Войти
н / д |
| Просмотр / редактирование человека | |||
Высокомобильная группа AT-hook 2, также известная как HMGA2, белок , который у человека кодируется геном HMGA2 .
Этот ген кодирует белок, принадлежащий к не гистоновой хромосомной группе высокой мобильности (HMG) семейство белков. Белки HMG действуют как архитектурные факторы и являются важными компонентами энхансом. Этот белок содержит структурные ДНК-связывающие домены и может действовать как фактор регуляции транскрипции. Идентификация делеции, амплификации и перестройки этого гена, которые связаны с липомами, предполагает их роль в адипогенезе и мезенхимальной дифференцировке. Исследование нокаута гена у аналога на мышах продемонстрировало, что этот ген участвует в индуцированном диетой ожирении. Были охарактеризованы альтернативные варианты сплайсинга транскрипции, кодирующие различные изоформы.
Экспрессия HMGA2 в тканях взрослых обычно связана с образованием как злокачественных, так и доброкачественных опухолей, а также с некоторыми характерными мутациями, способствующими развитию рака. Гомологичные белки с высококонсервативными последовательностями обнаружены у других видов млекопитающих, включая лабораторных мышей (Mus musculus ).
HMGA2 содержит три основных ДНК-связывающих домена (АТ-крючки ), которые заставляют белок связываться с аденином - тимином (AT) -богатые участки ядерной ДНК. HMGA2 непосредственно не способствует или не ингибирует транскрипцию каких-либо генов, но изменяет структуру ДНК и способствует сборке белковых комплексов, которые действительно регулируют транскрипцию генов. За некоторыми исключениями, HMGA2 экспрессируется у людей только на раннем этапе развития и снижается до неопределяемых или почти неопределяемых уровней транскрипции во взрослых тканях. microRNA let-7 в значительной степени ответственна за эту зависимую от времени регуляцию HMGA2. Очевидная функция HMGA2 в пролиферации и дифференцировке клеток во время развития подтверждается наблюдением, что мыши с мутантными генами HMGA2 необычно малы (), и полногеномными исследованиями ассоциации, связывающими HMGA2-ассоциированные SNP к изменению роста человека.
Let-7 подавляет продукцию специфических белков посредством комплементарного связывания с их мРНК стенограммы. Транскрипт зрелой мРНК HMGA2 содержит семь участков, комплементарных или почти комплементарных let-7 в его 3'-нетранслируемой области (UTR). Экспрессия Let-7 очень низкая на раннем этапе развития человека, что совпадает с наибольшей транскрипцией HMGA2. Зависящее от времени падение экспрессии HMGA2 вызвано повышением экспрессии let-7.
Повышенная экспрессия HMGA2 обнаружена в различные виды рака человека, но точный механизм, с помощью которого HMGA2 способствует образованию рака, неизвестен. Те же мутации, которые приводят к аденомам гипофиза у мышей, могут быть обнаружены при аналогичных раковых заболеваниях у людей. Его присутствие связано с плохим прогнозом для пациента, но также с сенсибилизацией раковых клеток к определенным формам лечения рака. Если быть точным, злокачественные опухоли с высоким содержанием HMGA2 демонстрируют аномально сильный ответ на двухцепочечные разрывы ДНК, вызванные лучевой терапией и некоторыми формами химиотерапии. Искусственное добавление HMGA2 к некоторым формам рака, не реагирующим на повреждение ДНК, заставляет их вместо этого реагировать на лечение, хотя механизм, с помощью которого возникает это явление, также не изучен. Однако экспрессия HMGA2 также связана с повышенной частотой метастазирования при раке груди, а также с метастазированием и рецидивом плоскоклеточной карциномы. Эти свойства являются причиной плохих прогнозов пациентов. Как и в случае с эффектами HMGA2 на реакцию на радиацию и химиотерапию, механизм, с помощью которого HMGA2 вызывает эти эффекты, неизвестен.
Очень частое обнаружение при высоком уровне HMGA2 рак - это недостаточное выражение let-7. Это неудивительно, учитывая естественную роль let-7 в регуляции HMGA2. Тем не менее, многие виды рака обнаруживаются с нормальным уровнем let-7, а также высоким уровнем HMGA2. Многие из этих видов рака экспрессируют нормальный белок HMGA2, но транскрипт зрелой мРНК усечен, в нем отсутствует часть 3'UTR, которая содержит критические комплементарные области let-7. Без них let-7 не может связываться с мРНК HMGA2 и, следовательно, не может ее репрессировать. Усеченные мРНК могут возникать в результате хромосомной транслокации, которая приводит к потере части гена HMGA2.
Сверхэкспрессия HMGA2 может играть роль в частой репрессии ERCC1 в раки. MiRNA let-7a обычно репрессирует ген HMGA2, и в нормальных тканях взрослого человека белок HMGA2 почти не присутствует. (См. Также предшественник микроРНК Let-7.) Уменьшение или отсутствие миРНК let-7a обеспечивает высокую экспрессию белка HMGA2. Как показано Borrmann et al., HMGA2 нацелен на и модифицирует архитектуру хроматина в гене ERCC1, снижая его экспрессию. Эти авторы отметили, что репрессия ERCC1 (с помощью HGMA2) может уменьшить репарацию ДНК, что приводит к повышенной нестабильности генома.
Экспрессия белка ERCC1 снижена или отсутствует в 84–100% колоректальных раковых опухолях человека. Экспрессия белка ERCC1 также была снижена на мышиной модели рака толстой кишки, связанной с диетой. Однако, как указано в статье ERCC1, два других эпигенетических механизма репрессии ERCC1 также могут играть роль в снижении экспрессии ERCC1 (промотор метилирование ДНК и микроРНК репрессии).
Полногеномный анализ генов-мишеней HMGA2 был выполнен с помощью иммунопреципитации хроматина в клеточной линии желудка с сверхэкспрессией HMGA2, и 1366 генов были идентифицированы как потенциальные мишени. Пути, которые они идентифицировали как связанные с прогрессированием злокачественной неоплазии, были: adherens junction путь, MAPK сигнальный путь, Wnt сигнальный путь, p53 сигнальный путь. путь, VEGF сигнальный путь, сигнальный путь Notch и сигнальный путь TGF beta.
Li и другие. показали, что сверхэкспрессия HMGA2 задерживает высвобождение ДНК-PKcs (необходимого для негомологичного соединения концов репарации ДНК) из участков двухцепочечного разрыва. Сверхэкспрессии только HMGA2 было достаточно для индукции хромосомных аберраций, что является признаком недостаточности NHEJ-опосредованной репарации ДНК. Эти свойства указывают на то, что HMGA2 способствует нестабильности генома и туморогенезу.
Summer et al. обнаружили, что белок HGMA2 может эффективно расщеплять ДНК, содержащую апуриновые / апиримидиновые (AP) сайты (AP-лиаза). Кроме того, этот белок также обладает связанной 5’-дезоксирибозилфосфат (dRP) лиазной активностью. Они продемонстрировали взаимодействие между человеческой AP-эндонуклеазой 1 и HMGA2 в раковых клетках, указывая на то, что HMGA2 может быть включен в клеточный аппарат эксцизионной репарации оснований (BER). Повышенная экспрессия HMGA2 увеличивала BER и позволяла клеткам с повышенным HMGA2 быть устойчивыми к гидроксимочевине, химиотерапевтическому агенту для солидных опухолей.
HMGA2, как было показано, взаимодействует с PIAS3 и NFKB1.
Транспорт HMGA2 в ядро опосредуется посредством взаимодействия его второй AT-ловушки и importin-α2.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.
