Войти
| по | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторам | |||||||
| Организм | D. melanogaster | ||||||
| Symbol | per | ||||||
| Entrez | 31251 | ||||||
| RefSeq (мРНК) | NM_080317 | ||||||
| RefSeq (Prot) | NP_525056 | ||||||
| UniProt | P07663 | ||||||
| Другие данные | |||||||
| Хромосома | X: 2,58 - 2,59 Мб | ||||||
| |||||||
Период (на ) представляет собой ген, расположенный на Х-хромосоме Drosophila melanogaster. Колебания уровней как одного транскрипта, так и соответствующего ему белка PER имеют период приблизительно 24 часа и вместе играют центральную роль в молекулярном механизме биологических часов дрозофилы, управляющих циркадными ритмами при вздутии и двигательной активности. Мутации в гене могут сокращать (на), удлинять (на) и даже отменять (на) период циркадного ритма.
Периодический ген и три мутанта (per, per и per) были выделены в ходе скрининга EMS мутагенеза Рональдом Конопкой и Сеймуром Бензером в 1971 г. Было обнаружено, что мутации per, per и per не дополняют друг друга, поэтому был сделан вывод, что эти три фенотипа были обусловлены мутациями в одном и том же гене. Обнаружение мутантов, которые изменяли период циркадных ритмов эклозии и двигательной активности (per и per), указывало на роль per-гена в самих часах, а не на выходной путь. Первый ген периода был секвенирован в 1984 г. Майклом Росбашем и его коллегами. В 1998 году было обнаружено, что per производит два транскрипта (отличающиеся только альтернативным сплайсингом одного нетранслируемого интрона), которые оба кодируют белок PER.
У Drosophila уровни мРНК колеблются с периодом примерно 24 часа, достигая пика в раннюю субъективную ночь. PER на продукт также колеблется в течение почти 24 часов, достигая пика примерно через шесть часов после уровней мРНК в течение средней субъективной ночи. Когда уровни PER увеличиваются, ингибирование транскрипции увеличивается, снижая уровни белка. Однако, поскольку белок PER не может напрямую связываться с ДНК, он не влияет напрямую на собственную транскрипцию; альтернативно, он подавляет свои собственные активаторы. После того, как PER продуцируется на мРНК, он димеризуется с Timeless (TIM), и комплекс переходит в ядро и ингибирует факторы транскрипции per and tim, CLOCK / ЦИКЛ гетеродимер. Этот комплекс CLOCK / CYCLE действует как активатор транскрипции для per и tim путем связывания со специфическими энхансерами (называемыми E-box ) их промоторов. Следовательно, ингибирование CLK / CYC снижает уровни мРНК per и tim, что, в свою очередь, снижает уровни PER и TIM. Криптохром (CRY) - это светочувствительный белок, который ингибирует TIM в присутствии света. Когда TIM не образует комплекс с PER, другой белок, doubletime или DBT, фосфорилирует PER, направляя его на деградацию.
У млекопитающих аналогичная петля отрицательной обратной связи транскрипции-трансляции наблюдается. В переводе с трех гомологов дрозофилы-per у млекопитающих один из трех белков PER (PER1, PER2 и PER3) димеризуется через свой домен PAS с одним из двух белков криптохрома (CRY1 и CRY2), чтобы сформировать отрицательный элемент часов. Этот комплекс PER / CRY перемещается в ядро после фосфорилирования с помощью CK1-эпсилон (казеинкиназа 1-эпсилон ) и ингибирует гетеродимер CLK / BMAL1, фактор транскрипции, который связан с E-блоками трех перпсилон. и два cry-промотора с помощью основных ДНК-связывающих доменов спираль-петля-спираль (BHLH).
Гены периода 1 и периода 2 млекопитающих играют ключевую роль в фотоэнтренинге циркадных часов на свет импульсы. Впервые это было замечено в 1999 году, когда Akiyama et al. показали, что mPer1 необходим для фазовых сдвигов, вызванных высвобождением света или глутамата. Два года спустя Альбрехт и др. нашли генетические доказательства, подтверждающие этот результат, когда они обнаружили, что мутанты mPer1 не могут опережать время в ответ на импульс ночного света (ZT22) и что мутанты mPer2 не могут задерживать часы в ответ на ранний ночной свет импульсный (ZT14). Таким образом, mPer1 и mPer2 необходимы для ежедневной переустановки циркадных часов на нормальные световые сигналы окружающей среды.
per также участвует в регуляции нескольких процессов вывода биологических часов, включая активность спаривания и окислительный стресс. ответ, посредством экспериментов с пермутацией и нокаутом.
Drosphila melanogaster имеет естественные вариации Thr-Gly-повторов, встречающиеся вдоль широтного склона. Мухи с 17 повторами Thr-Gly чаще встречаются в Южной Европе, а 20 повторов Thr-Gly чаще встречаются в Северной Европе.
Помимо циркадных функций, per также участвует во множестве других нециркадных процессов.
Ген периода 2 млекопитающих играет ключевую роль в росте опухоли у мышей; у мышей с нокаутом mPer2 наблюдается значительное увеличение развития опухоли и значительное снижение апоптоза. Считается, что это вызвано циркадной дерегуляцией mPer2 общих генов подавления опухоли и регуляции клеточного цикла, таких как Cyclin D1, Cyclin A, Mdm-2, и Gadd45 α, а также фактор транскрипции c-myc, который напрямую контролируется циркадными регуляторами через реакции, опосредованные E box. Кроме того, мыши с нокаутом mPer2 проявляют повышенную чувствительность к гамма-излучению и развитию опухоли, что дополнительно способствует вовлечению mPer2 в развитие рака посредством его регуляции путей, чувствительных к повреждению ДНК. Таким образом, циркадный контроль генов, контролируемых часами, которые функционируют в контроле роста клеток и ответе на повреждение ДНК, может влиять на развитие рака in vivo.
per, как было показано, необходим и достаточен для долговременной памяти Образование (LTM) у Drosophila melanogaster. per мутанты демонстрируют недостатки в образовании LTM, которые можно устранить вставкой пер трансгена и усилить за счет сверхэкспрессии каждого гена. Этот ответ отсутствует в мутациях других генов часов (timeless, dClock и cycle). Исследования показывают, что синаптическая передача через экспрессирующие клетки необходима для извлечения LTM. Также было показано, что
per увеличивает продолжительность жизни плодовой мухи, предполагая роль в старении. Этот результат, однако, остается спорным, так как эксперименты не были успешно повторены другой исследовательской группой.
На мышах было показано, что существует связь между per2 и предпочтительным потреблением алкоголя. Употребление алкоголя также связано с сокращением периода бесплатного бега. Влияние алкоголизма на гены per1 и per2 также связано с депрессией, связанной с алкоголем, а также с предрасположенностью человека к рецидиву алкоголизма.
у млекопитающих имеют три известных гена семейства PER: PER1, PER2 и PER3. Молекулярные часы млекопитающих имеют гомологов с белками, обнаруженными у дрозофилы. Гомолог CLOCK играет ту же роль в человеческих часах, а CYC заменяется на BMAL1. CRY имеет два человеческих гомолога, CRY1 и CRY2. Вычислительная модель для модели была разработана Жан-Кристофом Лелупом и Альбертом Голдбетером для моделирования петли обратной связи, создаваемой взаимодействиями между этими белками и генами, включая каждый ген и белок PER.
|
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Гомологи человека демонстрируют последовательность и сходство аминокислот с Per Drosophila, а также содержат последовательности домена PAS и ядерной локализации, которые имеют Drosophila Per. Белки человека ритмично экспрессируются в супрахиазматическом ядре, а также в областях за пределами SCN. Кроме того, в то время как PER дрозофилы перемещается между цитоплазмой и ядром, PER млекопитающих более компартментализирован: mPer1 в основном локализуется в ядре, а mPer2 - в цитоплазме.
Семейный синдром продвинутой фазы сна известно, что он связан с мутациями в гене Per2 млекопитающих. У людей, страдающих этим заболеванием, более короткий период и более поздняя фаза, когда они ложатся спать ранним вечером (около 19:00) и просыпаются до восхода солнца (около 4:00). В 2006 году лаборатория в Германии определила определенные фосфорилированные остатки PER2, которые мутировали у людей, страдающих FASPS. Хронотерапия иногда используется в качестве лечения, как попытка изменить фазу часов человека с помощью циклов яркого света.
