| MDM2 |
|---|
 |
| Доступные конструкции |
|---|
| PDB | Ортолог поиск: PDBe RCSB | | Список идентификационных кодов PDB |
|---|
1RV1, 1T4E, 1T4F, 1YCR, 1Z1M, 2AXI, 2C6A, 2C6B, 2FOP, 2GV2, 2HDP, 2LZG, 2M86, 2MPS, 2RUH, 2VJE, 2VJF, 3EQS, 3G03, 3IUX, 3IWY, 3JZK, 3JZR, 3JZS, 3LBK, 3LBL, 3LNJ, 3LNZ, 3MQS, 3TJ2, 3TPX, 3TU1, 3V3B, 3VBG, 3VZV, 3W69, 4DIJ, 4ERE, 4ERF, 4HBM, 4HFZ, 4HG7, 4JV7, 4JV9, 4JVE, 4JVR, 4JWR, 4MDN, 4MDQ, 4OAS, 4OBA, 4OCC, 4ODE, 4ODF, 4OGN, 4OGT, 4OGV, 4OQ3, 4QO4, 4QOC, 4UMN, 4WT2, 4XXB, 4ZYC, 4ZYF, 4ZYI, 4UE1, 4UD7, 5AFG, 5HMI, 5HMK, 5HMH, 5C5A | | |
| Идентификаторы |
|---|
| Псевдонимы | MDM2, ACTFS, HDMX, hdm2, протоонкоген MDM2, LSKB |
| Внешние идентификаторы | OMIM : 164785 MGI : 96952 HomoloGene : 1793 GeneCard : MDM2 |
|
| Расположение гена ( Мышь ) |
|---|
 | | Chr. | Хромосома 10 (мышь) |    | | Группа | 10 D2 | 10 66,32 см | Начинать | 117688875 п.н. | | Конец | 117 710 758 п.н. | |
|
| Онтология генов |
|---|
| Молекулярная функция | • каркасного белок связывания • GO: связывание 0001948 белка • фермента связывание • связывание иона металла • идентичное связывание с белками • убиквитиным белка лигазой связывания • p53 связывания • трансферазной активности SUMO • убиквитин-протеином трансферазы • трансферазной активностью • лигазы активность • связываниями 5S рРНК • ион цинка связывание • рибонуклеопротеиновый комплекс связывания • белок N-конец связывание • GO: 1904264, GO: 1904822, GO: 0090622, GO: 0090302 убиквитина протеин лигазы активности • NEDD8 лигазы активности • неупорядоченного домен специфического связывания • домен белка специфического связывание • серин рецептор / связывание треонинкиназы • связывание рецептора, активируемого пролифератором пероксисом • связывание убиквитина | | Сотовый компонент | • цитозоль • мембрана эндоцитарных везикул • плазматическая мембрана • синапс • ядерное тело • цитоплазма • ядро • нуклеоплазма • ядрышко • белковый комплекс | | Биологический процесс | • отрицательная регуляция передачи сигнала медиатором класса p53 • морфогенез эндокардиальной подушки • клеточный ответ на УФ-C • развитие предсердной перегородки • регуляция частоты сердечных сокращений • реакция на повреждение ДНК, передача сигнала медиатором класса p53, приводящая к остановке клеточного цикла • положительная регуляция экспрессия гена • развитие кровеносных сосудов • позитивная регуляция пролиферации популяции клеток • негативная регуляция ответа на повреждение ДНК, передача сигнала медиатором класса p53 • ответ на эфир • ремоделирование кровеносных сосудов • клеточный ответ на гипоксию • развитие сердечного клапана • клеточный ответ на стимул эстрогена • негативная регуляция апоптотического процесса • клеточный ответ на органическое вещество • клеточный ответ на перекись водорода • ответ на кокаин • морфогенез сердечной перегородки • негативная регуляция транскрипции с помощью РНК-полимеразы II • модификация пептидил-лизина • ответ на лекарство • позитивная регуляция клеточного цикла • развитие межжелудочковой перегородки • posi • активная регуляция экспорта белка из ядра • ответ на стероидный гормон • клеточный ответ на стимул фактора роста • регуляция катаболического процесса белка • клеточный ответ на антибиотик • негативная регуляция экспрессии генов • позитивная регуляция митотического клеточного цикла • развитие сердца • клеточный ответ на алкалоид • клеточный ответ на витамин B1 • ответ на ион магния • негативная регуляция активности эндопептидазы цистеинового типа, участвующая в апоптотическом процессе • позитивная регуляция протеасомного убиквитин-зависимого белкового катаболического процесса • клеточный ответ на стимул пептидного гормона • клеточный ответ на органическое циклическое соединение • Вирусный процесс GO: 0022415 • ответ на ион железа • регуляция экспрессии гена • ответ на антибиотик • пересечение начальной контрольной точки митотического клеточного цикла • убиквитинирование белка • отрицательная регуляция процессинга белка • установление локализации белка • ответ на токсичное вещество • ответ морфию • атриов entricular клапан морфогенез • локализация белка ядра • регуляция сигнальной трансдукции с помощью класса р53 медиатора • положительного регулирование сосудистого связано пролиферации клеток гладких мыца • ответ на водно-погружной удерживающий стресс • отрицательное регулирование развития проекции нейрона • положительное регулирование сосудистого связан гладких мышц миграция клеток • деубиквитинирование белка • сумоилирование белка • катаболический процесс фактора транскрипции • аутоубиквитинирование белка • ответ на формальдегид • дестабилизация белка • негативная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон • протеолиз, участвующий в катаболическом процессе клеточного белка • клеточный ответ на гамма-излучение • клеточный ответ на актиномицин D • отрицательная регуляция внутреннего апоптотического сигнального пути медиатором класса p53 • образование амилоидных фибрилл • сборка белковосодержащих комплексов • убиквитин-зависимый белковый катаболический процесс | | Источники: Amigo / QuickGO | |
| Ортологи |
|---|
| Разновидность | Человек | Мышь |
| Entrez | | |
| Ансамбль | | |
| UniProt | | |
| RefSeq (мРНК) | | |
| RefSeq (белок) | | |
| Расположение (UCSC) | Chr 12: 68,81 - 68,85 Мб | Chr 10: 117.69 - 117.71 Мб |
| PubMed поиск | | |
| Викиданные |
|
Мышь двойной 2 минуты гомолог ( MDM2), также известный как E3 убиквитина-лигазы белок Mdm2 является белком, который в организме человека кодируется MDM2 геном. Mdm2 - важный негативный регулятор опухолевого супрессора p53. Белок Mdm2 действует как убиквитинлигаза E3, которая распознает N-концевой домен трансактивации (TAD) супрессора опухоли p53, так и как ингибитор активации транскрипции p53.
СОДЕРЖАНИЕ
- 1 Открытие и экспрессия в опухолевых клетках
- 2 Мишень убиквитинирования: p53
- 3 Активность лигазы E3
- 4 Конструкция и функции
- 5 Регулирование
- 6 взаимодействий
- 7 Mdm2 p53-независимая роль
- 8 ссылки
- 9 Дальнейшее чтение
- 10 Внешние ссылки
Открытие и экспрессия в опухолевых клетках
Мышиная двойная минута ( MDM2) онкогены, который кодирует белок Mdm2, первоначально была клонирована, наряду с двумя другими генами (mdm1 и mdm3) из трансформированной клеточной линии мыши 3T3-DM. Сверхэкспрессия Mdm2 в сотрудничестве с онкогенным Ras способствует трансформации первичных фибробластов грызунов, а экспрессия mdm2 приводит к образованию опухолей у мышей nude. Позднее был идентифицирован человеческий гомолог этого белка, который иногда называют Hdm2. Кроме того, подтверждая роль mdm2 как онкогена, было показано, что несколько типов опухолей человека имеют повышенные уровни Mdm2, включая саркомы мягких тканей и остеосаркомы, а также опухоли груди. Онкопротеин MDM2 убиквитинат и противодействует p53, но может также выполнять независимые от p53 функции. MDM2 поддерживает опосредованную Polycomb репрессию генов, специфичных для клонов, независимо от p53. MDM2 истощение в отсутствие р53 способствовало дифференциации человеческих мезенхимальных стволовых клеток и снижение выживаемости клоногенных раковых клеток. Большинство генов, контролируемых MDM2, также реагировали на инактивацию Polycomb Repressor Complex 2 ( PRC2 ) и его каталитического компонента EZH2. MDM2 физически связан с EZH2 на хроматине, усиливая триметилирование гистона 3 по лизину 27 ( H3K27me3 ) и убиквитинирование гистона 2A по лизину 119 (H2AK119) по его генам-мишеням. Удаление MDM2 одновременно с лигазой H2AK119 E3 Ring1 B / RNF2 дополнительно индуцировало эти гены и синтетически задерживало пролиферацию клеток.
Был обнаружен дополнительный член семейства Mdm2, Mdm4 (также называемый MdmX), который также является важным негативным регулятором p53.
MDM2 также необходим для развития органов и тканевого гомеостаза, потому что безальтернативная активация p53 приводит к гибели клеток, зависящей от избыточной активации p53, называемой подоптозом. Подоптоз не зависит от каспазы и, следовательно, отличается от апоптоза. Митогенная роль MDM2 также необходима для заживления ран при повреждении ткани, тогда как ингибирование MDM2 нарушает реэпителизацию при повреждении эпителия. Кроме того, MDM2 оказывает р53-независимый эффект, подобный действию фактора транскрипции, на активацию ядерного фактора-каппа-бета ( NFκB ). Следовательно, MDM2 способствует воспалению тканей, а ингибирование MDM2 оказывает сильное противовоспалительное действие при повреждении тканей. Таким образом, блокада MDM2 имела в основном противовоспалительные и антимитотические эффекты, которые могут иметь дополнительную терапевтическую эффективность при воспалительных и гиперпролиферативных расстройствах, таких как некоторые виды рака или лимфопролиферативный аутоиммунитет, такие как системная красная волчанка или серповидный гломерулонефрит.
Мишень убиквитинирования: p53
Ключевой мишенью Mdm2 является опухолевый супрессор p53. Mdm2 был идентифицирован как белок, взаимодействующий с p53, который подавляет транскрипционную активность p53. Mdm2 достигает этой репрессии путем связывания и блокирования N-концевого домена трансактивации p53. Mdm2 - это ген, чувствительный к p53, то есть его транскрипция может быть активирована с помощью p53. Таким образом, когда p53 стабилизируется, также индуцируется транскрипция Mdm2, что приводит к более высоким уровням белка Mdm2.
Активность лигазы E3
Убиквитинлигаза Е3 MDM2 является негативным регулятором белка-супрессора опухоли р53. MDM2 связывает и убиквитинирует p53, облегчая его деградацию. p53 может индуцировать транскрипцию MDM2, создавая петлю отрицательной обратной связи. Mdm2 также действует как убиквитин-лигаза E3, нацеливаясь как на себя, так и на p53 для деградации протеасомой (см. Также убиквитин ). Несколько остатков лизина на С-конце р53 были идентифицированы как сайты убиквитинирования, и было показано, что уровни белка р53 подавляются с помощью Mdm2 протеасомозависимым образом. Mdm2 способен к автополиубиквитинированию и в комплексе с p300, взаимодействующей убиквитинлигазой E3, способен полиубиквитинировать p53. Таким образом, Mdm2 и p53 являются членами цепи управления с отрицательной обратной связью, которая поддерживает низкий уровень p53 в отсутствие сигналов, стабилизирующих p53. Этой петле могут мешать киназы и гены, такие как p14arf, когда сигналы активации p53, включая повреждение ДНК, высоки.
Структура и функции
Полноразмерный транскрипт гена mdm2 кодирует белок из 491 аминокислоты с предполагаемой молекулярной массой 56 кДа. Этот белок содержит несколько консервативных структурных доменов, включая N-концевой домен взаимодействия р53, структура которого была решена с помощью рентгеновской кристаллографии. Белок Mdm2 также содержит центральный кислотный домен (остатки 230–300). Фосфорилирование остатков в пределах этой области, как представляется, важным для регуляции функции Mdm2. Кроме того, эта область содержит сигналы ядерного экспорта и импорта, которые важны для правильного ядерно-цитоплазматического переноса Mdm2. Другой консервативный домен в белке Mdm2 - это домен цинкового пальца, функция которого плохо изучена.
Mdm2 также содержит C-концевой RING-домен (аминокислотные остатки 430-480), который содержит консенсус Cis3-His2-Cis3, координирующий два иона цинка. Эти остатки необходимы для связывания цинка, что важно для правильной укладки домена RING. RING-домен Mdm2 придает активность убиквитин-лигазы E3 и достаточен для активности E3-лигазы в аутоубиквитинировании Mdm2 RING. RING-домен Mdm2 уникален тем, что он включает консервативный мотив Walker A или P-петли, характерный для нуклеотидсвязывающих белков, а также последовательность ядрышковой локализации. Домен RING также специфически связывается с РНК, хотя его функция плохо изучена.
Регулирование
Существует несколько известных механизмов регуляции Mdm2. Один из этих механизмов - фосфорилирование белка Mdm2. Mdm2 фосфорилируется по множеству сайтов в клетках. После повреждения ДНК фосфорилирование Mdm2 приводит к изменению функции белка и стабилизации p53. Кроме того, фосфорилирование по определенным остаткам в центральном кислотном домене Mdm2 может стимулировать его способность нацеливаться на p53 для деградации. HIPK2 - это белок, который таким образом регулирует Mdm2. Индукция белка p14arf, альтернативного продукта рамки считывания локуса p16INK4a, также является механизмом негативной регуляции взаимодействия p53-Mdm2. p14arf напрямую взаимодействует с Mdm2 и приводит к усилению регуляции транскрипционного ответа p53. ARF изолирует Mdm2 в ядрышке, что приводит к ингибированию ядерного экспорта и активации p53, поскольку ядерный экспорт важен для правильной деградации p53.
Ингибиторы взаимодействия MDM2-p53 включают цис-имидазолиновый аналог нутлин.
Уровни и стабильность Mdm2 также модулируются убиквитилированием. Mdm2 автоматически убиквитилирует себя, что делает возможным его деградацию протеасомами. Mdm2 также взаимодействует с убиквитин-специфической протеазой USP7, которая может обращать убиквитилирование Mdm2 и предотвращать его деградацию протеасомой. USP7 также защищает от деградации белок p53, который является основной мишенью Mdm2. Таким образом, Mdm2 и USP7 образуют сложную цепь для тонкой регуляции стабильности и активности p53, уровни которого имеют решающее значение для его функции.
Взаимодействия
Обзор путей передачи сигналов, участвующих в
апоптозе.
Было показано, что Mdm2 взаимодействует с:
- ABL1,
- ARRB1,
- ARRB2,
- CCNG1,
- CTBP1,
- CTBP2,
- DAXX,
- DHFR,
- EP300,
- ЭРИХ3,
- FKBP3,
- FOXO4,
- GNL3,
- HDAC1,
- HIF1A,
- HTATIP,
- IGF1R,
- MDM4,
- НОМБ,
- P16,
- P53,
- P73,
- PCAF,
- PSMD10,
- PSME3,
- РПЛ5,
- РПЛ11,
- ПМЛ,
- RPL26,
- RRM2B,
- RYBP,
- TBP и
- UBC.
Mdm2 p53-независимая роль
Было показано, что сверхэкспрессия Mdm2 ингибирует репарацию двухцепочечных разрывов ДНК посредством нового прямого взаимодействия между Mdm2 и Nbs1 и независимо от p53. Независимо от статуса p53, повышенные уровни Mdm2, но не Mdm2, лишенного его Nbs1-связывающего домена, вызывают задержки в репарации разрывов ДНК, хромосомные аномалии и нестабильность генома. Эти данные продемонстрировали, что индуцированная Mdm2 нестабильность генома может быть опосредована посредством взаимодействий Mdm2: Nbs1 и независимо от его ассоциации с p53.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Кэхилли-Снайдер Л., Ян-Фенг Т., Франк У., Джордж Д.Л. (май 1987 г.). «Молекулярный анализ и хромосомное картирование амплифицированных генов, выделенных из трансформированной линии клеток мыши 3T3». Соматическая клетка и молекулярная генетика. 13 (3): 235–44. DOI : 10.1007 / BF01535205. PMID 3474784. S2CID 27300300.
- Чен Дж., Лин Дж., Левин А. Дж. (Январь 1995 г.). «Регулирование функций транскрипции опухолевого супрессора p53 с помощью онкогена mdm-2». Молекулярная медицина. 1 (2): 142–52. DOI : 10.1007 / BF03401562. PMC 2229942. PMID 8529093.
- Fang S, Jensen JP, Людвиг RL, Vousden KH, Weissman AM (март 2000 г.). «Mdm2 представляет собой RING-finger-зависимую убиквитиновую протеинлигазу для самого себя и для p53». Журнал биологической химии. 275 (12): 8945–51. DOI : 10.1074 / jbc.275.12.8945. PMID 10722742. S2CID 25630836.
- Фридман Д.А., Ву Л., Левин А.Дж. (январь 1999 г.). «Функции онкобелка MDM2». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 55 (1): 96–107. DOI : 10.1007 / s000180050273. PMID 10065155. S2CID 20034406.
- Hay TJ, Meek DW (июль 2000 г.). «Множественные сайты фосфорилирования in vivo в кластере онкобелков MDM2 в двух важных функциональных доменах». Письма FEBS. 478 (1-2): 183-6. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (00) 01850-0. PMID 10922493. S2CID 40688636.
- Хонда Р, Танака Х, Ясуда Х (декабрь 1997 г.). «Онкопротеин MDM2 представляет собой убиквитинлигазу Е3 для супрессора опухоли р53». Письма FEBS. 420 (1): 25–7. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (97) 01480-4. PMID 9450543. S2CID 29014813.
- Honda R, Yasuda H (март 2000 г.). «Активность MDM2, убиквитинлигазы, в отношении р53 или самого себя зависит от домена RING-пальца лигазы». Онкоген. 19 (11): 1473–6. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203464. PMID 10723139. S2CID 8734229.
- Куббутат М.Х., Джонс С.Н., Вусден К.Х. (май 1997 г.). «Регулирование стабильности p53 с помощью Mdm2». Природа. 387 (6630): 299–303. Bibcode : 1997Natur.387..299K. DOI : 10.1038 / 387299a0. PMID 9153396. S2CID 4329670.
- Кусси PH, Горина С., Марешал В., Эленбаас Б., Моро Дж., Левин А.Дж., Павлетич Н.П. (ноябрь 1996 г.). «Структура онкобелка MDM2, связанный с доменом трансактивации супрессора опухоли p53». Наука. 274 (5289): 948–53. Bibcode : 1996Sci... 274..948K. DOI : 10.1126 / science.274.5289.948. PMID 8875929. S2CID 33081920.
- Мик Д. У., Книппшильд У (декабрь 2003 г.). «Посттрансляционная модификация MDM2». Молекулярные исследования рака. 1 (14): 1017–26. PMID 14707285.
- Midgley CA, Desterro JM, Saville MK, Howard S, Sparks A, Hay RT, Lane DP (май 2000 г.). «N-концевой пептид p14ARF блокирует Mdm2-зависимое убиквитинирование in vitro и может активировать p53 in vivo». Онкоген. 19 (19): 2312–23. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203593. PMID 10822382. S2CID 24814361.
- Momand J, Wu HH, Dasgupta G (январь 2000 г.). «MDM2 - мастер-регулятор белка-супрессора опухолей р53». Джин. 242 (1-2): 15-29. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (99) 00487-4. PMID 10721693.
- Моманд Дж., Замбетти Г.П., Олсон, округ Колумбия, Джордж Д., Левин А.Дж. (июнь 1992 г.). «Онкогенный продукт mdm-2 образует комплекс с белком р53 и ингибирует р53-опосредованную трансактивацию». Cell. 69 (7): 1237–45. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90644-R. PMID 1535557. S2CID 22594319.
- Шие С.Ю., Икеда М., Тая Ю., Привес С. (октябрь 1997 г.). «Фосфорилирование р53, вызванное повреждением ДНК, снижает ингибирование MDM2». Cell. 91 (3): 325–34. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80416-X. PMID 9363941. S2CID 11328296.
- Тао В., Левин А.Дж. (июнь 1999 г.). «P19 (ARF) стабилизирует p53, блокируя нуклео-цитоплазматическое перемещение Mdm2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (12): 6937–41. Bibcode : 1999PNAS... 96.6937T. DOI : 10.1073 / pnas.96.12.6937. PMC 22020. PMID 10359817.
- Тао В., Левин А.Дж. (март 1999 г.). «Нуклеоцитоплазматический перенос онкопротеина Hdm2 необходим для Hdm2-опосредованной деградации p53». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (6): 3077–80. Bibcode : 1999PNAS... 96.3077T. DOI : 10.1073 / pnas.96.6.3077. PMC 15897. PMID 10077639.
внешние ссылки
