахарным диабетом и не рекомендуется назначать вместе с тетрациклинами или другими потенциально нефротоксичными или индуцирующими ферменты препаратами.
Детям и взрослым он вводится самостоятельно с помощью ручного ингалятора. Являясь неопиоидной альтернативой морфину, он также проще в использовании, чем закись азота. Портативный одноразовый ингалятор с одним 3-миллилитровым флаконом из коричневого стекла с метоксифлураном позволяет людям, находящимся в сознании и гемодинамически стабильным (включая детей старше 5 лет), самостоятельно вводить лекарство под наблюдением.
Все согласны с тем, что использование метоксифлурана должно быть ограничено только здоровыми людьми, в ситуациях, когда он предлагает определенные преимущества, и даже в этом случае только в дозировках менее 2,5 MAC-часов. Национальный институт профессиональной безопасности и здоровье поддерживает рекомендуемый предел воздействия для Метоксифлурана в качестве отходов анестезирующего газа 2 частей на миллион (13,5 мг / м 3) в течение 60 минут.
Первое сообщение о нефротоксичности появилось в 1964 году, когда Пэддок и его коллеги сообщили о трех случаях острого повреждения почек, в двух из которых при вскрытии были обнаружены кристаллы оксалата кальция в почечных канальцах. В 1966 году Crandell и его коллеги сообщили о серии, в которой 17/95 (18%) пациентов развили необычный тип нефропатии после операций, в которых метоксифлуран использовался в качестве общего анестетика. Этот конкретный тип хронического заболевания почек характеризовался резистентной к вазопрессину почечной недостаточностью с высоким выбросом (производство больших объемов плохо концентрированной мочи) с отрицательным балансом жидкости, выраженной потерей веса, повышением уровня натрия в сыворотке, хлорида, осмоляльности и азота мочевины крови.. Моча этих пациентов имела относительно фиксированный удельный вес и осмоляльность, очень близкую к таковой сыворотки. Кроме того, высокий диурез сохранялся при тестировании на водную депривацию. Большинство случаев разрешились в течение 2–3 недель, но признаки нарушения функции почек сохранялись более одного года в 3 из этих 17 случаев (18%) и более двух лет в одном случае (6%).
По сравнению с галотаном метоксифлуран вызывает дозозависимые нарушения функции почек. Авторы показали, что субклиническая нефротоксичность возникала после приема метоксифлурана при минимальной альвеолярной концентрации (MAC) в течение 2,5–3 часов (2,5–3 часа MAC), в то время как явная токсичность присутствовала у всех пациентов при дозировке более пяти MAC часов. Это исследование предоставило модель, которая будет использоваться для оценки нефротоксичности летучих анестетиков в течение следующих двух десятилетий. Кроме того, сообщалось, что одновременное применение тетрациклинов и метоксифлурана приводит к почечной токсичности со смертельным исходом.
Сообщения о тяжелой и даже смертельной гепатотоксичности, связанной с использованием метоксифлурана, начали появляться в 1966 году.
Биодеградация метоксифлурана начинается немедленно. Почки и печень токсичность наблюдалась после анестезирующих доз связана с одним или нескольких метаболитов, производимых O- деметилированием из Метоксифлурана. Продукты этого катаболического процесса включают метоксифторуксусную кислоту (MFAA), дихлоруксусную кислоту (DCAA) и неорганический фторид. Нефротоксичность метоксифлурана является дозозависимой и необратимой, в результате O-деметилирования метоксифлурана до фторида и DCAA. Не совсем ясно, токсичен ли сам фторид - он может быть просто суррогатным показателем для какого-либо другого токсичного метаболита. Одновременное образование неорганического фторида и DCAA является уникальным для биотрансформации метоксифлурана по сравнению с другими летучими анестетиками, и эта комбинация более токсична, чем один фторид. Это может объяснить, почему образование фторида из метоксифлурана связано с нефротоксичностью, а образование фторида из других летучих анестетиков (таких как энфлуран и севофлуран ) - нет.
Метоксифлуран имеет очень высокую растворимость в липидах ( коэффициент распределения масло: газ около 950), что придает ему очень медленную фармакокинетику (характеристики индукции и появления); это нежелательно для рутинного применения в клинических условиях. Первоначальные исследования, проведенные в 1961 году, показали, что у здоровых людей, не прошедших предварительную медикаментозную терапию, индукция общей анестезии только метоксифлуран- кислородом или закисью азота была затруднена или даже невозможна с использованием имеющихся в то время испарителей. Было обнаружено, что необходимо ввести внутривенное анестезирующее средство, такое как тиопентал натрия, для обеспечения плавного и быстрого введения. Кроме того, было обнаружено, что после индукции тиопентала необходимо было вводить закись азота в течение не менее десяти минут, прежде чем в кровотоке может накопиться достаточное количество метоксифлурана для обеспечения адекватного уровня анестезии. И это несмотря на использование высокого расхода (литры / мин) закиси азота и кислорода и с испарителями, обеспечивающими максимально возможную концентрацию метоксифлурана.
Подобно своей индукционной фармакокинетике, метоксифлуран имеет очень медленные и несколько непредсказуемые характеристики появления. Во время первоначальных клинических исследований в 1961 году среднее время до появления симптомов после прекращения приема метоксифлурана составляло 59 минут после введения метоксифлурана в течение средней продолжительности 87 минут. Наибольшее время до появления было 285 минут после 165 минут введения метоксифлурана.
Воздействие метоксифлурана на систему кровообращения напоминает действие диэтилового эфира. У собак анестезия метоксифлураном вызывает умеренное снижение артериального давления с минимальными изменениями частоты сердечных сокращений и не оказывает значительного влияния на уровень сахара в крови, адреналина или норэпинефрина. Кровотечение и повышение артериального парциального давления из углекислого газа (РаСО 2) и вызвать дальнейшее снижение артериального давления, а также повышение уровня глюкозы в крови, эпинефрина и норэпинефрина. У людей метоксифлуран вызывает некоторое снижение артериального давления, но сердечный выброс, ударный объем и общее периферическое сопротивление снижены лишь незначительно. Его влияние на малое кровообращение незначительно, и он не предрасполагает сердце к сердечным аритмиям.
В отличие от диэтилового эфира, метоксифлуран является сильным респираторным депрессантом. У собак метоксифлуран вызывает дозозависимое снижение частоты дыхания и заметное уменьшение минутного объема дыхания с относительно умеренным уменьшением дыхательного объема. У людей метоксифлуран вызывает дозозависимое уменьшение дыхательного объема и минутного объема с относительно постоянной частотой дыхания. Чистым эффектом этих изменений является глубокое угнетение дыхания, о чем свидетельствует задержка CO 2 с сопутствующим снижением pH артериальной крови (это называется респираторным ацидозом ), когда анестезированным субъектам разрешают спонтанно дышать в течение любого периода времени.
В серии из 500 беременных подряд рвота произошла у 12 (4,8%) во время или после анестезии метоксифлураном. Эти результаты выгодно отличаются от результатов, полученных для циклопропана (42%), трихлорэтилена (28%) и галотана (4,6%). В другом исследовании с участием 645 акушерских пациентов Romagnoli и Korman наблюдали 8 случаев (1,2%) послеоперационной рвоты, один из которых испытывал рвоту до введения препарата.
Хотя высокая растворимость метоксифлурана в крови часто нежелательна, это свойство делает его полезным в определенных ситуациях - он сохраняется в липидном компартменте тела в течение длительного времени, обеспечивая седативный эффект и анальгезию в послеоперационном периоде. Есть существенные данные, указывающие на то, что метоксифлуран является эффективным обезболивающим и седативным средством в субанестетических дозах. Контролируемое самоуправление в Метоксифлуране у детей и взрослые может на короткое время привести к глубокой седации, и он был использован в качестве контролируемого анальгетик пациента болезненных процедур у детей в больнице в отделениях неотложной помощи. Во время родов введение метоксифлурана вызывает значительно лучшее обезболивание, меньшее психомоторное возбуждение и лишь немного большую сонливость, чем трихлорэтилен.
Подобно другим ингаляционным анестетикам, точный механизм действия четко не определен и, вероятно, включает множественные молекулярные мишени в головном и спинном мозге. Метоксифлуран является положительным аллостерическим модулятором рецепторов ГАМК А и глицина, что продемонстрировано в электрофизиологических исследованиях. Этот механизм характерен для спиртов, вызывающих общую анестезию.
Модель заполнения пространства (трехмерная молекулярная структура) метоксифлурана С молекулярной формулой С 3 Н 4 Cl 2 F 2 O и конденсируется структурной формулы из CHCl 2 CF 2 ОСН 3, с Международным союзом теоретической и прикладной химии имени (IUPAC) для Метоксифлуран 2,2-дихлор-1, 1-дифтор-1-метоксиэтан. Это галогенированный эфир в виде прозрачной бесцветной жидкости, пары которого имеют сильный фруктовый аромат. Он смешивается с этанолом, ацетоном, хлороформом, диэтиловым эфиром и жирными маслами. Растворим в резине.
При минимальной альвеолярной концентрации (МАК) 0,16% метоксифлуран является чрезвычайно сильнодействующим анестетиком. Это мощный анальгетик при концентрациях значительно ниже полной анестезии. Из-за своей низкой летучести и очень высокой температуры кипения (104,8 ° C при 1 атмосфере) метоксифлуран имеет низкое давление пара при температуре окружающей среды и атмосферном давлении. Поэтому испарить метоксифлуран с помощью обычных испарителей анестетика довольно сложно.
| Имущество | Ценить |
|---|---|
| Точка кипения (при 1 атмосфере ) | 104,8 ° С |
| Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) | 0,16% |
| Давление пара (мм рт. Ст. При 20 ° C) | 22,5 |
| Коэффициент распределения (кровь: газ) | 12 |
| Коэффициент распределения (нефть: газ) | 950 |
| Коэффициент распределения (масло: вода) | 400 |
| Удельный вес при 25 ° C | 1,42 |
| точка возгорания | 63 ° С |
| Молекулярный вес (г моль -1) | 164,97 |
| Равновесие пара и жидкости (мл) | 208 |
| Пределы воспламеняемости | 7% в воздухе |
| Необходим химический стабилизатор | да |
Связь углерод – фтор, входящая в состав всех фторорганических соединений, является самой прочной химической связью в органической химии. Кроме того, эта связь становится короче и прочнее, чем больше атомов фтора присоединяется к одному и тому же углероду данной молекулы. По этой причине фторалканы являются одними из наиболее химически стабильных органических соединений.
Метоксифлуран использовался с 1970-х годов в Австралазии в качестве экстренного анальгетика для краткосрочного использования Силами обороны Австралии и Новой Зеландии, службами скорой помощи Австралии, а также Скорая помощь Святого Иоанна и Бесплатная Скорая помощь Веллингтона в Новой Зеландии. С 2018 года он также использовался некоторыми службами неотложной медицинской помощи в Германии.
Все используемые в настоящее время летучие анестетики представляют собой фторорганические соединения. Помимо синтеза фреона ( Томас Мидгли младший и Чарльз Ф. Кеттеринг, 1928 г.) и открытия тефлона ( Рой Дж. Планкетт, 1938 г.), химия фторорганических соединений не привлекала большого внимания до 1940 г. из-за чрезвычайной реакционной способности элементарного фтора, который необходимо было производить на месте для использования в химических реакциях. Развитие фторорганической химии было побочным продуктом ядерного Манхэттенского проекта времен Второй мировой войны, в ходе которого элементарный фтор был впервые произведен в промышленных масштабах.
Потребность во фторе возникла из-за необходимости отделить изотоп урана-235 ( 235 U) от урана-238 ( 238 U), поскольку первый, присутствующий в природном уране в концентрации менее 1%, является делящимся (способен выдерживать ядерная цепная реакция от ядерного деления с тепловыми нейтронами ), тогда как последний не так. Члены комитета MAUD (особенно Фрэнсис Саймон и Николас Курти ) предложили использовать газовую диффузию для разделения изотопов, поскольку, согласно закону Грэма, скорость диффузии обратно пропорциональна молекулярной массе. После обширных поисков гексафторид урана (UF 6) был определен как наиболее подходящее соединение урана для использования в процессе газовой диффузии. Элементарный фтор необходим для производства UF 6.
При обращении как с фтором, так и с UF 6 необходимо было преодолеть препятствия. Перед тем как К-25 газодиффузионная установка по обогащению может быть построена, это было в первую очередь необходимо развивать нереакционноспособные химические соединения, которые могут быть использованы в качестве покрытий, смазочных материалов и прокладок для поверхностей, которые будут вступать в контакт с UF 6 газа (очень химически активные и коррозионные вещества ). Уильям Т. Миллер, профессор органической химии в Корнельском университете, был привлечен к разработке таких материалов из-за его опыта в химии фторорганических соединений. Миллер и его команда разработали несколько новых нереактивных хлорфторуглеродных полимеров, которые использовались в этом приложении.
Миллер и его команда продолжили разрабатывать химию фторорганических соединений после окончания Второй мировой войны, и в 1948 году был получен метоксифлуран.
В 1968 году Роберт Векслер из Abbott Laboratories разработал анальгатор, одноразовый ингалятор, который позволял самостоятельно вводить пары метоксифлурана в воздухе для обезболивания. Анальгатор состоял из полиэтиленового цилиндра длиной 5 дюймов и диаметром 1 дюйм с мундштуком длиной 1 дюйм. Устройство содержало свернутый фитиль из полипропиленового войлока, в котором содержалось 15 миллилитров метоксифлурана. Из-за простоты анальгатора и фармакологических характеристик метоксифлурана пациентам было легко самостоятельно вводить лекарство и быстро достигать уровня сознательной анальгезии, который можно было поддерживать и корректировать по мере необходимости в течение периода времени, продолжающегося от нескольких секунд. от минут до нескольких часов. 15-миллилитрового запаса метоксифлурана обычно хватает на два-три часа, в течение которых у пользователя часто может быть частично амнезия по отношению к чувству боли; при необходимости прибор можно было пополнить. Анальгатор оказался безопасным, эффективным и простым в применении акушерским пациентам во время родов, а также пациентам с переломами костей и вывихам суставов, а также для смены повязок ожоговым пациентам. При использовании для обезболивания родов Анальгатор позволяет родам протекать нормально и без видимого неблагоприятного воздействия на баллы по шкале Апгар. Все жизненно важные функции остаются в норме у акушерских пациентов, новорожденных и пациентов с травмами. Анальгатор широко использовался для обезболивания и седации до начала 1970-х годов, что предвосхитило современные инфузионные насосы для обезболивания, контролируемые пациентом. Ингалятор Analgizer был снят с производства в 1974 году, но использование метоксифлурана в качестве седативного и анальгетического средства продолжается в Австралии и Новой Зеландии в форме ингалятора Penthrox. В течение 2020 года в Великобритании проводились испытания метоксифлурана как анальгетика в неотложной медицинской помощи.
