Cyclin E

Циклин E является членом семейства циклинов.

Циклин E связывается с G1 фазой Cdk2, которая требуется для перехода от G 1 к S-фазе клеточный цикл, определяющий начало дупликации ДНК. Комплекс циклина E / CDK2 фосфорилирует p27 (ингибитор циклина D ), помечая его для деградации, тем самым способствуя экспрессии Циклин A, позволяющий перейти в фазу S.

• 1 Функции циклина E
• 2 Циклин E и рак
• 3 Ссылки
• 4 Внешние ссылки

Как и все члены семейства циклинов, циклин E образует комплекс с циклин-зависимой киназой (CDK2). Циклин E / CDK2 регулирует множественные клеточные процессы, фосфорилируя многочисленные нижестоящие белки.

Циклин E / CDK2 играет критическую роль в фазе G1 и в фазовом переходе G1-S. Циклин E / CDK2 фосфорилирует белок ретинобластомы (Rb), способствуя прогрессированию G1. Гиперфосфорилированный Rb больше не будет взаимодействовать с транскрипционным фактором E2F, тем самым высвобождая его, чтобы способствовать экспрессии генов, которые переводят клетки в фазу S через фазу G1. Циклин E / CDK2 также фосфорилирует p27 и p21 во время фаз G1 и S соответственно. Smad3, ключевой медиатор пути TGF-β, который ингибирует развитие клеточного цикла, может фосфорилироваться циклином E / CDK2. Фосфорилирование Smad3 циклином E / CDK2 ингибирует его транскрипционную активность и в конечном итоге способствует развитию клеточного цикла. CBP / p300 и E2F-5 также являются субстратами циклина E / CDK2. Фосфорилирование этих двух белков стимулирует события транскрипции во время развития клеточного цикла. Циклин E / CDK2 может фосфорилировать p220 (NPAT), чтобы способствовать транскрипции гистонового гена во время развития клеточного цикла.

Помимо функции в развитии клеточного цикла, циклин E / CDK2 играет роль в цикле центросом. Эту функцию выполняет фосфорилирующий нуклеофозмин (NPM). Затем NPM освобождается от связывания с недуплицированной центросомой, тем самым вызывая дупликацию. CP110 представляет собой другой субстрат циклина E / CDK2, который участвует в дупликации центриолей и разделении центросом. Также было показано, что циклин E / CDK2 регулирует апоптотический ответ на повреждение ДНК посредством фосфорилирования FOXO1.

Сверхэкспрессия циклина E коррелирует с онкогенезом. Он участвует в различных типах рака, включая рак груди, толстой кишки, мочевого пузыря, кожи и легких. Амплификация числа копий ДНК циклина E1 участвует в развитии рака мозга. Кроме того, нарушение регуляции активности циклина E вызывает аномалии, специфичные для клеточного клона, такие как нарушение созревания из-за повышенной клеточной пролиферации и апоптоза или старения.

Некоторые механизмы приводят к нарушению регуляции экспрессии циклина E. В большинстве случаев ген амплификация вызывает сверхэкспрессию. Другой механизм - дефектная деградация, вызванная протеосомами. Мутации с потерей функции FBXW7 были обнаружены в нескольких раковых клетках. FBXW7 кодирует белки F-бокса, которые нацелены на циклин E для убиквитинирования. Сверхэкспрессия циклина E может привести к укорочению G1, уменьшению размера клеток или потере потребности в сыворотке для пролиферации.

Нарушение регуляции циклина E встречается в 18-22% случаев рака груди. Циклин Е является прогностическим маркером рака молочной железы, его измененная экспрессия увеличивается с увеличением стадии и степени опухоли. Было показано, что низкомолекулярные изоформы циклина E имеют большое патогенетическое и прогностическое значение при раке груди. Эти изоформы устойчивы к CKI, более эффективно связываются с CDK2 и могут более эффективно стимулировать прогрессирование клеточного цикла. Доказано, что они являются замечательным маркером прогноза рака молочной железы на ранней стадии без лимфоузлов. Важно отметить, что недавнее исследование показало, что сверхэкспрессия циклина E является механизмом устойчивости к трастузумабу у пациентов с раком молочной железы HER2 +. Таким образом, совместное лечение трастузумабом с ингибиторами CDK2 может быть действенной стратегией.

Сверхэкспрессия циклина E вовлечена в карциномы в различных участках желудочно-кишечного тракта. Среди этих карцином циклин E, по-видимому, более важен при раке желудка и толстой кишки. Сверхэкспрессия циклина E была обнаружена в 50-60% аденом и аденокарцином желудка. Примерно в 10% колоректальных карцином обнаруживается амплификация гена циклина E, иногда вместе с амплификацией гена CDK2.

Циклин E также является полезным прогностическим маркером рака легких. Существует значительная связь между избыточной экспрессией циклина E и прогнозом рака легких. Считается, что повышенная экспрессия циклина Е коррелирует с худшим прогнозом.

1. ^Hinds PW, Mittnacht S, Dulic V, Arnold A, Reed SI, Weinberg RA (сентябрь 1992). «Регулирование функций белка ретинобластомы путем эктопической экспрессии человеческих циклинов». Cell. 70 (6): 993–1006. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90249-c. PMID 1388095. S2CID 30799229.
2. ^Кули А., Зеливиански С., Джерус Дж. С. (декабрь 2010 г.). «Влияние сверхэкспрессии циклина E на активность Smad3 в клеточных линиях рака груди». Клеточный цикл. 9 (24): 4900–7. doi : 10.4161 / cc.9.24.14158. PMC 3047813. PMID 21150326.
3. ^Моррис Л., Аллен К.Е., Ла Танге, Северная Каролина (апрель 2000 г.). «Регулирование транскрипции E2F с помощью киназы циклин E-Cdk2, опосредованной коактиваторами p300 / CBP». Природа клеточной биологии. 2 (4): 232–9. DOI : 10.1038 / 35008660. PMID 10783242. S2CID 36134762.
4. ^Ма Т., Ван Тайн Б.А., Вэй Ю., Гарретт, доктор медицины, Нельсон Д., Адамс П.Д., Ван Дж., Цинь Дж., Чоу Л.Т., Харпер Дж. «Регулируемое клеточным циклом фосфорилирование p220 (NPAT) циклином E / Cdk2 в тельцах Кахаля способствует транскрипции гистонового гена». Гены и развитие. 14 (18): 2298–313. doi : 10.1101 / gad.829500. PMC 316935. PMID 10995387.
5. ^Окуда М., Хорн Х.Ф., Тарапор П., Токуяма Ю., Смулиан А.Г., Чан П.К., Кнудсен Э.С., Хофманн И.А., Снайдер Д.Д., Бове К.Э., Фукасава К.. «Нуклеофозмин / B23 является мишенью CDK2 / циклина E при дупликации центросомы». Cell. 103 (1): 127–40. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 00093-3. PMID 11051553. S2CID 18705905.
6. ^Chen Z, Indjeian VB, McManus M, Wang L, Dynlacht BD (сентябрь 2002 г.). «CP110, зависимый от клеточного цикла субстрат CDK, регулирует дупликацию центросом в клетках человека». Клетка развития. 3 (3): 339–50. DOI : 10,1016 / s1534-5807 (02) 00258-7. PMID 12361598.
7. ^Хуанг Х, Реган К.М., Лу З., Чен Дж., Тиндалл DJ (октябрь 2006 г.). «CDK2-зависимое фосфорилирование FOXO1 как апоптотический ответ на повреждение ДНК». Наука. 314 (5797): 294–7. Bibcode : 2006Sci... 314..294H. doi : 10.1126 / science.1130512. PMID 17038621. S2CID 967645.
8. ^Доннеллан Р., Четти Р. (май 1999 г.). «Циклин Е при раке человека». Журнал FASEB. 13 (8): 773–80. doi : 10.1096 / fasebj.13.8.773. PMID 10224221. S2CID 11535791.
9. ^Ли Ч., Альперт Б.О., Санкаранараянан П., Альтер О. (январь 2012 г.). «Сравнение GSVD сопоставленных с пациентом нормальных и опухолевых профилей aCGH выявляет глобальные изменения числа копий, предсказывающие выживаемость мультиформной глиобластомы». PLOS ONE. 7 (1): e30098. Bibcode : 2012PLoSO... 730098L. doi : 10.1371 / journal.pone.0030098. PMC 3264559. PMID 22291905.
10. ^Айелло К.А., Альтер О. (октябрь 2016 г.). «Платформно-независимый геномный паттерн изменений числа копий ДНК, предсказывающий выживание астроцитомы и ответ на лечение, выявленный GSVD, сформулированный как сравнительное спектральное разложение». PLOS ONE. 11 (10): e0164546. Bibcode : 2016PLoSO..1164546A. doi : 10.1371 / journal.pone.0164546. PMC 5087864. PMID 27798635.
11. ^Минелла А.С., Леб К.Р., Кнехт А., Велкер М., Варнум-Финни Б.Дж., Бернштейн И.Д., Робертс Дж.М., Клерман Б.Е. (июнь 2008 г.). «Фосфорилирование циклина E регулирует пролиферацию клеток в кроветворных и эпителиальных клонах in vivo». Гены и развитие. 22 (12): 1677–89. doi : 10.1101 / gad.1650208. PMC 2428064. PMID 18559482.
12. ^Kossatz U, Breuhahn K, Wolf B, Hardtke-Wolenski M, Wilkens L, Steinemann D, Singer S, Brass F, Kubicka S, Schlegelberger B, Schirmacher P, Manns Депутат, певец JD, Малек Н.П. (ноябрь 2010 г.). «Регулятор циклина E кулин 3 предотвращает превращение клеток-предшественников печени мыши в клетки-инициаторы опухоли» (PDF). Журнал клинических исследований. 120 (11): 3820–33. DOI : 10.1172 / JCI41959. PMC 2964969. PMID 20978349.
13. ^Гейзен С., Морой Т. (октябрь 2002 г.). «Онкогенная активность циклина E не ограничивается одной активацией Cdk2, но зависит от нескольких других, различных функций белка». Журнал биологической химии. 277 (42): 39909–18. doi : 10.1074 / jbc.M205919200. PMID 12149264.
14. ^Бакли М.Ф., Суини К.Дж., Гамильтон Д.А., Сини Р.Л., Мэннинг Д.Л., Николсон Р.И., деФацио А., Уоттс К.К., Масгроув Е.А., Сазерленд Р.Л. (август 1993 г.). «Экспрессия и амплификация генов циклина при раке груди человека». Онкоген. 8 (8): 2127–33. PMID 8336939.
15. ^Кейомарси К., О'Лири Н., Молнар Г., Лис Э., Фингерт Х.Дж., Парди А.Б. (январь 1994 г.). «Циклин E, потенциальный прогностический маркер рака груди». Исследования рака. 54 (2): 380–5. PMID 7903908.
16. ^Wingate H, Puskas A, Duong M, Bui T, Richardson D, Liu Y, Tucker SL, Van Pelt C, Meijer L, Hunt K, Keyomarsi K (апрель 2009 г.). «Низкомолекулярный циклин Е специфичен для рака груди и связан с механизмами прогрессирования опухоли». Клеточный цикл. 8 (7): 1062–8. doi : 10.4161 / cc.8.7.8119. PMC 2692060. PMID 19305161.
17. ^Сазерленд Р.Л., Масгроув Е.А. (ноябрь 2002 г.). «Циклин Е и прогноз у больных раком груди». Медицинский журнал Новой Англии. 347 (20): 1546–7. doi : 10.1056 / NEJMNEJMp020124. PMID 12432040.
18. ^Scaltriti M, Eichhorn PJ, Cortés J, Prudkin L., Aura C, Jiménez J, et al. (Март 2011 г.). «Амплификация / сверхэкспрессия циклина E является механизмом устойчивости к трастузумабу у пациентов с раком молочной железы HER2 +». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 108 (9): 3761–6. Bibcode : 2011PNAS..108.3761S. DOI : 10.1073 / pnas.1014835108. PMC 3048107. PMID 21321214.
19. ^Ясуи В., Акама Ю., Куниясу Х., Йокодзаки Х., Семба С., Шимамото Ф., Тахара Е. (март 1996). «Экспрессия циклина E в аденомах и аденокарциномах желудка человека: корреляция с пролиферативной активностью и статусом p53». Журнал экспериментальной терапии и онкологии. 1 (2): 88–94. PMID 9414392.
20. ^Китахара К., Ясуи В., Куниясу Х., Йокодзаки Х., Акама И., Юнотани С., Хисацугу Т., Тахара Е. (июль 1995 г.). «Одновременная амплификация генов циклина E и CDK2 при колоректальной карциноме». Международный журнал рака. 62 (1): 25–8. doi : 10.1002 / ijc.2910620107. PMID 7601562. S2CID 34551318.
21. ^Хуанг Л.Н., Ван Д.С., Чен Ю.К., Ли В., Ху Ф. Д., Гонг Б. Л., Чжао К. Л., Цзя В. (апрель 2012 г.). «Мета-анализ циклина E в выживаемости при раке легких». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии. 413 (7–8): 663–8. doi : 10.1016 / j.cca.2011.12.020. PMID 22244930.

• Cyclin + E в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные заголовки (MeSH)