PER2 является белок у млекопитающих, кодируемых Per2 гена. PER2 известен своей важной ролью в циркадных ритмах.
На ген был впервые обнаружен с помощью вперед генетики в Drosophilla Melanogaster в 1971 г. Mammalian Per2 был обнаружен в 1997 г. путем поиска гомологичных кДНК последовательностей в PER1. Он больше похож на Drosophila per, чем на его паралоги. Более поздние эксперименты также идентифицировали Per2 у людей.
PER2 является членом семейства генов Period и выражается в циркадном ритме в супрахиазматическом ядре, главном циркадном ритмоводе в головном мозге млекопитающих. Гены этого семейства кодируют компоненты циркадных часов, которые регулируют суточные ритмы двигательной активности, метаболизма и поведения. Циркадная экспрессия этих генов и кодируемых ими белков в супрахиазматическом ядре. PER2 человека участвует в нарушении сна и формировании рака у человека. Пониженная экспрессия PER2 характерна для многих опухолевых клеток в организме, что позволяет предположить, что PER2 является неотъемлемой частью правильного функционирования, а снижение уровня способствует прогрессированию опухоли.
PER2 содержит элементы ответа на глюкокортикоиды (GRE), а GRE внутри основного тактового гена. PER2 постоянно занят во время ритмической экспрессии и необходим для глюкокортикоидной регуляции PER2 in vivo. Мыши с геномной делецией, охватывающей этот GRE, экспрессировали повышенные уровни лептина и были защищены от непереносимости глюкозы и инсулинорезистентности при лечении глюкокортикоидами, но не от мышечного истощения. PER2 является неотъемлемым компонентом определенного пути регуляции глюкокортикоидов, и эта глюкокортикоидная регуляция периферических часов избирательно требуется для некоторых действий глюкокортикоидов.
PER2 у мышей стабилизируется при воздействии сильного света. PER2, в свою очередь, усиливает кислородно-эффективный гликолиз и, следовательно, обеспечивает кардиозащиту от ишемии. Поэтому предполагается, что сильный свет может снизить риск сердечного приступа и уменьшить ущерб после его возникновения. Более того, PER2 выполняет защитные функции при заболеваниях печени, поскольку он противодействует репликации вируса гепатита С.
Мыши с нокаутом Per2 испытывают период автономной работы около 21,8 часа по сравнению с обычным периодом автономной работы мышей, составляющим 23,3 часа. Некоторые из мышей с нокаутом Per2 могут также стать аритмичными в условиях постоянного освещения. Также было показано, что PER2, возможно, играет важную роль в развитии рака. Экспрессия PER2 значительно ниже у людей с лимфомой и острым миелоидным лейкозом.
Белок PER2, по-видимому, важен для пролиферации остеобластов, что способствует увеличению плотности кости за счет пути, использующего Myc и Ccnd1. Определенные мутации PER2 показали, что они могут повышать толерантность к количеству алкоголя, которое может потреблять мышь, за счет снижения поглощения глутамата.
У млекопитающих mPER2 образует гетеродимер с mPER1, mCRY1 и mCRY2 путем связывания с доменами PAS. Гетеродимер действует, подавляя собственную транскрипцию, подавляя комплекс CLOCK / BMAL1, что приводит к возникновению петли отрицательной обратной связи. Эта отрицательная обратная связь важна для поддержания функционирования циркадных часов. Нарушение обоих генов mPER1 и mPER2 вместе или обоих генов mCRY вызывает аритмичность поведения, когда животных с двойным нокаутом помещают в постоянные условия. Третий ген PER, mPer3, не играет критической роли в поддержании петель обратной связи тактовой частоты ядра. Молекулярные и поведенческие ритмы сохраняются у мышей, лишенных m Per3.
Было показано, что PER2 взаимодействует с киназой, называемой CK1e. CK1e фосфорилирует PER2 у млекопитающих. У сирийского хомяка в CK1e была обнаружена мутация, называемая тау, которая увеличивает фосфорилирование гомологичного PER2, что приводит к более быстрой деградации и сокращению периода. Мутации в hPER2 могут вызывать FASPS из-за отсутствия сайта фосфорилирования в мутированном белке hPER2.
Пик мРНК | Пик белка | Белковые мотивы | PER1, PER3 | PER1, CRY1, CRY2 | Привязка PER2 к Clock / Bmal1 | CK1E | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
PER2 | ZT 6 | ZT 12 | PAS домен | Связывает воедино PAS домен | Образует гетеродимер к запретить Clock / Bmal1 | PER2 подавляет собственную транскрипцию через запрет Clock / Bmal1. | Фосфорилаты PER2 |
Генетический тест из мазка со щеки может использовать уровни экспрессии PER2, чтобы определить, является ли человек утренним человеком или «совой».
Семейная продвинутая фаза сна (FASP) характеризуется у людей как короткий период (например, 23,3 часа против 24,3 часа для популяции). Мутация в hPER2 снижает его фосфорилирование с помощью CK1d, что вызывает фенотип, наблюдаемый в некоторых FASP. Основной причиной этих FASP является мутация, которая изменяет аминокислоту 662 с серина на глицин (S662G) в PER2. Мутация S662G делает мутантный белок PER2 более сильным репрессором, чем нормальный PER2, снижая клеточные уровни PER2 и, следовательно, вызывая эту форму FASP. Мутация также, по-видимому, вызывает увеличение скорости оборота PER2 в ядре.
Ген PER2 расположен на длинном (q) плече хромосомы 2 в положении 37.3 и имеет 25 экзонов.
Прогнозируемый белок PER2 человека, созданный из гена PER2, имеет 44% идентичности с PER1 человека и 77% идентичности с Per2 мыши. Нозерн-блоттинг показал, что PER2 экспрессируется в виде мРНК размером 7 т.п.н. во всех исследованных тканях. Дополнительный транскрипт размером 1,8 т.п.н. был также обнаружен в некоторых тканях. Было показано, что мРНК PER2 достигает пика при ZT 6 в SCN.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, который находится в общественном достоянии.