Белок промиелоцитарного лейкоза

редактировать
PML
Белок PML PDB 1bor.png
Доступные структуры
PDB Поиск по ортологу: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы PML, MYL, PP8675, RNF71, TRIM19, белок промиелоцитарного лейкоза, промиелоцитарный лейкоз, каркас ядерного тела вероятного фактора транскрипции PML
Внешние идентификаторыOMIM: 102578 MGI: 104662 HomoloGene : 13245 GeneCards : PML
Расположение гена (Человек)
Хромосома 15 (человека)
Chr. Хромосома 15 (человек)
Хромосома 15 (человека) Местоположение генома для PML Местоположение генома для PML
Полоса 15q24.1Начало73,994,673 bp
Конец74 047 827 bp
Orthologs
SpeciesHumanMouse
Entrez

5371

18854

Ensembl

ENSG00000140464

ENSMUSG00000036986

UniProt

P29590

Q60953

RefSeq (мРНК)

NM_008884. NM_178087. NM_001311088

RefSeq (белок)

NP_001298017. NP_032910. NP_835188

Местоположение (UCSC)Chr 15: 73,99 - 74,05 Мб Chr 9: 58,22 - 58,25 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

белок промиелоцитарной лейкемии (PML ) (также известный как MYL, RNF71, PP8675 или TRIM19) представляет собой белковый продукт гена PML. Белок PML представляет собой опухолевый супрессор белок, необходимый для сборки ряда ядерных структур, называемых PML-ядерными тельцами, которые образуются среди хроматина ядра клетки. Эти ядерные тельца присутствуют в ядрах млекопитающих в количестве примерно от 1 до 30 на ядро ​​клетки. Известно, что PML-NB выполняют ряд регуляторных клеточных функций, включая участие в запрограммированной гибели клеток, стабильности генома, противовирусных эффектах и ​​контроле клеточного деления. Мутация или потеря PML и последующее нарушение регуляции этих процессов были причастны к множеству видов рака.

Содержание

  • 1 История
  • 2 Структура
  • 3 Функция
    • 3.1 Роль в раке
    • 3.2 Роль клеточного цикла
    • 3.3 Антивирусные функции
  • 4 Взаимодействия
  • 5 См. Также
  • 6 Ссылки
  • 7 Дополнительная литература
  • 8 Внешние ссылки

История

PML был плохо изучен, пока не был описан в выводах Гриньяни и др. в их исследовании 1996 года пациентов с острым промилоцитарным лейкозом (APL). Было обнаружено, что кариотип 90% пациентов с APL включал реципрокную транслокацию, что привело к слиянию гена рецептора ретиноевой кислоты (RARalpha) хромосомы 17 и гена PML хромосомы 15, которые ранее не были охарактеризованы. Было показано, что образующийся в результате онкофузионный ген PML / RARalpha нарушает нормальную функцию PML и RARalpha, таким образом ингибируя терминальную дифференцировку клеток-предшественников крови и позволяя поддерживать резерв недифференцированных клеток для прогрессирования рака. Это участие гена PML в патологическом контексте привело к тому, что в будущем этот ген будет уделяться больше внимания.

Структура

Ген PML имеет длину примерно 53 пары оснований и расположен на q плече хромосомы 15. Он состоит из 10 экзонов, которые подвергаются перетасовке посредством альтернативного сплайсинга., что дает более 15 известных изоформ белка PML . Хотя изоформы различаются по своему c-концевому домену, все они содержат TRI-разделенный мотив, кодируемый первыми тремя экзонами гена. Мотив TRIpartite состоит из цинкового RING-пальца, двух цинк-связывающих доменов, называемых блоками B1 и B2, и домена димеризации RBCC , состоящего из двух альфа-спиральные домены спиральной спирали.

Ген PML находится под контролем транскрипции, трансляции и посттрансляционного контроля. Промоторная область гена содержит мишени для преобразователя сигнала и активатора транскрипции (STAT), факторов регуляции интерферона и белка p53, что указывает на сложность его участия в клеточных функциях. Помимо регуляции посредством альтернативного сплайсинга, белковый продукт подвергается посттрансляционным модификациям, таким как ацетилирование и фосфорилирование. С-конец содержит остатки серина, которые фосфорилируются казеинкиназами, и есть несколько остатков тирозина и треонина, которые также могут быть мишенями фосфорилирования. Фосфорилирование PML запускает дальнейшую модификацию путем присоединения белков SUMO к домену RING с помощью UBC9 SUMO-конъюгированного фермента, что происходит в зависимости от клеточного цикла. PML содержит SUMO-связывающий домен, необходимый для его взаимодействия с другими SUMOилированными белками, такими как он сам и многие другие. И убиквитинирование, и сумоилирование белка PML может запускать его деградацию в протеасоме, обеспечивая, таким образом, средство модуляции лабильности белка PML внутри клетки.

PML транслируется в цитоплазму клетки, но его N-конец содержит сигнал ядерной локализации, который вызывает его импорт в ядро. Внутри ядра сумоилированные белки PML мультимеризуются друг с другом посредством взаимодействий в домене RBCC. Это формирует кольцеобразную структуру, которая связывается с ядерным матриксом, образуя PML-ядерное тело (PML-NB). Край кольцеобразного мутимера белка имеет белковые нити, которые выходят из кольца и контактируют с волокнами хроматина. Это поддерживает положение PML-NB в ядре, а также стабильность белка. Когда хроматин подвергается стрессу, например, во время апоптоза, PML-NB становится нестабильным, и тельца PML перераспределяются в микроструктуры. Эти микроструктуры содержат белок PML, но не многие взаимодействующие белки, обычно связанные с PML-NB.

PML-NB не распределены случайным образом по ядру, но находятся внутри ядра и обычно связаны с другими ядерными телами, такими как как спеклы сплайсинга и ядра, а также области, которые богаты генами и активно транскрибируются. В частности, было показано, что PML-NB ассоциируется с такими генами, как кластер генов MHC I, а также с геном p53. Точное значение этой ассоциации неясно, однако данные свидетельствуют о том, что PML-NB могут влиять на транскрипцию на этих специфических участках генов.

Функция

PML-NB имеют широкий спектр функций и большая роль в регуляции клеток. Они проявляют свой широкий спектр действий через взаимодействия с различными белками, локализованными в PML-NB. Считается, что специфическая биохимическая функция, выполняемая PML-NB, может служить E3 лигазой для сумоилирования других белков. Однако истинная функция остается неясной, и было предложено несколько возможных моделей для функции PML-NB, включая хранение белков в ядре, служащую док-станцией, где другие белки накапливаются для посттрансляционной модификации, прямое участие в транскрипции и хроматин.

PML-NB также играют роль в регуляции транскрипции. Было показано, что PML-NB увеличивают транскрипцию некоторых генов, подавляя транскрипцию других генов. Было высказано предположение, что механизм, с помощью которого PML-NB делают это, осуществляется через процессы ремоделирования хроматина, хотя это неясно.

Из-за этого очевидного противоречия, возможно, что PML-NB могут быть гетерогенными структурами. которые имеют разные функции в зависимости от их расположения в ядре, белков, с которыми они взаимодействуют в определенной области ядра, или конкретных изоформ белка PML, из которых они состоят.

В дополнение к этой регуляции транскрипции, наблюдения за PML-NB убедительно свидетельствуют о том, что белковый комплекс играет роль в опосредовании ответов на повреждение ДНК. Например, количество и размер PML-NB увеличивается по мере увеличения активности датчиков повреждения ДНК ATM и ATR. Ядерные тельца локализуются в месте повреждения ДНК, где затем совместно локализуются белки, связанные с восстановлением ДНК и остановкой клеточного цикла. Функциональная цель взаимодействия между PML-NB и механизмами репарации ДНК остается неясной, но кажется маловероятным, что они играют роль в репарации ДНК напрямую из-за совместной локализации белков репарации ДНК и PML-NB через некоторое время после ДНК повреждена. Скорее, считается, что PML-NB могут регулировать ответы на повреждение ДНК, действуя как место хранения белков, участвующих в репарации ДНК, напрямую регулируя репарацию или являясь посредником между репарацией ДНК и ответами контрольных точек. Однако очевидно, что PML-NB играют роль в опосредовании ответов контрольных точек, особенно в возникновении апоптоза.

PML играет важную роль как в p53 зависимом, так и в независимом от p53 путях апоптоза. PML активирует p53, рекрутируя белок на сайт PML-NBs и способствуя его активации, одновременно ингибируя регуляторы белка, такие как MDM2 или. Было показано, что в путях, которые не используют p53 для индукции апоптоза, PML взаимодействует с CHK2 и побуждает его к аутофосфорилированию, чтобы он стал активным. В дополнение к этим двум путям апоптоза, апоптоз, индуцированный Fas, зависит от высвобождения PML-NB, которые затем локализуются в митохондриях, способствуя активации каспазы-8.

за пределами апоптоза, другие исследования показали участие PML-NB в клеточном старении, особенно в его индукции. Было показано, что он участвует в формировании определенных особенностей хроматина клеток, испытывающих старение, таких как связанные со старением гетерохроматиновые фокусы (SAHF), которые, как полагают, подавляют экспрессию факторов и генов, способствующих росту. Формирование этих характеристик является результатом гистоновых шаперонов, HIRA и ASF1, чьи активности ремоделирования хроматина здесь опосредуются PML-NB. HIRA локализуется в PML-NB до того, как произойдет какое-либо другое взаимодействие с ДНК.

Роль в раке

Мутации с потерей функции белка PML, особенно в результате слияния гена PML с RARα Ген острых промиелоцитарных лейкозов вовлечен в несколько подавляющих опухоль путей апоптоза, особенно тех, которые зависят от p53, как отмечалось выше. Таким образом, потеря функции PML обеспечивает преимущество клеточного выживания и пролиферации, препятствует клеточному старению за счет потери SAHF и блокирует клеточную дифференцировку.

Было обнаружено, что как люди, так и мыши демонстрируют повышенную склонность к образование опухоли при потере функции ПМЛ. Нарушение ПМЛ происходит при самых разных типах рака и приводит к большему количеству метастатических опухолей и, соответственно, к ухудшению прогнозов. Считается, что помимо важности, которую он играет в апоптотической роли, инактивация PML может способствовать развитию опухоли в клетках, позволяя клетке накапливать дополнительные генетические повреждения. Многие белки, участвующие в поддержании стабильности генома, зависят от PML-NB для нацеливания, и потеря PML, таким образом, приводит к снижению эффективности репарации внутри клетки.

Роль клеточного цикла

Распределение PML-NB и концентрация изменяется по мере прохождения клеткой клеточного цикла. В фазе G0 присутствует немного сумоилированных PML-NB, но их количество увеличивается по мере того, как клетка прогрессирует от стадий G1 к S и G2. Во время конденсации хроматина, происходящей во время митоза, десумоилирование PML вызывает диссоциацию многих ассоциированных факторов, и белки PML самоагрегируются с образованием нескольких крупных агрегатов, называемых митотическими скоплениями белков PML (MAPP). Помимо изменений в количестве, PML-NB также связываются с различными белками в течение жизненного цикла и претерпевают значительные биохимические изменения в составе.

Во время S-фазы клеточного цикла комплексы PML-NB разрушаются. отдельно, поскольку их хроматиновый каркас изменяется во время репликации. Физическое разделение PML-NB на более мелкие фрагменты способствует созданию большего количества PML-NB, существующих в G2, однако уровни экспрессии белка PML не увеличились. Считается, что это может служить для сохранения ориентации хроматид, с которыми связаны PML-NB, или для мониторинга целостности репликационных вилок.

Антивирусные функции

Транскрипция PML увеличивается за счет наличие интерферонов α / β и γ. Считается, что повышенное количество PML-NB, которое является результатом этого увеличения экспрессии белка PML, может привести к секвестрированию вирусных белков в PML-NB. Таким образом, вирус не может их использовать. Белки, удерживаемые PML-NB, затем сумоилируются, навсегда инактивируя вирионы.

Взаимодействия

Было показано, что белок промиелоцитарного лейкоза взаимодействует с :

См. также

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-06-02 08:09:55
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте