Войти
Кривая доза-ответ, показывающая нормализованный ответ ткани на стимуляцию агонистом. Низких доз недостаточно, чтобы вызвать ответ, в то время как высокие дозы вызывают максимальный ответ. Самая крутая точка кривой соответствует EC50 0,7 моляр зависимость доза-реакция или зависимость экспозиция-реакция описывает величину реакция организма , как функция воздействия (или доз ) на стимул или стрессор (обычно химическое вещество ) после определенного времени воздействия. Отношения "доза-реакция" можно описать с помощью кривых "доза-ответ" . Это объясняется далее в следующих разделах. функция ответа на стимул или кривая ответа на стимул в более широком смысле определяется как реакция на любой тип стимула, не ограничиваясь химическими веществами.
Изучение доза-реакция, а также разработка моделей доза-реакция, имеет центральное значение для определения «безопасных», «опасных» и (где уместно) полезных уровней и дозировок лекарств, загрязнителей, пищевых продуктов и других веществ, воздействующих на людей или другие организмы выставлены. Эти выводы часто являются основой государственной политики. США Агентство по охране окружающей среды разработало подробные инструкции и отчеты по моделированию и оценке реакции на дозу, а также программное обеспечение. США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов также имеет руководство по выяснению зависимости доза-реакция при разработке лекарств. Отношения «доза-ответ» можно использовать для отдельных лиц или популяций. Поговорка «Доза делает яд» отражает то, что небольшое количество токсина не оказывает значительного воздействия, в то время как большое количество может быть смертельным. Это отражает то, как отношения "доза-реакция" могут быть использованы у людей. В популяциях зависимости «доза – реакция» могут описывать то, как группы людей или организмов подвергаются воздействию на разных уровнях воздействия. Зависимость доза-ответ, смоделированная кривыми доза-реакция, широко используется в фармакологии и разработке лекарственных средств. В частности, форма кривой доза-ответ лекарственного средства (количественно определяемая параметрами EC50, nH и ymax) отражает биологическую активность и силу лекарственного средства.
Некоторые примеры показателей зависимости доза-реакция показаны в таблицах ниже. Каждому сенсорному стимулу соответствует определенный сенсорный рецептор, например никотиновый ацетилхолиновый рецептор для никотина или механорецептор для механического давления. Однако стимулы (например, температура или излучение) могут также влиять на физиологические процессы, выходящие за рамки ощущений (и даже давать измеримую реакцию смерти). Ответы могут быть записаны как непрерывные данные (например, сила сокращения мышц) или дискретные данные (например, количество смертей).
| Пример стимула | Целевая | |
|---|---|---|
| Лекарство /Токсин доза | Агонист. (например, никотин, изопреналин ) | Биохимические рецепторы,. Ферменты,. Транспортеры |
| Антагонист. (например, кетамин, пропранолол ) | ||
| Аллостерический модулятор. (например, Бензодиазепин ) | ||
| Температура | Температурные рецепторы | |
| Уровни звука | Волосковые клетки | |
| Освещение / Интенсивность света | Фоторецепторы | |
| Механическое давление | Механорецепторы | |
| Доза патогена (например, LPS ) | н / д | |
| Радиационная интенсивность | н / п | |
| Системный уровень | Пример Ответ |
|---|---|
| Популяция (Эпидемиология ) | Смерть, потеря сознания |
| Организм / Целое животное (Физиология ) | Тяжесть поражения, артериальное давление, частота сердечных сокращений, степень движения, внимательности, ЭЭГ данные |
| Орган / Ткань | Продукция АТФ, пролиферация, сокращение мышц, продукция желчи, гибель клеток |
| Клетка (Клеточная биология, Био химия ) | продукция АТФ, кальциевые сигналы, морфология, митоз |
Полулогарифмические графики гипотетического ответа на агонист, log концентрации по оси абсцисс, в сочетание с разными концентрациями антагонистов. Параметры кривых и то, как антагонист их изменяет, дают полезную информацию о фармакологическом профиле агониста. Эта кривая похожа, но отличается от кривой, построенной с учетом концентрации связанного с лигандом рецептора на оси Y. A кривая доза-ответ - это координата график, связывающий величину стимула с ответом рецептора. Можно изучить ряд эффектов (или конечных точек ). Измеренная доза обычно откладывается по оси X, а отклик - по оси Y. В некоторых случаях по оси X наносится логарифм дозы, и в таких случаях кривая обычно имеет сигмоидальную с самой крутой частью посередине. Биологически обоснованные модели, использующие дозу, предпочтительнее использования логарифма (дозы), потому что последний может визуально означать пороговую дозу, хотя на самом деле ее нет.
Статистический анализ кривых доза-ответ может выполняться с помощью методов регрессии такие как пробит-модель или логит-модель, или другие методы, такие как метод Спирмена-Карбера. Эмпирические модели, основанные на нелинейной регрессии, обычно предпочтительнее использования некоторого преобразования данных, которое линеаризует зависимость доза-реакция.
Типичный экспериментальный план для измерения зависимости доза-реакция: ванна для органов препаратов, анализы связывания лиганда и клинические испытания лекарственных средств.
Логарифмические кривые зависимости от дозы обычно сигмоидальные и однофазные, и их можно подобрать классическому уравнению Хилла. Уравнение Хилла представляет собой логистическую функцию по отношению к логарифму дозы и аналогично логарифмической модели . Также была предложена обобщенная модель для многофазных случаев.
Уравнение Хилла представляет собой следующую формулу, где 
![{\ displaystyle {\ ce {[A]}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/881146b6653b24508d87e34a81c84832f1d5ffea)
![{\ displaystyle {\ frac {E} {E _ {\ mathrm {max}}}} = {\ frac {1} {1+ \ left ({\ frac {\ mathrm {EC} _ {50} } {[A]}} \ right) ^ {n}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/70e55ffd312f59c15ffc352b700ef1ab5d9fbe4c)
Параметры кривой доза-ответ отражают показатели активности (например, EC50, IC50, ED50 и т. Д.) И меры эффективности (например, тканевый, клеточный или популяционный ответ).
Обычно используемая кривая "доза-ответ" - это кривая EC50, половина максимальной эффективной концентрации, где точка EC 50 определяется как точка перегиба кривой.
Кривые доза-ответ обычно соответствуют уравнению Хилла.
Первая точка на графике, где достигается реакция выше нуля (или выше контрольной реакции), обычно называется пороговой дозой.. Для большинства полезных или рекреационных препаратов желаемый эффект достигается при дозах, немного превышающих пороговую. При более высоких дозах появляются нежелательные побочные эффекты, которые усиливаются по мере увеличения дозы. Чем сильнее определенное вещество, тем круче будет кривая. В количественных ситуациях ось Y часто обозначается процентами, которые относятся к проценту подвергшихся воздействию людей, регистрирующих стандартный ответ (который может быть смертью, как в LD50 ). Такая кривая называется квантовой кривой доза-реакция, что отличает ее от градуированной кривой доза-реакция, где ответ является непрерывным (измеренным или оцененным).
Уравнение Хилла можно использовать для описания зависимостей "доза-реакция", например, зависимость вероятности открытия ионного канала от концентрации лиганда.
Доза обычно выражается в миллиграммах, микрограмм, или граммы на килограмм веса тела при оральном воздействии, или миллиграммы на кубический метр окружающего воздуха при ингаляционном воздействии. Другие единицы дозы включают количество молей на массу тела, количество молей на животное, а для воздействия на кожу - количество молей на квадратный сантиметр.
Концепция линейной зависимости доза-реакция, пороговых значений и ответов «все или ничего» может не применяться к нелинейным ситуациям. В зависимости от обстоятельств более подходящей может быть пороговая модель или линейная беспороговая модель. Недавняя критика этих моделей применительно к эндокринным разрушителям свидетельствует о существенном пересмотре тестовых и токсикологических моделей при низких дозах из-за наблюдаемой не монотонности, то есть U-образных кривых доза / ответ.
Зависимость "доза-реакция" обычно зависит от времени воздействия и пути воздействия (например, вдыхание, потребление с пищей); количественная оценка реакции после разного времени воздействия или для другого пути приводит к другой взаимосвязи и, возможно, другим выводам о влиянии рассматриваемого стрессора. Это ограничение вызвано сложностью биологических систем и часто неизвестными биологическими процессами, действующими между внешним воздействием и неблагоприятной клеточной или тканевой реакцией.
Анализ Шильда также может дать представление о действие препаратов.
