Cyclin A

Циклин A является членом семейства циклинов, группы белков, которые действуют в регуляции прогрессирования через клеточный цикл. Стадии, которые проходит клетка и завершаются ее делением и репликацией, вместе известны как клеточный цикл. Поскольку успешное деление и репликация клетки имеет важное значение для ее выживания, клеточный цикл жестко регулируется несколькими компонентами для обеспечения эффективного и эффективного безошибочное прохождение клеточного цикла. Одним из таких регуляторных компонентов является циклин А, который играет роль в регуляции двух различных стадий клеточного цикла.

• 1 Типы
• 2 Роль в развитии клеточного цикла
  • 2.1 Ассоциация партнеров CDK
  • 2.2 Фаза S
  • 2.3 G 2 / M фаза
• 3 Регулирование
  • 3.1 E2F и pRb
  • 3.2 p53 и p21
• 4 Ссылки
• 5 Внешние ссылки

Циклин А впервые был идентифицирован в 1983 году у эмбрионов морского ежа. С момента своего первоначального открытия гомологи циклина A были идентифицированы у многих эукариот, включая Drosophila, Xenopus, мышей и у людей, но не были обнаружены в низших эукариоты любят дрожжи. Белок существует как в эмбриональной форме, так и в соматической форме. Один ген циклина A был идентифицирован у Drosophila, в то время как Xenopus, мыши и люди содержат два различных типа циклина A: A1, эмбрионоспецифическая форма, и A2, соматическая форма.. Циклин A1 преимущественно экспрессируется во время мейоза и на ранних этапах эмбриогенеза. Циклин А2 экспрессируется в делящихся соматических клетках.

Циклин A, наряду с другими членами семейства циклинов, регулирует развитие клеточного цикла посредством физического взаимодействия с циклинзависимые киназы (CDK), которые, таким образом, активируют ферментативную активность своего партнера CDK.

Ассоциация партнеров CDK

Взаимодействие между циклиновым боксом, область, консервативная для циклинов, и область CDK, называемая PSTAIRE, составляют основу комплекса циклин-CDK. Циклин А - единственный циклин, который регулирует несколько этапов клеточного цикла. Циклин A может регулировать несколько стадий клеточного цикла, поскольку он связывается с двумя разными CDK и, таким образом, активирует их - CDK2 и CDK1. В зависимости от того, с каким партнером CDK связывается циклин A, клетка продолжит фазу S или перейдет из фазы G2 в фазу M. Ассоциация циклина A с CDK2 необходима для перехода в S-фазу, тогда как ассоциация с CDK1 требуется для перехода в M-фазу.

S-фаза

Циклин A находится в ядре в течение S фаза, где он участвует в инициации и завершении репликации ДНК. Когда клетка переходит из G1 в S-фазу, циклин A связывается с CDK2, заменяя циклин E. Циклин E отвечает за начало сборки пререпликационного комплекса . Этот комплекс делает хроматин способным к репликации. Когда количество комплекса циклин A / CDK2 достигает порогового уровня, он прекращает сборку пререпликационного комплекса, производимого циклином E / CDK2. По мере увеличения количества комплекса циклин A / CDK2 комплекс инициирует репликацию ДНК.

Циклин A выполняет вторую функцию в S-фазе. Помимо инициации синтеза ДНК, циклин A обеспечивает репликацию ДНК один раз за клеточный цикл, предотвращая сборку дополнительных репликационных комплексов. Считается, что это происходит посредством фосфорилирования определенных компонентов аппарата репликации ДНК, таких как CDC6, комплексом циклин A / CDK2. Поскольку действие циклина A / CDK2 ингибирует действие циклина E / CDK2, последовательная активация циклина E с последующей активацией циклина A важна и строго регулируется в S-фазе.

G2/ M-фаза

В поздней фазе S циклин A также может связываться с CDK1. Циклин A остается связанным с CDK1 от поздней фазы S до поздней фазы G2, когда он заменяется на циклин B. Считается, что циклин A / CDK1 участвует в активации и стабилизации комплекса циклин B / CDK1. Как только циклин B активируется, циклин A больше не нужен и впоследствии разлагается по пути убиквитина. Деградация циклина A / CDK1 индуцирует выход из митоза..

Считается, что комплекс циклин A / CDK2 ограничен ядром и, таким образом, участвует исключительно в прогрессии S-фазы. Новое исследование с тех пор опровергло это предположение, пролив свет на миграцию циклина A / CDK2 в центросомы в конце G 2. Cyclin A связывается с полюсами митотического веретена в центросоме, однако механизм, с помощью которого комплекс перемещается к центросоме, не совсем понятен. Предполагается, что присутствие циклина A / CDK2 в центросомах может предоставлять средства регулирования движения циклина B / CDK1 к центросоме и, таким образом, времени митотических событий.

Исследование, проведенное в 2008 году, предоставило дополнительные сведения. доказательства роли комплекса циклин A / CDK2 в митозе. Клетки были модифицированы так, что их CDK2 был ингибирован, а их ген циклина А2 был выключен. Эти мутанты поздно вступили в митоз из-за отсроченной активации комплекса циклин B / CDK1. Связывание зарождения микротрубочек в центросоме с митотическими событиями в ядре было потеряно в мутантных клетках, нокаутированных по циклину A / CDK2.

Циклин A, как было показано, играет решающую роль в переходе G 2 / M у эмбрионов дрозофилы и Xenopus.

Транскрипция циклин A строго регулируется и синхронизируется с развитием клеточного цикла. Инициирование транскрипции циклина A координируется с прохождением точки R, критической точки перехода, которая требуется для перехода от G 1 к S-фазе. Пики транскрипции и плато в середине S-фазы и резкое снижение в поздних G 2.

E2F и pRb

Транскрипция циклина A преимущественно регулируется фактором транскрипции E2F в контуре отрицательной обратной связи . E2F отвечает за запуск транскрипции многих критических генов S-фазы. Транскрипция циклина A отключена в течение большей части G 1, и начинается вскоре после точки R.

белок ретинобластомы (pRb) участвует в регуляции циклина. A через его взаимодействие с E2F. Он существует в двух состояниях: гипофосфорилированный pRb и гиперфосфорилированный pRb. Гипофосфорилированный pRb связывает E2F, что предотвращает транскрипцию циклина A. Отсутствие циклина A до точки R связано с ингибированием E2F гипофосфорилированным pRb. После того, как клетка проходит через точку R, комплексы циклин D / E- фосфорилируют pRb. Гиперфосфорилированный pRb больше не может связывать E2F, E2F высвобождается, и гены циклина A и другие важные гены для S-фазы транскрибируются.

E2F инициирует транскрипцию циклина A путем дерепрессии промоутер. Промотор связан с репрессорной молекулой, называемой элементом, отвечающим за клеточный цикл (CCRE). E2F связывается с сайтом связывания E2F на CCRE, высвобождая репрессор из промотора и обеспечивая транскрипцию циклина A. Циклин A / CDK2 в конечном итоге фосфорилирует E2F, когда циклин A достигает определенного уровня, завершая петлю отрицательной обратной связи. Фосфорилирование E2F выключает фактор транскрипции, обеспечивая другой уровень контроля транскрипции циклина A.

p53 и p21

Транскрипция циклина A косвенно регулируется белком-супрессором опухоли p53. P53 активируется повреждением ДНК и включает несколько нижестоящих путей, включая остановку клеточного цикла. Остановка клеточного цикла осуществляется путем p53-pRb. Активированный p53 включает гены p21. P21 представляет собой ингибитор CDK, который связывается с несколькими комплексами циклин / CDK, включая циклин A-CDK2 / 1 и циклин D / CDK4, и блокирует киназную активность CDK. Активированный p21 может связывать циклин D / CDK4 и делать его неспособным к фосфорилированию pRb. PRb остается гипофосфорилированным и связывает E2F. E2F не может активировать транскрипцию циклинов, участвующих в развитии клеточного цикла, таких как циклин A, и клеточный цикл останавливается на G 1. Остановка клеточного цикла позволяет клетке восстанавливать поврежденную ДНК до того, как клетка делится и передает поврежденную ДНК дочерним клеткам.

• Drosophila Cyclin A - Интерактивная муха
• Cyclin + A в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)